二氢荆芥内酰胺及其N－取代衍生物.pdf

通过金属盐化内酰胺的烷基化制备了二氢荆芥内酰胺和其N－取代衍生物。二氢荆芥内酰胺和其N－取代衍生物可用作昆虫驱避剂。

权利要求书
1.  下式示意性地表示的化合物：

其中R包括(a)非甲基的烷基、(b)烯基、(c)炔基或(d)芳基。

2.  权利要求1的化合物，其中R包括(a)C2-C20烷基、(b)C2-C20烯基、(c)C3-C20炔基或(d)C6-C20芳基。

3.  权利要求1的化合物，其中R包括如下之一项：
(a)C2H5，
(b)C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基，
(c)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基，
(d)未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(i)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(ii)选自Cl、Br和F的卤素，和
(e)包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(i)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(ii)选自Cl、Br和F的卤素。

4.  权利要求1的化合物，其中R选自(a)C2H5、(b)C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(c)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基。

5.  权利要求1的化合物，其中R为未取代或取代的苯基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。

6.  权利要求1的化合物，所述化合物为单一化合物的单一立体异构体，或为单一化合物的立体异构体混合物。

7.  一种组合物，所述组合物包含(a)载体和(b)以下通式表示的化合物：

其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。

8.  权利要求7的组合物，其中R为(a)H、(b)C1-C20烷基、(c)C2-C20烯基、(d)C3-C20炔基或(e)C6-C20芳基。

9.  权利要求7的组合物，其中R选自：
(a)CH3、C2H5，
(b)C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基，
(c)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基，
(d)未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(i)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(ii)选自Cl、Br和F的卤素，和
(e)包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(i)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(ii)选自Cl、Br和F的卤素。

10.  权利要求7的组合物，其中R选自(a)CH3、(b)C2H5、(c)C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(d)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基。

11.  权利要求7的组合物，其中R为未取代或取代的苯基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。

12.  权利要求7的组合物，其为单一化合物的单一立体异构体，或为单一化合物的立体异构体混合物。

13.  权利要求7的组合物，所述组合物还包含选自二氢荆芥内酯、联苯酰、苯甲酸苄酯、2，3：4，5-双(2-丁烯-1，4-二基)四氢糠醛、丁氧基聚丙二醇、N-丁基乙酰苯胺、6，6-二甲基-5，6-二氢-1，4-吡喃酮-2-甲酸正丁酯、己二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N，N-二乙基间苯甲酰胺、卡百酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯、2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、2，5-吡啶二甲酸二正丙酯、2-苯基环己醇、对薄荷烷-3，8-二醇和N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯的驱避剂。

14.  权利要求14的组合物，其中所述组合物还包含精油。

15.  权利要求14的组合物，其中所述精油选自如下之任一种或多种：苦杏仁油、茴香油、罗勒油、月桂油、蒿子油、小豆蔻油、雪松油、芹菜油、春黄菊油、肉桂油、香茅油、丁香油、芫荽油、枯茗油、莳萝油、桉叶油、小茴香油、姜油、葡萄柚油、柠檬油、梨莓油、薄荷油、欧芹油、薄荷油、胡椒油、玫瑰油、留兰香油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黄油和冬青油。

16.  权利要求17的组合物，所述组合物还包含如下助剂中之任一种或多种：杀真菌剂、防晒剂、阻晒剂、维他命、晒黑剂、植物提取物、消炎剂、抗氧剂、自由基清除剂、类视色素、α-羟基酸、消毒剂、抗生素、抗菌剂、抗组胺剂。

17.  权利要求7的组合物，所述组合物包含量占组合物总重量的约0.001％-约80％的所述化合物。

18.  权利要求7的组合物，所述组合物呈可喷液体、气溶胶、泡沫、霜膏、软膏、凝胶、糊剂、散剂或可碎固体的形式。

19.  一种驱避昆虫或节肢动物的方法，所述方法包括使昆虫或节肢动物暴露于以下通式表示的化合物中：

其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。

20.  权利要求19的方法，其中R为(a)H、(b)C1-C20烷基、(c)C2-C20烯基、(d)C3-C20炔基或(e)C6-C20芳基。

21.  权利要求19的化合物，其中R选自：
(a)CH3、C2H5，
(b)C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基，
(c)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基，
(d)未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(i)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(ii)选自Cl、Br和F的卤素，和
(e)包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(i)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(ii)选自Cl、Br和F的卤素。

22.  权利要求19的方法，其中R选自(a)CH3、(b)C2H5、(c)C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(d)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C11直链、支链或环状烷基或烯基。

23.  权利要求19的方法，其中R为未取代或取代的苯基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。

24.  权利要求19的方法，其中所述化合物为单一化合物的单一立体异构体，或为单一化合物的立体异构体混合物。

25.  权利要求19的方法，所述方法包括使昆虫或节肢动物暴露于包含量占组合物总重量的约0.001％-约80％重量的所述化合物的组合物中。

26.  权利要求19的方法，所述方法包括使食血昆虫或节肢动物暴露于所述化合物中。

27.  权利要求19的方法，所述方法包括使选自刺蛰蝇、恙螨、跳蚤、蚊子、壁虱和虱子的昆虫或节肢动物暴露于所述化合物中。

28.  权利要求19的方法，所述方法包括将所述化合物施用到昆虫或节肢动物的人或动物宿主的皮肤、皮、毛发、羽毛或毛皮上。

说明书二氢荆芥内酰胺及其N-取代衍生物
本申请要求2004年12月29日提交的美国临时申请号60/640,129和2004年12月29日提交的美国临时申请号60/640,130的权益，二者通过全文全方位引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及二氢荆芥内酰胺及其N-取代衍生物，其是有用的昆虫和节肢动物驱避剂。

背景
昆虫驱避剂在全球范围内广泛用作减少人-虫传病媒介接触从而使媒介传播疾病传播的发生率以及伴随虫咬的全身不适降到最小的措施。局部昆虫驱避剂商品中最为熟知且使用最广泛的活性成分是合成的苯衍生物N，N-二乙基苯甲酰胺(DEET)。
荆芥内酯(用通式II示意性地表示)，作为荆芥属植物分泌的精油的主要组分以及猫薄荷中的活性成分，已经知道是一种对多种昆虫有效的天然驱避剂[Eisner，T.，Science(1964)146：1318-1320]。

