3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方法 【技术领域】
本发明涉及药品制备， 特别涉及一种高血压蛋白酶抑制剂 Aliskiren 的一个片段 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方法。背景技术
降压药 Aliskiren 是一种高血压蛋白酶抑制剂， 目前瑞士 Speedel 公司已完成了 高血压治疗的 I 期及 II 期临床研究工作。同时这种药在充血性心力衰竭及慢性肾衰治疗 中的研究已经完成了 II 期临床评估。Speedel 公司指出 Aliskiren 是第一个将进入 III 期 临床研究的可口服的高血压蛋白酶抑制剂。 Novartis 公司将资助其 III 期临床研究并负责 此药今后的注册工作。 Aliskiren 作用于肾素血管紧张系统的最开始， 不同于已有药物作用 于血管紧缩素转换酶抑制剂及血管紧缩素 II 受体拮抗剂， 提供了阻断肾素血管紧缩素系 统的全新途径。
因为 Aliskiren 有着良好的临床治疗高血压和慢性肾衰竭的效果， 目前备受各大 制药公司的关注。 此药物结构中包含了 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺这样一个关键片段。 如 下所示 ：
目前文献有 3 种方法来制备 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺。
方法一 ： 1- 硝基异丁烯与氰化钾反应， 接着用铁粉在酸性条件下还原得到 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 (J.Chem.Soc.1947， 1500-1503)， 反应式如下 ：
该反应存在以下缺点， 制约其工业化生产 ：
(1) 反应使用了剧毒的氰化钾， 对于操作和环境的要求很高， 需要一定资质 ；
(2) 反应起始原料不易得， 需要自己合成 ；
(3) 反应的副产物较多， 需要柱层析提纯， 所得产物收率 5％， 不适合大生产。
方法二 ： 以 N- 羟基丁二酰亚胺为原料， 在 N- 上用苄氧羰基保护， 接着与 3- 氨 基 -2， 2- 二甲基丙醇反应得到 N- 苄氧羰基 -3- 氨基 -2， 2- 二甲基丙醇， 再用高碘酸钠和 三氯化钌氧化得到 N- 苄氧羰基 -3- 氮基 -2， 2- 二甲基丙酸， 再和氨水缩合得到 N- 苄氧 羰基 -3- 氨基 -2， 2- 二甲基丙酰胺， 最后催化加氢得到 3- 氨基 -2， 2- 二甲基丙酰胺 (EP ： 1548024A1)， 反应式如下 ：
该反应存在以下缺点， 制约其工业化生产 ：
(1) 使用高碘酸钠、 三氯化钌氧化醇， 成本很高， 而且反应时间长， 需要 3 天 ；
(2) 脱掉苄氧羰基保护需要贵金属 Pd/C 作催化剂， 成本高 ；
(3) 氨酯交换反应需要柱层析提纯， 不适合大生产。
方法三 ： 以氰基乙酰胺为原料， 用甲基化试剂在碱性条件下上两个甲基， 接着用 Raney Ni 在催化加氢吃压力条件下还原得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 (CN1990461A)， 反应式如下 ：
该反应存在以下缺点， 制约其工业化生产 ： (1) 使用甲基化试剂碘甲烷为易制毒品， 原料很难采购 ； (2) 还原氰基需要压力反应釜， 成本大， 不适合大生产。发明内容 为解决上述问题， 本发明的目的在于克服上述不足， 提供本发明的目的是提供一 种 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方法， 其具有路线合理、 原料易得、 成本较低、 收率较 高、 操作简单等优点， 更适合工业化生产的需要。
为达到上述目的， 本发明的技术方案是 ： 一种 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备 方法， 所述 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺具有式一所示结构， 式一如下所示 ：
其制备顺序如下 ：。 优选的， 包括以下步骤 ：
步骤一， 酯化， 将羟甲基特戊酸在适合的溶剂中且在酸催化条件下酯化反应， 得到 式二所示结构的羟甲基特戊酯， 式二如下所示 ：
步骤二， 保护， 将步骤二中得到的羟甲基特戊酯与酰氯和碱在合适的溶剂中反应， 得到式三所示结构的化合物， 式三如下所示 ：步骤三， 氨解， 将步骤二中得到的化合物进行氨解操作， 得到式一即所述 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺。
优选的， 步骤一中所述所述合适的溶剂可以为醇类， 如甲醇、 乙醇或异丙醇 ； 所述 的酸为盐酸、 硫酸、 对甲苯磺酸或硫酸氢钠。
优选的， 步骤二中所述的所述的磺酰氯可以为乙酰氯、 苯甲酰氯、 甲磺酰氯， 对甲 苯黄酰氯或三氟甲磺酰氯 ； 合适的溶剂为是二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 吡啶或 1， 4- 二氧六 环； 所述的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 吡啶、 氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的， 步骤三中所述的氨解操作为与氨水或氨气反应。
优选的， 各步骤三中各主要组分摩尔配比为 ：
步骤一， 酯化∶羟基特戊酸∶溶剂＝ 1 ∶ 2-1 ∶ 10 ； 步骤二， 保护∶羟基特戊酸 酯∶酰氯＝ 1 ∶ 1.1-1 ∶ 2 ； 步骤三， 氨解∶保护酯∶浓氨水＝ 1 ∶ 30-1 ∶ 60。
采用本技术方案的有益效果是 ： 本发明一种 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方 法， 以市场供应易得的羟甲基特戊酸为原料， 经酯化， 保护， 氨解 3 步反应得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺。具有路线合理、 原料易得、 成本较低、 收率较高、 操作简单等优点， 更适合 工业化生产的需要。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例 1，
一种 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方法， 以市场供应易得的羟甲基特戊酸为 原料， 经酯化， 保护， 氨解 3 步反应得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺。
本发明具体反应方程式如下所示 ：
一种 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方法， 以市场供应易得的羟甲基特戊酸为 原料， 经酯化， 保护， 氨解 3 步反应得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺。
本发明具体反应方程式如下所示 ：
具体步骤如下 ： 步骤一， 酯化， 即羟甲基特戊酸甲酯的合成 ：在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 甲醇 800mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 6h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。 加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸甲酯 372 克， 产率 ： 74％， GC ： 99.8％。
