一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种用于治疗高血压的新组方的缓释制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
美托洛尔属于选择性β1受体阻滞剂，可阻断心肌β1受体，减慢心率，抑制心脏收缩力和房室传导，使心输出量和循环血流量减少，心肌耗氧量降低；还可减少肾素及醛固酮分泌，使血管张力下降，血容量减少和血压下降。可用于治疗高血压和心绞痛，减少心肌梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一项研究证实了美托洛尔缓释片治疗高血压疗效。方法：38例哈汉两族高血压病患者服用美托洛尔缓释片4周，其中23例继续服用12周。结果：总有效率为84.2％，以哈族高血压疗效86.3％，汉族高血压为81.2％。结论：美托洛尔缓释片对哈汉两族均有明显降压作用，并能维持24h药效，且口服简便，副作用小。所以美托洛尔是一种治疗安伞有放，可长期服用，的一种比较理想的降压药。
血管紧张素II受体拮抗剂，是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后的对高血压、动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病等具有良好作用的新一类作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要药物。它作用于RAS的末端受体水平，更充分、更直接、更具选择性地阻断ARS，且不具有干咳、血管神经性水肿等副作用。随着ATIIRa类药物的不断涌现，临床应用日趋广泛，已被世界卫生组织和国际高血压联盟列为六大类抗高血压药物之一。常用的血管紧张素II受体拮抗剂有氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、埃普沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦。
美托洛尔及血管紧张素II受体拮抗剂均可以用于治疗高血压，它们分别以不同的作用位点及方式来间接或直接的起到降压的作用，临床上医生可以根据需要选择适当的血管紧张素II受体拮抗剂与美托洛尔联合应用，以起到相互协同的作用，但往往由于剂量掌握不准，会给患者带来不适，或者达不到理想的降压效果。如果按照科学的配比将两种药物制成复方制剂来应用，将会大大提高美托洛尔及血管紧张素II受体拮抗剂的降压作用。
【发明内容】
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指一种含有心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔和一种血管紧张素II受体拮抗剂的缓释制剂。该制剂经过科学设计，速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。
所描述的心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔，可以是美托洛尔为活性成分的各种酸根的盐类，如盐酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等；所述的活性成分美托洛尔可以是左旋光学异构体、左旋光学异构体及消旋体。
所描述的血管紧张素II受体拮抗剂，包括但不仅限于厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦等活性成分，他们可以以酯类或盐类的形式存在
所描述的治疗高血压的新组方，包括但不仅限于以下组合：美托洛尔+厄贝沙坦、美托洛尔+奥美沙坦、美托洛尔+坎地沙坦酯、美托洛尔+替米沙坦、美托洛尔+缬沙坦、美托洛尔+依普罗沙坦、美托洛尔+氯沙坦钾。
所描述的新组方中，美托洛尔的单位剂量为100mg(以活性成分计)；厄贝沙坦的单位剂量为0.075g～0.6g，优选为0.15g～0.30g；奥美沙坦酯的单位剂量为10mg～80mg，优选为20mg～40mg；坎地沙坦酯的单位剂量为1～24mg，优选为4～12mg；替米沙坦的单位剂量为10～80mg，优选为20～40mg；缬沙坦的单位剂量为20～240mg，优选为80～160mg；依普罗沙坦的单位剂量为200～800mg，优选为600mg；氯沙坦钾的单位剂量为25～100mg，优选为50mg
该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中心脏选择性β1受体阻滞剂美托洛尔为缓释部分，血管紧张素II受体拮抗剂为速释部分。其中：
美托洛尔缓释部分，在体外溶出度试验中，美托洛尔第1小时溶出释放25～45％，第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。
血管紧张素II受体拮抗剂速释部分，在模拟人工胃液的环境中，药物在体45分钟即可溶出大于75％。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。
以上所描述的缓释制剂，每日服用一次，用于治疗各种类型的高血压症状。
以下试验进一步说明了本发明的临床疗效
试验1：美托洛尔+缬沙坦组合物
目的：对比观察美托洛尔+缬沙坦组合物和缬沙坦治疗轻、中度高血压病病人的临床疗效与安全性方法：采用随机、开放、平行、单盲对照方法。随机分为两组，治疗组(n＝68)：美托洛尔+缬沙坦组合物，口服，180mg/次、2/日，对照组(n＝66)：缬沙坦，口服，80mg/次、2/日。观察治疗6周、8周和12周后的有效率和副反应发生率.结果两组治疗第2周开始收缩压(SBP)、舒张压(DBP)较治疗前均明显降低(P＜0.01)；在整个治疗期间血压持续平稳下降，而服药8周美托洛尔+缬沙坦组合物组降压效果优于缬沙坦组，总有效率美托洛尔+缬沙坦组合物组为79.1％和缬沙坦组为63.6％；治疗12周后总有效率为89.5％和74.8％；动态血压监测(ABPM)显示美托洛尔+缬沙坦组合物的谷峰比值和降低清晨血压骤升与缬沙坦相似(P＞0.05).副反应两组均很轻微.结论美托洛尔+缬沙坦组合物和缬沙坦均是有效、安全的长效降压药，而美托洛尔+缬沙坦组合物各方面表现均优于缬沙坦.