美国专利6,524,605中公开了荆芥内酯以及单独的顺，反(Z，E)和反，顺(E，Z)异构体对德国小蠊的驱避性。
二氢荆芥内酯(DHN)(以式I示意性地表示)，为某些昆虫分泌的一种化学物质，已经知道具有昆虫驱避活性。

Jefson等[J.Chemical Ecology(1983)9：159-180]描述了细纹小家蚁(Monomorium destructor)种蚂蚁分泌的DHN的驱避效果。较之更近一些，Hallahan(WO 2003/079786)已经发现DHN比DEET是更有利的昆虫驱避剂。
但仍需要继续得到尽可能广的多种昆虫驱避剂，并已经发现二氢荆芥内酰胺和其衍生物是有用的昆虫和节肢动物驱避剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及通式(IV)示意性地表示的化合物：

其中R为(1)非甲基的烷基、(2)烯基、(3)炔基或(4)芳基。
本发明的另一实施方案为包含(a)载体和(b)上面通式IV的化合物的组合物，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。
本发明的又一实施方案为驱避昆虫或节肢动物的方法，所述方法是使昆虫或节肢动物暴露于上面通式IV的化合物中，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。
本发明的又一实施方案为上面通式IV的化合物在驱逐昆虫和/或节肢动物使其远离人、动物或非动物宿主中的用途，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。
本发明的又一实施方案为加入了上面通式IV的化合物的物品，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。
本发明的又一实施方案为生产昆虫驱避剂组合物或昆虫驱避剂制品的方法，所述方法通过从上面通式IV的化合物形成组合物或将上面通式IV的化合物加入到物品中实现，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。
本发明的又一实施方案为生产待施用到皮肤上的组合物或芳香制品的方法，所述方法是从上面通式IV的化合物形成组合物或将上面通式IV的化合物加入到物品中，其中R为H、烷基、烯基、炔基或芳基。待施用到皮肤上的组合物可有芳香或其他治疗性质。

附图简述
图1-10给出了与指定对照组相比较，指定二氢荆芥内酰胺或其衍生化合物和/或其组合在本文所述的体外Gupta箱着陆测试方法中对埃及伊蚊(Aedes aegypti)探测行为的影响的试验结果。横坐标表示时间(单位：分钟)，纵坐标表示蚊子着陆的平均数。
详细描述
本发明涉及基于C2-C20N-取代二氢荆芥内酰胺的新型化合物，所述化合物可用作昆虫驱避剂。本发明也涉及二氢荆芥内酰胺和N-取代二氢荆芥内酰胺及其组合物，它们也可用作昆虫驱避剂。
本发明提供了可由式IV结构示意性地表示的新型化合物，

其中R为(1)非甲基的烷基、(2)烯基、(3)炔基或(4)芳基。术语“烷”指通式为CnH2n+2的饱和烃。术语“烯”指含一个或多个C＝C双键的不饱和烃，术语“炔”指含一个或多个碳-碳三键的不饱和烃。烯烃或炔烃要求最少两个碳原子。环状化合物要求最少三个碳原子。术语“芳族”指苯和化学行为与苯相似的化合物。
尽管原则上对本发明的实施中可用作R基团的烷基、烯基、炔基或芳基的类型没有限制，但还是应从实际考虑R取代基的大小，使其在工业上具有实际用途。此外可能需要避免在R取代基中引入高度活性的官能团以避免副反应发生。
优选式(IV)的R为(1)C2-C20烷基、(2)C2-C20烯基、(3)C3-C20炔基或(4)C6-C20芳基。更优选式(IV)的R选自(1)C2H5；(2)C3-C20的直链、支链或环状烷基或烯基；(3)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基；(4)未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素；和(5)包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。
在另一个实施方案中，R选自(1)C2H5、(2)C3-C12的直链、支链或环状烷基或烯基和(3)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基。在另一个更具体的实施方案中，R可为未取代或取代的苯基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。被F取代的烷基的实例为CF3。
特别优选的R包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基、正辛基、三甲基戊基、环辛基、烯丙基、炔丙基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、正丙基苯基、正丁基苯基、叔丁基苯基、对氯苯基和对溴苯基。
式IV所表示的化合物可通过荆芥内酰胺烷基化、然后氢化制备或通过二氢荆芥内酰胺烷基化制备。荆芥内酰胺可从荆芥内酯制备。荆芥内酯双环结构可以式IIa-IId所示四种立体异构形式中的任一种存在。