步骤二， 保护， 即 3- 甲磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸甲酯 (13.2g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 加入 DMAP 1.0g， 控制体系温度 0℃以下滴加甲磺酰氯 (13.7g， 0.12mol)， 室温下搅拌 8h 后用 10％稀 盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到 3- 甲磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 19.3g， 收率 92％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 甲磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (21.0g， 0.1mo l) 加入到 28 ％的浓氨水 250ml 中， 加热回流 5h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 9.86g， 收率 85％。
实施例 2，
步骤一， 酯化， 即羟甲基特戊酸甲酯的合成 ：
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 甲醇 800mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 6h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL ×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸甲酯 372 克， 产率 ： 74％， GC ： 99.8％。
步骤二， 保护， 即 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸甲酯 (13.2g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 加入 DMAP 2.0g， 控制体系温度 0℃以下分批加对甲苯磺酰氯 (22.9g， 0.12mol)， 室温下搅拌 16h 后用 10％稀盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓 缩得到 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 26.3g， 收率 92％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (28.6g， 0.1mol) 加入 到 28％的浓氨水 250ml 中， 加热回流 6h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 9.28g， 收率 80％。
实施例 3，
步骤一， 酯化， 即羟甲基特戊酸甲酯的合成 ：
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 甲醇 800mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 6h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。 加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸甲酯 372 克， 产率 ： 74％， GC ： 99.8％。
步骤二， 保护， 即 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸甲酯 (13.2g， 0.1mol) 溶于 1， 2- 二氯乙烷 80ml 中， 加入 DMAP 5.0g 和碳酸钾 (27.6g， 0.2mol)， 控制体系温度 0 ℃以下分批加对甲苯磺酰氯 (22.9g， 0.12mol)， 室温下搅拌 18h 后用 10％稀盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯22.3g， 收率 78％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (28.6g， 0.1mol) 加入 到 28％的浓氨水 250ml 中， 加热回流 6h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 9.28g， 收 率 80％。
实施例 4，
步骤一， 酯化， 即羟甲基特戊酸乙酯的合成 ：
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 乙醇 900mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 8h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。 加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸乙酯 416.6 克， 产率 ： 75％， GC ： 99.6％。
步骤二， 保护， 即 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸甲酯 (13.2g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 控制体系 温度 0℃以下滴加乙酰氯 (9.4g， 0.12mol)， 室温下搅拌 0.5-2h 后用 10％稀盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 15.6g， 收率 90％。 步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (17.4g， 0.1mol) 加入到 28％的 浓氨水 250ml 中， 加热回流 8h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨基 -2， 2- 双 甲基丙酰胺 6.96g， 收率 60％。
实施例 5，
步骤一， 酯化， 即羟基特戊酸异丙酯的合成
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 异丙醇 1000mL 和 5mL 浓硫酸， 加热回流 18h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲 醇， 并回收。加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 浓缩。 减压蒸馏得羟甲基特戊酸异丙酯 425.6 克， 产率 ： 70％， GC ： 99.1％。
步骤二， 保护， 即 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸异丙酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸异丙酯 (16.0g， 0.1mol) 溶于吡啶 100m l 中， 控制 体系温度 0℃以下滴加乙酰氯 (9.4g， 0.12mol)， 室温下搅拌 0.5-2h 后用 10％稀盐酸调成 中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到 3- 乙酰氧 基 -2， 2- 二甲基丙酸异丙酯 17.2g， 收率 85％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸异丙酯 (20.2g， 0.1mol) 加入到 28％ 的浓氨水 250ml 中， 加热回流 8h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 6.8g， 收率 58.6％。
实施例 6，
步骤一， 酯化， 即羟基特戊酸乙酯的合成
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 乙醇 900mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 8h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并