试验2.美托洛尔+氯沙坦组合物
目的 观察美托洛尔+氯沙坦组合物和氯沙坦的降血压作用、不良反应及对代谢的影响。方法：按1999年WHO标准选取原发性高血压病例129例，经过2周冲洗期后，随机分为美托洛尔+氯沙坦组合物组(66例，口服，150mg/次，2/日)和氯沙坦组(63例，口服，50mg/次，2/日)，疗程8周，试验期间，饮食结构、生活习惯和非药物治疗措施保持不变，禁用可能影响血压的药物。由固定医生测坐位血压，于降压治疗前和治疗8周后测空腹血糖、血脂、血钾及尿白蛋白排泄量。疗效评价显效：舒张压(DBP)下降≥10mmHg并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上。有效：DBP下降＜10mmHg但降至正常或下降10～19mmHg。无效：未达到上述标准。总有效率＝显效率+有放率。结果：美托洛尔+氯沙坦组合物和氯沙坦组在服药后4周时，A组总有效率73.6％，显效率54.5％；B组总有效率63.5％，显效率42.4％。服药8周时，A组总有效率82.7％，其中显效率73.6％；B组总有效率71.0％，显效率60.1％。两组间比较差异有显著性(P＜0.05)。药物的不良反应A组头晕3例，乏力或疲劳感4例，口干2例，发生率为13.6％(9/66)。B组头晕3例，乏力或疲劳感5例，口干2例，纳差1例，发生率为17.5％(11/63)。两组间比较差异无显著性。结论：美托洛尔+氯沙坦组合物和氯沙坦均对高血压患者有高效率的降压作用，不良反应少，美托洛尔+氯沙坦组合物比氯沙坦的降压作用更为显著.
试验3美托洛尔+厄贝沙坦组合物
目的：观察美托洛尔+厄贝沙坦组合物及美托洛尔片治疗轻、中度原发性高血压的疗效和不良反应.方法：采用双盲、双模拟、前瞻性平行试验设计，治疗组(n＝28)：美托洛尔+厄贝沙坦组合物，口服，250mg/次，2/日，对照药(n＝24)：口服，100mg/次，2/日.疗程8周治疗前后检查：血尿常规、肝肾功能、血电解质和血脂，心电图.结果两组用药后血压组间比较有显著差异，两药降压的总有效率分别为86.3％和70.6％，两组用药后心率均无明显减慢，实验室检查无异常改变.不良反应情况：美托洛尔+厄贝沙坦组合物组心悸1例、味觉改变1例，总发生率7.1％.美托洛尔片组咳嗽3例，咽痒、头晕各1例，总发生率为16.6％.结论：美托洛尔+厄贝沙坦组合物治疗轻、中度高血压与美托洛尔片比较，降血压效果更好，耐受性较好，副作用较少，对心、肝、肾和造血系统无明显毒性作用.
【具体实施方式】
通过以下实例来对本发明的复方盐酸氨溴索脱羧氯雷他定缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1复方酒石酸美托洛尔依普罗沙坦双层缓释片
处方：
组分 含量 酒石酸美托洛尔 依普罗沙坦 HPMC-15M EC 乳糖 80％乙醇溶液 微晶纤维素 纯化水 滑石粉 共制成 100g 600g 80g 20g 30g 适量 200g 适量 适量 1000片
制备方法：
将酒石酸美托洛尔过100目筛，HPMC-15M、EC、乳糖过60目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入滑石粉混合均匀，备用；另将依普罗沙坦与微晶纤维素混合均匀，用纯化水制软材，同法制备成大小基本一致的速释颗粒。先后按比例称取以上两种颗粒，制成双层缓释片。
实施例2复方酒石酸美托洛尔厄贝沙坦双层缓释片
处方：
组分 含量 酒石酸美托洛尔 厄贝沙坦 HPMC-15M HPMC-100M 蔗糖 80％乙醇溶液 一水乳糖 纯化水 100g 150g 60g 15g 30g 适量 80g 适量
微粉硅胶 共制成 适量 1000片
制备方法：
将酒石酸美托洛尔过100目筛，HPMC-15M、HPMC-100M、蔗糖过60目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入部分微粉硅胶混合均匀，备用；另将厄贝沙坦与一水乳糖混合均匀，用纯化水制软材，同法制备成大小基本一致的速释颗粒。先后按比例称取以上两种颗粒，制成双层缓释片。
实施例3复方酒石酸美托洛尔坎地沙坦酯薄膜衣缓释片
酒石酸美托洛尔片芯处方：
组分 含量 酒石酸美托洛尔 微晶纤维素 乳糖 纯化水 共制成 100g 250g 75g 适量 1000片
含坎地沙坦酯的包衣处方：
组分 含量 坎地沙坦酯 乙基纤维素 丙烯酸树脂RS100 吐温～80 滑石粉 无水乙醇溶液 4g 12g 15g 2g 4g 400ml
制备方法：