   顺，反       反，顺       顺，顺       反，反
    IIa         IIb         IIc          IId
自荆芥(猫薄荷)植物叶精油中提取的荆芥内酯是优选的原料源，原因是荆芥内酯在其中大量存在并易于从中提纯。这为从天然产物制备本发明的化合物提供了一条理想途径。分馏，如本文中所述，已发现是从精油中提纯荆芥内酯和从彼此中分离若干立体异构体的有效方法。层析分离也是适宜的。
仅前三个所列荆芥内酯立体异构体存在于Nepeta cateria植物的精油中。顺，反-荆芥内酯是可从Nepeta cateria植物中分离的主要异构体，因其可得性，故而最有用。其他植物品种已经验明其精油中富含的是反，顺-和顺，顺-荆芥内酯异构体。
内酰胺是环状酯或内酯的氮类似物，内酰胺(特别是N-取代内酰胺)通常较其内酯对应物对水解更稳定。Eisenbraun等[J.Org.Chem.(1988)53：3968-3972]介绍了荆芥内酰胺的合成。按这种方法，荆芥内酯(式II)在无水氨存在下被转化为荆芥内酰胺(式III)(见反应I)。
反应I
随后，荆芥内酰胺在Pd/C催化剂存在下通过氢化作用被转化为二氢荆芥内酰胺。
Eisenbraun等(同上)用荆芥内酯和甲胺合成了甲基取代的荆芥内酰胺(IIIa)，如反应II所示。
反应II
N-甲基荆芥内酰胺(IIIa)然后在Pd/C催化剂存在下氢化得到N-甲基二氢荆芥内酰胺。
Eisenbraun等(同上)用来合成N-甲基二氢荆芥内酰胺的可选方法涉及用KOH、叔丁基溴化铵和碘甲烷使二氢荆芥内酰胺烷基化。
因此，荆芥内酰胺可通过按Eisenbraun等(同上)描述的方法使顺，反-荆芥内酯(式II)与无水氨接触制备，如反应III所示。
反应III
优选使用顺，反-荆芥内酯作为起始原料。也可用反，顺-荆芥内酯，但所得N-取代荆芥内酰胺产物的构型为顺，反构型，原因是与羰基相邻的桥头碳立体化学构型差向异构为顺，反构型。
N-取代二氢荆芥内酰胺通过荆芥内酰胺氢化得到二氢荆芥内酰胺、然后使内酰胺的氮烷基化而合成，或通过荆芥内酰胺烷基化、然后使N-取代荆芥内酰胺氢化而合成，分别如下面的反应IV和V所示。
荆芥内酰胺的氢化可在适宜的活性金属氢化催化剂存在下实施。氢化反应一般可接受的溶剂、催化剂、装置和程序可在Augustine，Heterogeneous Catalysis for the Synthetic Chemist，Marcel Decker，NewYork，N.Y.(1996)中找到。氢化反应可按Eisenbraun等(同上)所述进行，其中在10％Pd/C催化剂的存在下用氢处理N-甲基-3，4-二氢荆芥内酰胺。氢化反应也可按WO 2003/084946中公开的针对荆芥内酯的氢化的方法进行，该专利通过全文全方位引用结合到本文中。氢化的适宜方法也见述于例如美国专利6,664,402、6,673,946和6,686,310。
N-取代二氢荆芥内酰胺可如反应IV中所示通过二氢荆芥内酰胺(式V)与适当的金属氢化物反应形成二氢荆芥内酰胺盐、然后使二氢荆芥内酰胺盐与适当的烷化剂接触形成N-取代二氢荆芥内酰胺(式IV)而形成。
反应IV
或者，N-取代二氢荆芥内酰胺可如反应V中所示通过荆芥内酰胺的烷基化、然后通过N-取代荆芥内酰胺的氢化而形成。催化剂
反应V
二氢荆芥内酰胺向N-取代二氢荆芥内酰胺的转化在约0℃-约室温(约25℃)的温度下进行。同样，荆芥内酯向N-取代二氢荆芥内酰胺的转化在约0℃-约室温的温度下进行。
使用金属氢化物以生成二氢荆芥内酰胺的酰胺金属盐。适宜的金属氢化物包括但不限于氢化钾和氢化钠。反应性非常强的金属氢化物如氢化铝锂(其可还原内酰胺上的羰基)其反应性可能太强而不那么优选。
适用于二氢荆芥内酰胺盐的N-烷基化的烷化剂包括烷基、烯基、炔基或芳基的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和三氟甲基磺酸盐。优选以烷基、烯基、炔基或芳基碘作为烷化剂。
优选的烷化剂也包含烷基、烯基或芳基，其选自(1)C2H5；(2)C3-C20的直链、支链或环状烷基或烯基；(3)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C20直链、支链或环状烷基或烯基；(4)未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素；和(5)包含选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。
在另一实施方案中，优选的烷化剂包含烷基和烯基，其选自(1)C2H5；(2)C3-C12的直链、支链或环状烷基或烯基；(3)包含选自O、N和S的杂原子的C3-C12直链、支链或环状烷基或烯基。在另一实施方案中，优选的芳基为未取代或取代的苯基，其中所述取代基选自(a)任选被Cl、Br或F取代的C1-C12直链、支链或环状烷基或烯基和(b)选自Cl、Br和F的卤素。
N-烷基化反应中使用的溶剂必须是无水的，可为任何适宜的无水溶剂，如四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙基醚或二氧六环。
烷基化反应通过加入约10％的亚硫酸氢钠水溶液加以猝灭，反应混合物用二氯甲烷萃取并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得到N-取代荆芥内酰胺粗产物，其可用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化。级分用25％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过薄层色谱法(TLC)监测。Still、Kahn和Mitra[J.Org.Chem.(1978)43：2923-2925]对该标准技术进行了描述。
通过柱色谱法获得的含N-取代二氢荆芥内酰胺的级分可合并起来并减压除去溶剂以得到纯净的N-取代二氢荆芥内酰胺产物。该产物可用1H和13C NMR法加以分析以鉴定结构。
N-芳基二氢荆芥内酰胺也可按Chan[Tetrahedron Letters(1996)37：9013-9016]所述的方法通过使二氢荆芥内酰胺与适当的三芳基铋烷(反应VI中的式VI)在Cu(OAc)2和三乙胺存在下反应形成N-芳基二氢荆芥内酰胺(反应VI中的式VII)而制备
反应III
其中Ar为上面式IV中所定义的未取代或取代的芳基。
鉴于如上所示的结构IIa-IId，本文中所述的化合物可被认为是具有立体异构现象，其可为对映异构和非对映异构。除非专门指出某个特定的立体异构体，否则这里的讨论均应理解为指所有可能的异构体，而不论其结构是以式IV的立体化学上模糊形式示出还是作为特定的立体异构体示出(此时，其他立体异构体也是可能的)。
本发明的化合物包括为单一立体异构体的化合物以及为立体异构体混合物的化合物。可自本发明的化合物的混合物形成组合物，其中如上所述的R在形成组合物的各种化合物中不同。
二氢荆芥内酰胺、N-甲基二氢荆芥内酰胺和式IV所描述的化合物均为可用于多种目的的化合物，如以有效量用作活性物来驱避多种昆虫或节肢动物、或用作香精组合物中的芳香化合物、或用作皮肤的局部护理剂。例如，这些化合物可以局部方式施用到人或动物宿主的皮肤、皮、毛发、毛皮或羽毛上以驱避昆虫或节肢动物，或以局部方式施用到非动物宿主如生长的植物或庄稼上以赋予昆虫或节肢动物驱避性或令人愉快的气味或芳香。非动物宿主也可包括受昆虫侵袭的任何制品，如建筑物、家具等。通常，这些物品被认为是昆虫合意的食物源或昆虫合意的栖所。
驱避剂或驱避剂组合物指将昆虫或节肢动物从其优选的宿主或从适合昆虫的制品处驱赶走的化合物或组合物。大多数已知的驱避剂根本不是活性毒剂，而是通过使昆虫/节肢动物的食物源或生活条件变得不具吸引力或令其不快而防止其对人体、动植物和/或制品造成损害。通常，驱避剂为可局部施用到宿主上或可加到易受昆虫影响的物品中以阻止昆虫/节肢动物接近或停留在附近的宿主或物品所在的三维空间中的化合物或组合物。在两种情况下，驱避剂的作用均是驱使昆虫/节肢动物使其远离或排斥(1)宿主(从而将对宿主的“咬噬”频率减到最小)、或(2)物品(从而保护物品免受虫害)。驱避剂可呈气体(嗅觉)、液体或固体(味觉)形式。