回收。加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL ×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸乙酯 416.6 克， 产率 ： 75％， GC ： 99.6％。
步骤二， 保护， 即 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸乙酯的合成 ：
将上述合成的羟基特戊酸乙酯 (14.6g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 控制体系温度 0℃以下滴加乙酰氯 (9.4g， 0.12mol)， 室温下搅拌 0.5-2h 后用 10％稀盐酸调成中性， 用乙 酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二 甲基丙酸乙酯 16.9g， 收率 89％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 乙酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸乙酯 (18.8g， 0.1mol) 加入到 28％的 浓氨水 250ml 中， 加热回流 8h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨基 -2， 2- 双 甲基丙酰胺 6.35g， 收率 54.7％。
实施例 7，
步骤一， 酯化， 即羟基特戊酸乙酯的合成
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 乙醇 900mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 8h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。 加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸乙酯 416.6 克， 产率 ： 75％， GC ： 99.6％。 步骤二， 保护， 即 3- 甲磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸乙酯的合成 ：
将上述合成的羟基特戊酸乙酯 (14.6g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 加入 DMAP 1.0g， 控制体系温度 0℃以下滴加甲磺酰氯 (13.7g， 0.12mol)， 室温下搅拌 10h 后用 10％稀 盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到 3- 甲磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸乙酯 28.0g， 收率 82％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 甲磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸乙酯 (22.4g， 0.1mol) 加入到 28％ 的浓氨水 250ml 中， 加热回流 5h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 9.82g， 收率 84.6％。
实施例 8，
步骤一， 酯化， 即羟甲基特戊酸甲酯的合成 ：
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 甲醇 330mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 6h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。 加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸甲酯 281 克， 产率 ： 56％， GC ： 98.3％。
步骤二， 保护， 即 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸甲酯 (13.2g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 加入 DMAP 2.0g， 控制体系温度 0℃以下分批加对甲苯磺酰氯 (21g， 0.11mol)， 室温下搅拌 16h 后用 10％稀盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓 缩得到 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 25.0g， 收率 90％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (28.6g， 0.1mol) 加入
到 28％的浓氨水 182ml 中， 加热回流 6h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 8.2g， 收率 70.6％。
实施例 9，
步骤一， 酯化， 即羟甲基特戊酸甲酯的合成 ：
在一个 2L 的三颈烧瓶中， 加入 (450g， 3.8mol) 羟基特戊酸， 甲醇 1650mL 和 5mL 浓 硫酸， 加热回流 6h， GC 监测反应完全， 无原料。冷却到室温， 转移到单口烧瓶中蒸除甲醇， 并 回收。 加入碳酸钠溶液调节 pH ＝ 8， 用乙酸乙酯 500mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓缩。减压蒸馏得羟甲基特戊酸甲酯 366.3 克， 产率 ： 73％， GC ： 99.2％。
步骤二， 保护， 即 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯的合成 ：
将上述合成的羟甲基特戊酸甲酯 (13.2g， 0.1mol) 溶于吡啶 100ml 中， 加入 DMAP 2.0g， 控制体系温度 0 ℃以下分批加对甲苯磺酰氯 (38.2g， 0.2mol)， 室温下搅拌 16h 后用 10％稀盐酸调成中性， 用乙酸乙酯 100mL×4 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓 缩得到 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 26.0g， 收率 91％。
步骤三， 氨解， 即 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的合成 ：
将上述合成的 3- 对甲苯磺酰氧基 -2， 2- 二甲基丙酸甲酯 (28.6g， 0.1mol) 加入 到 28％的浓氨水 364ml 中， 加热回流 6h， 冷却到室温， 加入 100ml 甲苯带水浓缩得到 3- 氨 基 -2， 2- 双甲基丙酰胺 9.2g， 收率 79％。 上述实施例中， 各步骤三中各主要组分摩尔配比为 ： 步骤一， 酯 化∶羟基特戊 酸∶溶剂＝ 1 ∶ 2-1 ∶ 10 ； 步骤二， 保护∶羟基特戊酸酯∶酰氯＝ 1 ∶ 1.1-1 ∶ 2 ； 步骤三， 氨解∶保护酯∶浓氨水＝ 1 ∶ 30-1 ∶ 60。
采用本技术方案的有益效果是 ： 本发明一种 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺的制备方 法， 以市场供应易得的羟甲基特戊酸为原料， 经酯化， 保护， 氨解 3 步反应得到 3- 氨基 -2， 2- 双甲基丙酰胺。具有路线合理、 原料易得、 成本较低、 收率较高、 操作简单等优点， 更适合 工业化生产的需要。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明创造构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明 的保护范围。
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