说明书一种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物3- (氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法。
技术背景
化合物3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，结构式为：
本化合物3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机 合成中具有广泛应用。目前3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成较为困难。因 此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 的制备方法，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过氯化、关环、还原、氯化反应得到目标产物 5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过氯化反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行还原反应得到4；
(4)把4进行氯化反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的氯化反应制备化合物2所用的试剂选自氯气；所述的关 环反应制备化合物3所用的试剂选自2-氨基-4-甲基吡啶；所述的还原反应制备化合物4所 用的试剂选自硼氢化钠；所述的氯化反应制备化合物5所用的试剂选自氯化亚砜。
在一优选的实施方式中，所述的氯化反应制备化合物2所用的溶剂选自醋酸；所述的关 环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自甲 醇；所述的氯化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯。
在一优选的实施方式中，所述的氯化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温 度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合 物4所用的温度是溶剂的室温；所述的氯化反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的 制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限 定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属 于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-氯乙酰乙酸乙酯的合成
把34g乙酰乙酸乙酯加入到400ml醋酸中，通入氯气至饱和,加热回流搅拌2小时,冷 却，浓缩,加入水和乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩， 得到27g 2-氯乙酰乙酸乙酯。
(2)2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
把27g 2-氯乙酰乙酸乙酯加入到250ml无水乙醇中，加热回流搅拌过夜，冷却，浓缩， 加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到39g 2,7-二甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
(3)(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇的合成
把39g 2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入到500ml甲醇中，加入50g硼氢化 钠，室温搅拌12小时，加入稀盐酸，浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机 相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得31g(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇。
(4)3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
把31g(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇加入到200ml甲苯中，加入70ml氯 化亚砜，加热回流搅拌5小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥， 浓缩，剩余物上硅胶柱分离得7g 3-(氯甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。