对驱避剂的综合有效性很重要的一个性质为表面活性，因为许多驱避剂在其结构中同时含极性和非极性区。第二个性质为挥发性。驱避剂为一类不同寻常的化合物，活性成分从宿主皮肤表面或从昆虫驱避物品处的蒸发对于有效性是必要的，有效性可用保护宿主免受咬噬或保护物品免于受损来量度。
就局部施用到宿主皮肤、皮、毛发、羽毛或毛皮上的昆虫/节肢动物的驱避剂而论，驱避剂效能的一个方面在于施用了驱避剂的表面的正上方空间中驱避剂的浓度达到了足以驱避昆虫/节肢动物的程度。空间中需要的驱避剂浓度水平主要自蒸发获得，但蒸发速率受吸收进皮肤或其他表面的速率的影响，因此，渗透进入和穿过表面几乎总是驱避剂从表面损失的不合需要的方式。对含驱避剂的物品或其中加入了驱避剂的物品也必须作类似的考虑，因为在物品自身周围的三维空间中需要达到最小驱避剂浓度以获得期望的保护水平。
在选择用作昆虫/节肢动物驱避活性物的物质时，固有挥发性是一个重要的考虑事项。但当为试图增加活性物持久性而不降低并优选增加挥发性的目的所需要时，可采取多种策略。例如，可将活性物与聚合物和惰性成分调配以增加在施用其的表面上或在物品内的持久性。但配方中惰性成分的存在将稀释配方中的活性物，故必须在因不合需要的快速蒸发引起的损失和因施用的活性物太少而不足以有效的风险间取得平衡。或者，可将活性成分含在微胶囊中以控制从表面或物品中损失的速率；可用前体分子(其在表面上或物品内缓慢分解)来控制活性成分的释放速率；或可用协合剂来不断激励活性物从组合物中蒸发。
活性成分的释放可通过例如亚微米胶囊实现，在亚微米胶囊中，活性成分被包封(包绕)在皮肤滋养蛋白质内，就象空气被俘获在气囊内。蛋白质可以约20％的浓度使用。驱避剂的一种应用含许多这些悬浮在水性乳液或喷涂用水中的蛋白质胶囊。与皮肤接触后，蛋白质胶囊开始分解而释放出包封在内的活性物。随着各个微胶囊被耗尽而接着为新的接触皮肤并释放其活性成分的胶囊所取代，该过程一直继续。对于一次应用，该过程可持续24小时。由于蛋白质非常有效地附着到皮肤上，故这些配方非常耐汗(被汗冲下)和其他来源的水。
二氢荆芥内酰胺、N-甲基二氢荆芥内酰胺和式IV所描述的化合物的一个独特优势在于其均具有这样的特征，即其相对挥发度使其适于用来使如上所述表面或物品上、上方和周围获得活性物浓度的理想高水平。这些二氢荆芥内酰胺化合物中的一种或多种通常用于如组合物中的活性物等目的，在所述组合物中，所述化合物与适于将组合物以例如液体、气溶胶、凝胶、气凝胶、泡沫或粉(如可喷粉或扑粉)的形式用湿法或干法施用到任何表面上的载体混合。适宜的载体包括多种有机和无机液体、固体或半固体载体商品中的任何一种或可用于配制皮肤或昆虫驱避剂产品的载体制剂。在配制皮肤产品或局部用昆虫驱避剂时，优选选择皮肤学上可接受的载体。例如所述载体可包括水、乙醇、硅酮、矿脂、羊毛脂或许多其他广为人知的载体组分。有机液体载体的实例包括液体脂族烃(如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷和其类似物)和液体芳烃。
其他液体烃的实例包括煤的蒸馏和各种类型各种级别石化原料的蒸馏产生的油，包括通过石油分馏所获得的煤油。其他石油系油类包括通常被称为农用喷淋油(如所谓的低粘和中粘喷淋油，由石油蒸馏中的中间馏分组成，仅轻度挥发)的那些。这样的油常经过高度精制并可仅含微量的不饱和化合物。此外，这样的油通常为石蜡油并相应地可用水和乳化剂乳化，经稀释到较低浓度而作为喷剂使用。与石蜡油一样，自硫酸盐蒸煮木浆所获得的妥尔油可以类似方式使用。其他有机液体载体可包括液态萜烃和萜烯醇，如α-蒎烯、二聚戊烯、萜品醇等。
其他载体包括硅酮、矿脂、羊毛脂、液态烃、农用喷淋油、石蜡油、妥尔油、液态萜烃和萜烯醇、脂族和芳香醇、酯、醛、酮、矿物油、高级醇、细微分散的有机和无机固体材料。除上述液态烃外，所述载体还可含常规的乳化剂，乳化剂可用来使荆芥内酰胺化合物分散在水中和用水稀释以实现终端应用。另外的液体载体可包括有机溶剂如脂族和芳族醇、酯、醛和酮。脂族一元醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。适宜的醇包括二醇(如乙二醇和丙二醇)和频哪醇。适宜的多元醇包括甘油、阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇等。最后，适宜的环状醇包括环戊醇和环己醇。
常规的芳族和脂族酯、醛和酮可用作载体，并有时与上述醇组合使用。另外的液体载体包括较高沸点的石油产品，如矿物油和高级醇(如鲸蜡醇)。此外，常规的或所谓的“稳定剂”(如叔丁基亚硫酰基二甲基二硫代碳酸酯)可与用于按本发明所制组合物中的一种或多种载体结合使用或作为其组分使用。
许多具有带间隙层状结构的粘土及在化学组成、结晶性和层状形态方面与这样的粘土相似的合成无机材料适于作为载体用在本发明中。具有带间隙层状结构的适宜粘土包括绿土、高岭土、白云母、蛭石、金云母、绿脆云母和纤蛇纹石及其混合物。优选绿土粘土和高岭粘土。绿土粘土包括蒙脱石、贝得石、绿脱石、皂石、锂皂石、锌皂石等。高岭粘土包括高岭石、deckite、珍珠陶土、叶蛇纹石等。最优选蒙脱石。平均粒径在0.5-50微米范围内。
对昆虫和/或节肢动物具有驱避性的局部用组合物或物品的理想性质包括低毒性、抗水浸或出汗损失、气味小或无气味或至少有令人愉悦的气味、易于施用和能在宿主皮肤或其他表面上快速形成干的无粘表面膜。为获得这些性质，局部用驱避剂或驱避性物品的配方应能使受昆虫和/或节肢动物侵扰的动物(如带跳蚤的狗、带虱子的家禽、带角蝇或壁虱的母牛和人)可用驱避剂(包括其组合物)通过使这样的人或动物的皮肤、皮、毛发、毛皮或羽毛接触能为人或动物宿主驱避昆虫或节肢动物的有效量驱避剂予以处理。
有效量的驱避剂组合物在受昆虫侵袭的表面(如皮肤、皮、毛发、毛皮、羽毛或植物或庄稼表面)上的施用可通过将驱避剂分散在空气中或将驱避剂以液雾分散或加到粉或尘中实现，这会使驱避剂落到期望的宿主表面上。理想的还有通过结合二氢荆芥内酰胺化合物来配制驱避剂，形成具有易散性载体的组合物，从而以喷剂形式施用。这样的组合物可为适于借助压缩气体或机械泵喷射将活性化合物分散到空气中的气溶胶、可喷液体或可喷粉末组合物。同样，液体/半固体/固体驱避剂以湿式或干式(如以可碎固体)在宿主上的直接铺展是使宿主表面与有效量的驱避剂接触的有效方法。
此外，理想的还有在组合物中结合一种或多种本文中所述的活性化合物与一种或多种已知具有昆虫驱避性的其他化合物，以获得这样的组合可能产生的协同效应。已知的可达到这种目的的具有昆虫驱避性的适宜化合物包括但不限于二氢荆芥内酯、联苯酰、苯甲酸苄酯、2，3：4，5-双(2-丁烯-1，4-二基)四氢糠醛、丁氧基聚丙二醇、N-丁基乙酰苯胺、6，6-二甲基-5，6-二氢-1，4-吡喃酮-2-甲酸正丁酯、己二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N，N-二乙基间苯甲酰胺、卡百酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯、2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、2，5-吡啶二甲酸二正丙酯、2-苯基环己醇、对薄荷烷-3，8-二醇和N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯。
除本文中所述的一种或多种活性化合物外，昆虫驱避剂组合物也可含一种或多种精油和/或精油的活性成分。“精油”定义为自具有气味和其他植物特性的植物获得的任何类别的挥发性油。有用的精油的实例包括：苦杏仁油、茴香油、罗勒油、月桂油、蒿子油、小豆蔻油、雪松油、芹菜油、春黄菊油、肉桂油、香茅油、丁香油、芫荽油、枯茗油、莳萝油、桉叶油、小茴香油、姜油、葡萄柚油、柠檬油、梨莓油、薄荷油、欧芹油、薄荷油、胡椒油、玫瑰油、留兰香油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黄油和冬青油。精油中的活性成分的实例为：香茅醛、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、香茅醇、黄樟素和苎烯。
可被本发明的化合物和/或组合物驱避的昆虫和节肢动物可包括一大组无脊椎动物的任何成员，无脊椎动物的特征在于在其成虫态(非成虫态包括幼虫和蛹)，其身体可被分为头、胸、腹、三对腿和通常(但不总是)两对膜翅。该定义因此包括多种刺蛰昆虫(如蚂蚁、蜜蜂、恙螨、跳蚤、蚊子、壁虱、黄蜂)、刺蛰蝇[如黑蝇、绿头苍蝇、厩螫蝇、角蝇(扰血蝇)]、穿孔性昆虫(如白蚁)、害虫(如家蝇、蟑螂、虱子、非蠊、木虱)和居家害虫(如面象虫和豆瓢虫、灰尘壁虱、蛾、蠹虫、象鼻虫)。
