一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂及制备方法.pdf

本发明公开了一种内容物为半固体组合物的高溶出度尼莫地平胶囊剂及其制备方法属于药物制剂领域；该方法为先将微粉化尼莫地平与亲水性载体混合，通过熔融挤出法制备固体分散体，冷却、粉碎后再与半固体基质、表面活性剂、熔点调节剂加热混合，以充液胶囊灌装机将内容物填装入硬胶囊。本发明将熔融挤出技术与半固体填装硬胶囊技术联合应用，制备的新型尼莫地平胶囊进入体内后，药物以分子态迅速扩散，快速饱和代谢酶，从而提高口服生物利用度；解决了以往尼莫地平药物溶出度低，利用率不高的问题，该高溶出度胶囊剂稳定性好，且制备方法简单、易于工业化生产。

权利要求书
1、  一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，由内容物和包裹内容物的囊材组成，其特征在于：该内容物为半固体状态，其组份主要由尼莫地平固体分散体、半固体基质、表面活性剂组成；其中的尼莫地平固体分散体的含量占内容物重量百分比的2.5-35％，半固体基质的含量占内容物重量百分比的35.5-92.5％，表面活性剂的含量占内容物重量百分比的5-30％。

2、  根据权利要求1所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，其特征在于：在该胶囊剂中的内容物还包含有熔点调节剂，熔点调节剂的含量占内容物重量百分比的0-2.5％。

3、  根据权利要求1所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，其特征在于：尼莫地平固体分散体由尼莫地平与亲水性载体以熔融挤出法制备；尼莫地平与亲水性载体以重量比为1∶0.5～20。

4、  根据权利要求3所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，其特征在于：所述亲水性载体为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一种或两种以上。

5、  根据权利要求1所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，其特征在于：所述半固体基质为聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。

6、  根据权利要求1所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，其特征在于：所述表面活性剂为脱水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸脂、泊洛沙姆中的一种或多种。

7、  根据权利要求1所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，其特征在于：所述熔点调节剂为聚乙二醇。

8、  一种如权利要求1所述的内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂的制备方法，其特征在于：该制备方法按以下步骤进行：
a.尼莫地平固体分散体的制备：按微粉化的尼莫地平与亲水性载体以重量比为1∶0.5～20进行预混合，加入单螺杆或双螺杆熔融挤出机，各区段的温度不高于200℃，在低于100转/分的转速下熔融挤出，再骤冷后得到淡黄色至金黄色透明或半透明固体分散体；将冷却的固体分散体粉碎，过筛，使粒径为40-200目，即得尼莫地平固体分散体；
b.尼莫地平胶囊剂的制备：将重量百分比为35.5-92.5％的半固体基质、重量百分比为5-30％的表面活性剂混合，40-200℃加热搅拌，均匀后加入重量百分比为2.5-35％的尼莫地平固体分散体粉末，继续加热搅拌至均匀，待体系温度降至45-100℃时，形成半固体状态的内容物，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入明胶胶囊或纤维素胶囊，其中，每粒胶囊含有尼莫地平10-30mg。

9、  根据权利要求8所述的一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂的制备方法，其特征在于：在步骤b中还将重量百分比为0-2.5％的熔点调节剂与半固体基质、表面活性剂混合。