将酒石酸美托洛过100目筛，微晶纤维素、乳糖过60目筛，原辅料混合均匀后用水适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，压片，备用；将乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100置于无水乙醇溶液中，充分搅拌使之完全溶解，加入坎地沙坦酯、滑石粉、吐温～80继续搅拌，得到均匀的混悬液，备用；打开包衣造粒机，调节入风压力0.5bar、温度30℃，调整转盘转速150～200rpm，启动蠕动泵，喷入含药混悬包衣液，包衣结束后，出料即可。
实施例4复方琥珀酸美托洛尔奥美沙坦缓释微丸胶囊
处方：
组分 含量 琥珀酸美托洛尔 奥美沙坦 十八醇 PVP 微晶纤维素 0.5％HPMC水溶液 纯化水 共制成 100g 20g 50g 10g 120g 适量 适量 1000粒
制备方法：
将琥珀酸美托洛尔过100目筛，加入到熔融的十八醇中搅拌均匀后，继续添加PVP作为致孔剂混合均匀，放冷凝固后研细，与70g微晶纤维素混合均匀，用0.5％HPMC水溶液作为粘合剂制软材，12～20目孔径挤成长约3～5cm的条状物、底部转盘转速调节为600～1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；另取奥美沙坦与余量微晶纤维素按照等量递加原理过筛混合均匀，加入纯化水适量，同上法制备成微丸，干燥，备用。按照比例将两种微丸混合均匀后，装填于普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。
实施例5复方琥珀酸美托洛尔氯沙坦钾骨架缓释片
骨架片片芯处方：
组分 含量 琥珀酸美托洛尔 HPMC-4M HPMC-15M 微晶纤维素 90％乙醇 共制成 100g 15 10g 25g 适量 1000片
速释包衣层处方：
组分 含量 氯沙坦钾 丙烯酸树脂E(胃溶) 滑石粉 80％乙醇 50g 4g 2g 150ml
制备方法：
将琥珀酸美托洛尔过100目筛，HPMC-4M、HPMC-15M过60目筛，用90％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，16目筛整粒，压片；另取氯沙坦钾加入到配制好的丙烯酸树脂E55溶液中，备用；调节入风压力0.4～0.6bar、温度30～50℃，调整转盘转速150～200rpm，启动蠕动泵，喷入含有丙烯酸树脂E、氯沙坦钾等成分的混悬包衣液，包衣结束后，出料即可。
实施例6复方盐酸美托洛尔缬沙坦缓释包衣微丸胶囊
处方：
组分 含量 富马酸美托洛尔 缬沙坦 微晶纤维素 乙基纤维素水分散体 纯化水 共制成 100g 80g 180g 18g 适量 1000粒
制备方法：
将盐酸美托洛尔过100目筛，微晶纤维素过60目筛，取盐酸美托洛尔，与等量的微晶纤维素混合均匀，加入纯化水适量制湿软材，14～20目孔径挤成长约3～5cm的条状物、底部转盘转速调节为800～1000rpm，滚圆约3～5分钟，即可，干燥，备用；另取缬沙坦与余量微晶纤维素过筛混合均匀，加入纯化水适量，同上法制备成微丸，干燥，备用。另取处方量乙基纤维素水分散体，加入适量水使之分散均匀，备用；取含盐酸美托洛尔载药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4～0.6bar、温度30～50℃，调整转盘转速150～200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的包衣溶液进行包衣，使盐酸美托洛尔达到满意的体外释放效果，包衣完毕后干燥；取以上干燥的盐酸美托洛尔包衣微丸与缬沙坦载药微丸按照一定的比例混合装填于合适的胶囊壳中，即得。
实施例7复方盐酸美托洛尔替米沙坦缓释颗粒胶囊
处方：
组分 含量 富马酸美托洛尔 替米沙坦 巴西棕榈蜡 单硬脂酸甘油酯 微晶纤维素 淀粉 糊精 硬脂酸镁 纯化水 共制成 75g 5g 30g 50g 15g 30g 10g 2g 适量 1000粒
制备方法：
将盐酸美托洛尔过100目筛，微晶纤维素过60目筛，混合均匀；另将巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的盐酸美托洛尔原辅料加入到其中，继续搅拌让其缓慢冷却，刮下凝结物，过16目筛制粒，备用：另取替米沙坦，与淀粉、糊精混合均匀后，加入适量纯化水制软材，18目筛制粒，干燥，16目筛整粒；将以上两种颗粒按照比例混合均匀，加入硬脂酸镁，填充于适当的普通胶囊壳中，即得。