可能需要驱避昆虫的宿主包括任何受昆虫侵袭的植物或动物(包括人)。通常，宿主被认为是昆虫合意的食物源或昆虫合意的栖所。例如，人和动物为食血昆虫和节肢动物(如刺蛰蝇、恙螨、跳蚤、蚊子、壁虱和虱子)充当食物源宿主。
在另一个实施方案中，二氢荆芥内酰胺化合物可作为芳香化合物或作为芳香组合物中的活性物使用，并以局部方式施用到人或动物皮肤或毛发上以赋予令人愉悦的香气，如用在皮肤乳液和用于人或宠物香精中。
特别是由于所述化合物有令人愉悦的芳香，在本发明的另一实施方案中，一种或多种二氢荆芥内酰胺化合物被配制成组合物，用作针对其他主要目的的产品。这些产品的芳香和/或昆虫驱避性可通过本发明的活性化合物或组合物在其中的存在而得到加强。这样的产品包括但不限于古龙水、乳液、喷剂、霜膏、凝胶、软膏、沐浴和淋浴凝胶、泡沫产品(如剃须泡沫)、美容品、除臭剂、香波、发蜡/润丝剂和体用皂组合物(如手用皂和沐浴/淋浴皂)。所述化合物当然可被简单加到这样的产品中以赋予令人愉悦的芳香。本领域中实施的任何加入途径均令人满意。
上面讨论的多种产品的一个对应方面为本发明的另一个可选实施方案，其为通过将一种或多种二氢荆芥内酰胺化合物或其立体异构体的混合物以组合物提供、或加入到组合物、皮肤护理剂或制品中而生产主题组合物、皮肤局部护理剂或制品的方法。这样的产品及上述方法和工艺说明了二氢荆芥内酰胺作为芳香化合物或香料、或在芳香组合物或配方中、或在局部用皮肤护理剂中、或在制品中的用途。例如，在生产主题组合物时，组合物可制备为可喷液体、气溶胶、泡沫、霜膏、软膏、凝胶、糊剂、散剂或可碎固体。这样的情况下的生产工艺因此可包括混合活性物与适宜的载体或其他惰性成分以促进以所述物质形式的输送，如易于喷射的液体载体、用于气溶胶或泡沫的推进剂、用于霜膏、软膏、凝胶或糊剂的粘性载体、或用于粉末或可碎固体的干或半固体载体。
含一种或多种上述活性化合物并且制备以作为昆虫/节肢动物驱避剂、芳香产品、皮肤护理剂或其他个人护理产品的组合物也可含其他在个人护理行业中典型的治疗或美容活性助剂或辅助成分。其实例包括杀真菌剂、防晒剂、阻晒剂、维他命、晒黑剂、植物提取物、消炎剂、抗氧剂、自由基清除剂、类视色素、α-羟基酸、消毒剂、抗生素、抗菌剂、抗组胺剂；助剂如增稠剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性物、润肤剂、着色剂、芦荟、蜡和渗透增强剂；及其任意二者或多者的混合物。
在本发明的又一实施方案中，二氢荆芥内酰胺化合物被加到物品中以产生驱避昆虫/节肢动物效果。涵盖在本实施方案范围内的物品包括制品，所述制品包括纺织品如衣服、室外或军事装备如蚊帐；天然产物如木材；或易受昆虫攻击的植物的叶子。
在本发明的另一个实施方案中，二氢荆芥内酰胺化合物被加到物品中以产生令人愉悦的芳香，或荆芥内酰胺化合物被施用到物体表面以赋予其气味。具体的施用方式取决于所讨论的表面和要赋予必要的气味强度所需的浓度。涵盖在这些实施方案范围内的物品包括制品，所述制品包括纺织品、空气清新剂、蜡烛、各种有香味的物品、纤维、板、纸张、油漆、墨水、粘土、木材、家具(如用于庭院和甲板)、地毯、卫生用品、塑料、聚合物等。
二氢荆芥内酰胺化合物可以可有效用于特定用途(如昆虫/节肢动物驱避剂、芳香产品或其他皮肤护理剂)的量在组合物中与其他组分如载体混合。组合物中所含活性化合物的量通常不超过最终产品重量的约80％重量，但在某些应用中可采用更高的量，且该量不受限制。更优选所述化合物的适宜量为整个组合物或物品的至少约0.001％重量，优选约0.01％到约20％重量。特定的组合物将取决于预期的用途。
使用二氢荆芥内酰胺的其他方法公开于US 2003/062,357、US2003/079,786和US 2003/191,047中，这些专利均全文结合到本文中。
下面的特定实施方案对本发明作了进一步的描述，但本发明的范围不限于此。
实施例
通用程序
所有与对照和试验驱避剂的合成有关的反应和操作均在标准的实验室通风橱内于标准的实验室玻璃仪器中进行。主要由顺，反-立体异构体组成的荆芥内酯(II)通过商品猫薄荷油(来自Nepeta cataria，可从Berjé(Bloomfield，NJ)买到)的蒸汽蒸馏获得。所有无机盐和除无水THF外的有机溶剂均来自VWR Scientific(West Chester，PA)。实施例中所用的所有其他试剂均来自Sigma-Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)并不经处理直接使用。pH的测定用来自MicroEssential Laboratory，Inc.(Brooklyn，NY)的pH试纸进行。内酰胺产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化；纯化产物用NMR光谱法表征。NMR谱图用来自Cambridge Isotope Laboratories，Inc.(Andover，MA)的氘化溶剂在Bruker DRX Advance(500MHz 1H，125MHz 13C；Bruker Biospin Corp.，Billerica，MA)上得到。
所用缩写词的含义如下：“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“g”表示克，“mg”表示毫克，“psi”表示磅每平方英寸，“MP”表示熔点，“NMR”表示核磁共振，“℃”表示摄氏度，“ATP”表示三磷酸腺苷。
三(4-氯苯基)铋烷(反应VI中所用的三芳基铋烷)的合成：
于氮气下向冷却在冰浴中的100mL 1M的4-氯苯基溴化镁/乙醚溶液中逐滴加入10.51g三氯化铋/50mL四氢呋喃的溶液以使温度保持在5℃以下。让反应升温至室温并再搅拌1小时。加入5℃的50mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应。过滤除去反应体系中的固体并用200mL的乙醚萃取。合并滤液，用100mL饱和的氯化铵水溶液洗涤。氯化铵溶液用200mL乙醚萃取，合并醚溶液，并用75mL的饱和氯化铵水溶液洗涤两次。醚溶液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗固体，粗固体用若干份热的己烷萃取。合并己烷萃取液(400mL)并真空浓缩，得到呈黄色固体的三(4-氯苯基)铋烷(13.94g，产率62％，m.p.100℃)。产物的NMR分析与三(4-氯苯基)铋烷的结果一致。
三(4-溴苯基)铋烷(反应VI中所用的三芳基铋烷)的合成：
于氮气下向冷却在冰浴中的320mL 4-溴苯基溴化镁/乙醚溶液(通过使54.9g 1，4-二溴苯与5.63g镁反应制备)中逐滴加入23.6g三氯化铋/120mL四氢呋喃的溶液，1小时加完，使温度保持在7℃以下。让反应升温至室温并再搅拌1小时。加入5℃的60mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应。过滤除去反应体系中的固体并用150mL的乙醚萃取。水层用100mL的乙醚萃取三次。合并醚溶液，用150mL的饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到粗固体，粗固体用若干份热的己烷萃取。合并己烷萃取液(700mL)并真空浓缩，得到呈黄色固体的三(4-溴苯基)铋烷(17.5g，产率35％，m.p.112℃)。产物的NMR分析与三(4-溴苯基)铋烷的结果一致。
实施例1-15中所述的程序用来合成表1中所示的化合物，所述化合物中结构编号指被指定R-基团所取代的二氢荆芥内酰胺衍生物。
表1  N-取代二氢荆芥内酰胺
    R   结构编号    H    V    甲基    IVa    乙基    IVb    正丙基    IVc    正丁基    IVd    正戊基    IVe    正己基    IVf    正辛基    IVg    异丙基    IVh    烯丙基    IVi    炔丙基    IVj    苯基    VIIa    对氯苯基    VIIb    对溴苯基    VIIc
实施例1