说明书一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂及制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种内容物为半固体组合物的、高溶出度尼莫地平胶囊剂及其制备方法。
背景技术：
利用固体分散体技术提高水难溶性药物的溶出度是近年来较常用的一种相对有效的方法。固体分散体是指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。其速释机制在于药物的溶出速率与其比表面积密切相关，即单位体积药物比表面积的越大，溶出度越高，另外载体本身对药物的溶出有促进作用。近年来，以工业化生产固体分散体的便利性为着眼点，熔融挤出法制备固体分散体逐渐发展。物料以设定的频率被输送进一个逐段控温的机筒中，且被预热，机筒中的物料被挤压，在螺杆内侧面反作用力及机筒内壁摩擦力的推动下向前移动，在四个区域内连续施加多步单元操作，通过剪切元件的切割分散作用和混合元件的分流、配置和混合作用，加上机筒加热瓦的热能和螺杆的双轴挤压机械能，使物料由聚集态转变为分子态，实现同种物料的细化和异种物料间的匀化，最终达到分子态的均匀混合。但对于大部分药物而言，制成固体分散体后，由于药物存在形态的特殊性，又面临长时间放置，不当的温度或湿度使药物分子聚集成晶核、亚稳态晶型转化为稳定型，以致溶出度降低的问题。因此，延缓固体分散体老化是工业生产中的另一个难题。
20世纪70年代，国外开始研究液体或半固体灌装硬胶囊技术，并取得了较快的发展。其技术特点在于高温下将液态或半固态的内容物填装入硬胶囊，良好的流动性保证了填装时剂量的准确；制剂在室温下为半固体、固体或胶囊拴，易于保存与运输；制备过程中不需粘合剂、润滑剂、助流剂，避免粉尘飞扬，防止药物遇空气氧化，而且工艺简单，成本低廉。近年来该技术广泛应用于提高难溶性药物口服生物利用度、将低熔点药物制成口服固体制剂、保证低剂量或强效药物的含量均匀性、吸湿性药物的加工、缓控释药物的制备等。
尼莫地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以选择性作用于钙通道，特异性地与有关受体可逆结合，调节血管平滑肌内钙离子浓度，引起平滑肌松弛，逆转血管痉挛，改善血液供应。由于尼莫地平为脂溶性药物，可以通过血脑屏障，因此能保护脑细胞，提高其对缺氧的耐受性。目前临床应用于治疗缺血性脑血管疾病、偏头痛、脑梗塞、脑出血等脑功能障碍，轻、中度高血压，老年性痴呆症，椎2基底动脉供血不足等疾病。
尼莫地平为脂溶性药物(LogP＝3.855)，水中溶解度极小(约4μg/ml)，进入胃肠道后，其疏水性使之易于聚集，很难实现跨膜转运，疗效无法发挥，口服生物利用度不高。所以，提高其溶出度成为提高该制剂生物利用的关键之处。对于能否制备半固体药物的尼莫地平胶囊剂及半固体药物的尼莫地平胶囊剂与尼莫地平固体分散剂在高溶出度方面能否提高至今未有文献报道。
发明内容：
发明目的：本发明提供一种内容物为半固体组合物的高溶出度尼莫地平胶囊剂及其制备方法，其目的在于解决以往尼莫地平药物溶出度低和现有的尼莫地平固体分散体易老化，导致溶出度降低等方面存在的问题。
技术方案：本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，由内容物和包裹内容物的囊材组成，其特征在于：该内容物为半固体状态，其组份主要由尼莫地平固体分散体、半固体基质、表面活性剂组成；其中的尼莫地平固体分散体的含量占内容物重量百分比的2.5-35％，半固体基质的含量占内容物重量百分比的35.5-92.5％，表面活性剂的含量占内容物重量百分比的5-30％。
在该胶囊剂中的内容物还包含有熔点调节剂，熔点调节剂的含量占内容物重量百分比的0-2.5％。
尼莫地平固体分散体由尼莫地平与亲水性载体以熔融挤出法制备；尼莫地平与亲水性载体以重量比为1∶0.5～20。
所述亲水性载体为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一种或两种以上。
所述半固体基质为聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或两种以上。
所述表面活性剂为脱水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸脂、泊洛沙姆中的一种或多种。
所述熔点调节剂为聚乙二醇。
一种如上所述的内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂的制备方法，其特征在于：该制备方法按以下步骤进行：
a.尼莫地平固体分散体的制备：按微粉化的尼莫地平与亲水性载体以重量比为1∶0.5～20进行预混合，加入单螺杆或双螺杆熔融挤出机，各区段的温度不高于200℃，在低于100转/分的转速下熔融挤出，再骤冷后得到淡黄色至金黄色透明或半透明固体分散体；将冷却的固体分散体粉碎，过筛，使粒径为40-200目，即得尼莫地平固体分散体；
b.尼莫地平胶囊剂的制备：将重量百分比为35.5-92.5％的半固体基质、重量百分比为5-30％的表面活性剂混合，40-200℃加热搅拌，均匀后加入重量百分比为2.5-35％的尼莫地平固体分散体粉末，继续加热搅拌至均匀，待体系温度降至45-100℃时，形成半固体状态的内容物，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入明胶胶囊或纤维素胶囊，其中，每粒胶囊含有尼莫地平10-30mg。
在步骤b中还将重量百分比为0-2.5％的熔点调节剂与半固体基质、表面活性剂混合。
优点和效果：本发明提供一种内容物为半固体组合物的高溶出度尼莫地平胶囊剂及其制备方法，该方法首先将尼莫地平制成尼莫地平固体分散剂，再运用液体或半固体灌装硬胶囊技术将尼莫地平固体分散体、半固体基质、表面活性剂、熔点调节剂制备成胶囊剂，该组分中的熔点调节剂兼有助悬剂的作用；该胶囊剂改变了原尼莫地平胶囊剂的剂型；该方法制备的胶囊剂在大大提高了尼莫地平溶出度的同时，也解决了以往尼莫地平固体分散体易老化，影响溶出度的问题，便于运输及存放；该制备方法简单，易于工业化生产；制备的新型尼莫地平胶囊溶出速度快；当药物进入体内，室温下为半固体的内容物转化为液体，囊壳破裂后，已转化为液态的内容物立即分散开、分子态尼莫地平随辅料迅速扩散，在有限的空间内其比表面积无限增大，溶出度显著增加，代谢酶被迅速饱和，短时间内大量药物被吸收，可在一定程度上减弱首过效应、提高生物利用度；该尼莫地平胶囊剂按市售包装长期放置，仍有较高溶出度。