荆芥内酰胺(II)
(4aS，7S，7aR)-4，7-二甲基-2，4a，5，6，7，7a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
从顺，反-荆芥内酯按Eisenbraun等(同上)的方法制备荆芥内酰胺。将100g顺，反-荆芥内酯/250mL二氯甲烷连同涂覆了Teflon的搅拌棒用压力调节器密封在1升的反应器中。容器经三次真空排气和充入气态氨后充入氨至103.4kPa。溶液在室温和恒定的氨压下搅拌三天。放空容器并用氮气吹扫。将溶液转移到500mL的圆底烧瓶中并减压除去溶剂，得到黄色稠浆(109.49g)。粗荆芥内酰胺经真空蒸馏纯化得到浅黄色结晶固体。该固体在己烷中重结晶得到纯荆芥内酰胺(89.60g，产率88％)，观察到的MP＝94-96℃(文献MP＝95-96℃)。
实施例2

二氢荆芥内酰胺(V)
(4S，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
10g荆芥内酰胺/20mL 95％的乙醇在100mL的压力反应器中用0.25g 2％的Pd/SrCO3处理。容器用压力调节器密封，经七次真空排气和充入氢气后充入氢气至压力为103.4kPa，并在室温和恒定的氢压下搅拌三天。放空容器并用氮气吹扫。然后使混合物通过Celite硅藻土垫过滤，并用50mL另外的乙醇冲洗。从滤液中除去溶剂，得到呈澄清油状的10.24g二氢荆芥内酰胺，其静置后固化为低熔点固体。所得产物的NMR分析与结构式V所描述的二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例3

N-甲基-二氢荆芥内酰胺(IVa)
(4S，4aR，7S，7aR)-2，4，7-三甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
1.0g二氢荆芥内酰胺IV/30mL THF在100mL的圆底烧瓶中用2.15g碘甲烷、0.85g氢氧化钾和0.39g四丁基溴化铵在室温和搅拌下处理。三天后，从反应体系中减压除去溶剂。向所得残留物中加入水(50mL)并用25mL二氯甲烷萃取水相混合物三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到0.69g呈黄色油状的N-甲基-二氢荆芥内酰胺IVa(产率63％)。产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化。所得产物的NMR分析与结构式IVa所描述的N-甲基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例4

N-乙基-二氢荆芥内酰胺(IVb)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-乙基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管加入1.68g二氢荆芥内酰胺(V)/30mL无水THF的溶液并用冰浴冷却到0℃。另外，用10mL己烷将0.80g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用1.2mL碘乙烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液以猝灭反应。混合物用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(0.75g，产率38％)。NMR分析与结构式IVb所描述的N-乙基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例5

N-丙基-二氢荆芥内酰胺(IVc)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-正丙基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管加入1.12g二氢荆芥内酰胺(V)/30mL无水THF的溶液并用冰浴冷却到0℃。另外，用10mL己烷将0.90g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用1.46mL碘丙烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液以猝灭反应。混合物用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(1.41g，产率67％)。NMR分析与结构式IVc所描述的N-丙基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例6

N-丁基-二氢荆芥内酰胺(IVd)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-正丁基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管加入1.12g二氢荆芥内酰胺(V)/30mL无水THF的溶液并用冰浴冷却到0℃。另外，用10mL己烷将0.80g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用1.67mL碘丁烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(0.89g，产率60％)。NMR分析与结构式IVd所描述的N-丁基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例7

N-戊基-二氢荆芥内酰胺(IVe)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-正戊基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管向烧瓶中加入4.65g荆芥内酰胺(II)/100mL无水THF的溶液，同时用氮气吹扫烧瓶，并在氮气下用冰浴冷却到0℃。另外，用30mL己烷将6.05g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用5.93mL碘戊烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入50mL饱和的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用10％的亚硫酸氢钠干燥。减压除去溶剂，得到呈棕色油状的粗产物(7.2g)，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(4.4g，产率67％)。纯化产物的NMR分析与N-戊基-荆芥内酰胺一致。
2.4g N-戊基-荆芥内酰胺/100mL 95％的乙醇在250mL的压力反应器中用0.70g 2％的Pd/SrCO3处理。容器用压力调节器密封，经三次真空排气和充入氢气后充入氢气至压力为103.4kPa，并在室温和恒定的氢压下搅拌过夜。放空容器并用氮气吹扫。然后使混合物通过Celite硅藻土垫过滤，并用50mL另外的乙醇冲洗。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(1.5g，产率62％)。NMR分析与结构式IVe所描述的N-戊基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例8

N-己基-二氢荆芥内酰胺(IVf)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-正己基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管向烧瓶中加入4.65g荆芥内酰胺(II)/100mL无水THF的溶液，同时用氮气吹扫烧瓶，并在氮气下用冰浴冷却到0℃。另外，用30mL己烷将6.0g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用6.7mL碘己烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈棕色油状的粗产物(5.46g)，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(3.2g，产率46％)。纯化产物的NMR分析与N-己基-荆芥内酰胺一致。
1.5g N-己基-荆芥内酰胺/100mL 95％的乙醇在250mL的压力反应器中用0.70g 2％的Pd/SrCO3处理。容器用压力调节器密封，经三次真空排气和充入氢气后充入氢气至压力为103.4kPa，并在室温和恒定的氢压下搅拌过夜。放空容器并用氮气吹扫。然后使混合物通过Celite硅藻土垫过滤，并用50mL另外的乙醇冲洗。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(1.35g，产率89％)。NMR分析与结构式IVf所描述的N-己基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例9

N-辛基-二氢荆芥内酰胺(IVg)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-正辛基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管向烧瓶中加入4.65g荆芥内酰胺(II)/30mL无水THF的溶液，同时用氮气吹扫烧瓶，并在氮气下用冰浴冷却到0℃。另外，用30mL己烷将6.0g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用8.2mL碘辛烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈棕色油状的粗产物(5.36g)，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(4.26g，产率53％)。纯化产物的NMR分析与N-辛基-荆芥内酰胺一致。
2.4g N-辛基-荆芥内酰胺/100mL 95％的乙醇在250mL的压力反应器中用0.70g 2％的Pd/SrCO3处理。容器用压力调节器密封，经三次真空排气和充入氢气后充入氢气至压力为103.4kPa，并在室温和恒定的氢压下搅拌过夜。放空容器并用氮气吹扫。然后使混合物通过Celite硅藻土垫过滤，并用50mL另外的乙醇冲洗。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(1.7g，产率68％)。NMR分析与结构式IVg所描述的N-辛基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例10