附图说明
图1为在900mL 0.1MHCl中尼莫地平各种剂型的溶出度比较图；
图2为温度在40±2℃、湿度为75±5％，在900mL 0.1MHCl，30分钟的溶液中尼莫地平固体分散剂与本发明溶出度的比较图(按市售包装于1、2、3、4、、5、6个月的溶出度)；
图3为温度在25±2℃、湿度为60±10％，在900mL 0.1MHCl，30分钟的溶液中尼莫地平固体分散剂与本发明溶出度的比较图(按市售包装于3、6、9、12个月的溶出度)。
具体实施方式：
下面结合附图对本发明做进一步说明：
实施例1：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以共聚维酮S630及尤特奇E100为载体，取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇E100及2份共聚维酮S630(按重量计)，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为115℃，二、三、四区温度均为130℃，转数为36转/分钟，将挤出物置(-70)℃冰箱中骤冷，粉碎，过120目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取半固体基质共聚维酮S630/72g、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸脂(吐温80)/96g、半固体基质聚乙二醇400/360g、聚乙二醇6000/8.4g，90℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至60℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，其内容物为半固体状态，每粒胶囊含内容物约550mg，其中含尼莫地平30mg。
聚乙二醇作为熔点调节剂，同时又具有助悬剂的作用，对药物中有效成分的均匀分散起到非常重要的作用。
实施例2：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以共聚维酮S630为载体，取2份微粉化尼莫地平及8份共聚维酮S630(按重量计)，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为115℃，二、三、四区温度均为125℃，转数为30转/分钟，将挤出物置(-30)℃冰箱中骤冷，粉碎，过100目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取脱水山梨醇脂肪酸脂(司盘60)/120g、半固体基质聚乙二醇400/300g、甘油/72g、聚乙二醇8000/12g，80℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至60℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约520mg，其中含尼莫地平20mg。
实施例3：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以丙烯酸树脂4号为载体，取3份微粉化尼莫地平、7份丙烯酸树脂4号(按重量计)，均匀混合后，加入单螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为105℃，二、三、四区温度均为135℃，转数为24转/分钟，将挤出物置室温冷却，粉碎，过100目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取泊洛沙姆188/120g、甘油300g，75℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至70℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约450mg，其中含尼莫地平30mg。
实施例4：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以羟丙甲纤维素为载体，取1份微粉化尼莫地平、9份羟丙甲纤维素，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为100℃，二、三、四区温度均为130℃，转数为30转/分钟，将挤出物置室温冷却，粉碎，过80目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取聚乙二醇脂肪酸甘油脂(Gelucire44/14)/120g、泊洛沙姆188/72g、甘油/240g、聚乙二醇8000/12g，85℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至65℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约470mg。
实施例5：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以聚乙二醇为载体，取1份微粉化尼莫地平、9份聚乙二醇，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为100℃，二、三、四区温度均为130℃，转数为30转/分钟，将挤出物置室温冷却，粉碎，过80目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取聚维酮120g、泊洛沙姆188/72g、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯240g，85℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至65℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约470mg。
本实施例没有熔点调节剂，也能制备出内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂，只是药物中有效成分不易均匀分散。
实施例6：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以泊洛沙姆为载体，取3份微粉化尼莫地平、7份泊洛沙姆，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为105℃，二、三、四区温度均为135℃，转数为24转/分钟，将挤出物置室温冷却，粉碎，过100目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取泊洛沙姆188/120g、聚氧乙烯蓖麻油300g，75℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至70℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约450mg。
实施例7：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以聚乙烯吡咯烷酮为载体，取2份微粉化尼莫地平及8份聚乙烯吡咯烷酮，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为115℃，二、三、四区温度均为125℃，转数为30转/分钟，将挤出物置(-20)℃冰箱中骤冷，粉碎，过100目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取司盘60/120g、聚乙二醇400/300g、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油72g、聚乙二醇8000/12g，80℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至60℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约520mg，其中含尼莫地平20mg。
实施例8：按以下步骤制备尼莫地平胶囊剂：
a.尼莫地平固体分散体的制备：以共聚维酮S630及尤特奇EPO为载体，取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇EPO及2份共聚维酮S630，均匀混合后，加入双螺杆熔融挤出机的加料斗，设置一区温度为115℃，二、三、四区温度均为130℃，转数为36转/分钟，将挤出物置(-70)℃冰箱中骤冷，粉碎，过120目筛，即得尼莫地平固体分散体。
b.尼莫地平胶囊剂的制备：取共聚维酮S630/72g、吐温80/96g、聚乙二醇400/360g、聚乙二醇6000/8.4g，90℃加热搅拌均匀后加入尼莫地平固体分散体粉末/120g，继续搅拌至均匀，降温至60℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约550mg，其中含尼莫地平30mg。
下面结合普通的制备方法及附图对该内容物为半固体组合物的高溶出度尼莫地平胶囊剂的制备方法进行比较：
图1、2、3中：“◇”符号为市售国产尼莫地平片；“●”符号为市售国产尼莫地平胶囊；“○”符号为市售进口尼莫地平片；“■”符号为实施例1制备的尼莫地平胶囊；“□”符号为比较例1制备的固体分散体物理混合物；“▲”符号为比较例2的尼莫地平固体分散体粉末；“◆”符号为比较例3的尼莫地平胶囊；“-”符号为尼莫地平微粉化原料药。
比较例1：
取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇E100及2份共聚维酮S630，均匀混合，制备物理混合物，定量装入胶囊，每粒胶囊含有尼莫地平30mg。
比较例2：
实施例1中的尼莫地平固体分散体粉末定量装入胶囊，每粒胶囊含有尼莫地平30mg。
比较例3：
使用尼莫地平原料药直接制备胶囊。参照实施例1中胶囊剂的制备方法稍作改动，取共聚维酮S630/72g、吐温80/96g、聚乙二醇400/360g、聚乙二醇6000/7.2g，90℃加热搅拌均匀后加入微粉化尼莫地平/36g，继续搅拌至均匀，降温至60℃，以充液胶囊灌装机定量将内容物装入纤维素胶囊，每粒胶囊含内容物约480mg，其中含尼莫地平30mg。
溶出度测定
为了更加真实地模拟体内环境，溶出介质中不加入表面活性剂、乙醇等增溶剂、助溶剂。以经脱气的900mL0.1M盐酸溶液为溶出介质，采用浆法，75转/分钟，保持37±0.5℃，分别于10、20、30、45、60分钟取样，0.45μm微孔滤膜过滤，弃去续滤液，紫外-可见分光光度法测定样品吸收度，检测波长为355nm。计算溶出度，30分钟溶出度大于80％者为合格品。
测定样品为市售国产尼莫地平片、市售国产尼莫地平胶囊、市售进口尼莫地平片、实施例1制备的尼莫地平胶囊、比较例1制备的固体分散体物理混合物、比较例2的尼莫地平固体分散体粉末、比较例3的尼莫地平胶囊。
按照附图1、2、3及对比的溶出度结果表明：尼莫地平固体分散体的溶出度较微粉化原料药及物理混合物均有显著提高，利用半固体内容物填装硬胶囊这一后处理手段，可以得到溶出度更为理想的尼莫地平制剂；尼莫地平直接与半固体基质、表面活性剂、熔点调节剂混合，也可得到高溶出度的尼莫地平胶囊，但稳定性试验显示：按市售包装，40±2℃、湿度75±5％条件下放置6个月，25±2℃、湿度为60±10％条件下放置12个月，本发明的含有固体分散体的内容物为半固体的尼莫地平胶囊溶出度可保持不低于90％，而固体分散体粉末和原料药直接制备的胶囊溶出度均有明显降低。
对于水难溶性药物，半固体填装硬胶囊技术作为一种固体分散体的后处理手段，可以制得高溶出度、且长期放置仍较稳定的尼莫地平速释制剂。