N-异丙基-二氢荆芥内酰胺(IVh)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-异丙基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管加入3.0g荆芥内酰胺(II)/50mL无水THF的溶液并用冰浴冷却到0℃。另外，用10mL己烷将4.0g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用5.0g 2-碘丙烷处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应体系升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(3.0g，产率85％)。NMR分析与N-异丙基-荆芥内酰胺一致。
2.4g N-异丙基-荆芥内酰胺/100mL 95％的乙醇在250mL的压力反应器中用0.70g 2％的Pd/SrCO3处理。容器用压力调节器密封，经三次真空排气和充入氢气后充入氢气至压力为103.4kPa，并在室温和恒定的氢压下搅拌过夜。放空容器并用氮气吹扫。然后使混合物通过Celite硅藻土垫过滤，并用50mL另外的乙醇冲洗。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(0.96g，产率40％)。NMR分析与结构式IVh所描述的N-异丙基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例11

N-烯丙基-二氢荆芥内酰胺(IVi)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-烯丙基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管加入0.93g二氢荆芥内酰胺(V)/20mL无水THF的溶液并用冰浴冷却到0℃。另外，用10mL己烷将1.9g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用1.52mL烯丙基碘处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应体系升至室温，保持30分钟，然后加入30mL 10％的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(0.503g，产率43％)。NMR分析与结构式IVi所描述的N-烯丙基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例12

N-炔丙基-二氢荆芥内酰胺(IVj)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-炔丙基-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在氮气流下将烘干后的250mL三颈圆底烧瓶冷却到室温；用移液管加入1.00g二氢荆芥内酰胺(V)/30mL无水THF的溶液并用冰浴冷却到0℃。另外，用10mL己烷将1.2g 30％的氢化钾-矿物油悬浮液洗涤三次以除去矿物油。在0℃和搅拌下将所得白色固体分成小份加到反应溶液中，有气体生成。加入完成后，将反应混合物搅拌30分钟，用1.07mL炔丙基溴处理，然后在0℃下搅拌30分钟。将反应升至室温，保持30分钟，然后加入30mL饱和的10％亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机部分并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到呈黄色油状的粗产物，该粗产物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到纯化产物(0.64g，产率52％)。NMR分析与结构式IVj所描述的N-炔丙基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例13

苯基荆芥内酰胺(VIIa)
(4S，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-2-苯基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
将0.25g二氢荆芥内酰胺(V)、1.31g三苯基铋烷、0.27g无水醋酸铜(II)和0.41mL三乙胺在10mL二氯甲烷中的淤浆于室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，得到粗反应混合物，该粗反应混合物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到呈白色固体的纯化产物(0.23g，产率63％)。NMR分析与结构式VIIa所描述的N-苯基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例14

对氯苯基荆芥内酰胺(VIIb)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-(4-氯苯基)-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
将0.15g荆芥内酰胺(V)、0.98g三(4-氯苯基)铋烷、0.16g无水醋酸铜(II)和0.25mL三乙胺在15mL二氯甲烷中的淤浆于室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，得到粗反应混合物，该粗反应混合物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到呈灰白色固体的纯化产物(0.16g，产率64％)。纯化产物的NMR分析与结构式VIIb所描述的N-4-氯苯基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
实施例15

对溴苯基荆芥内酰胺(VIIc)
(4S，4aR，7S，7aR)-2-(4-溴苯基)-4，7-二甲基八氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
将0.15g荆芥内酰胺(II)、1.22g三(4-溴苯基)铋烷、0.16g无水醋酸铜(II)和0.25mL三乙胺在15mL二氯甲烷中的淤浆于室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，得到粗反应混合物，该粗反应混合物用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到呈无色油状的粗产物(0.08g)。用相同的程序放大4倍重复反应。将该粗反应混合物与自第一轮得到的粗产物合并，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化，得到呈无色油状的纯化产物(0.16g，总产率11％)。纯化产物的NMR分析与结构式VIIc所描述的N-4-溴苯基-二氢荆芥内酰胺结构一致。
用体外Gupta箱着陆测试法(Gupta box landing assay)评估实施例1-15的产物对埃及伊蚊的驱避性。在该法中，箱含5个孔，各覆盖有Baudruche(动物肠)膜。各个孔中填充有含柠檬酸钠(以阻止凝块)和ATP(每26ml血72mg ATP二钠盐)的牛血并加热到37℃。将含一种试样或对照样的25μL异丙醇(IPA)施加到各膜上。IPA中二氢荆芥内酰胺产物的浓度为1％(重量/体积)。阴性对照样为纯的IPA，阳性对照样为DEET的1％(重量/体积)溶液。
5分钟后将约250只4天龄的雌性埃及伊蚊引入箱中。以2分钟的时间间隔记录每种情况下20分钟内刺探膜的蚊子的数量。这样得到的关于实施例1-12的化合物的结果在图1-10中描绘出(标记为实施例16-25)，其中各数据为五次重复实验的平均值。
可用如下公式从这些数据确定给定的驱避剂试验溶液浓度下驱避剂的％平均驱避性：
％平均驱避性＝C-T/C×100
其中C＝IPA对照孔上的着陆总数，T＝试验溶液孔上的着陆总数。表2中给出了实施例1-15的化合物在1％(重量/体积)浓度下的％平均驱避性，其中R指二氢荆芥内酰胺上的取代基。
实施例16
图1  IVa和V与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例17
图2  IVb与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例18
图3  IVc与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例19
图4  IVd与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例20
图5  IVe与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例21
图6  IVf与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例22
图7  IVg与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例23
图8  IVh与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例24
图9  IVi与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

实施例25
图10  IVj与DEET的驱避性比较(1％重量/体积下)

表2
N-取代二氢荆芥内酰胺：
1％(重量/体积)浓度下的％平均驱避性
    R  结构编号  ％平均驱避性    H    甲基    乙基    正丙基    正丁基    正戊基    正己基    正辛基    异丙基    烯丙基    炔丙基    苯基    对氯苯基    对溴苯基    V    IVa    IVb    IVc    IVd    IVe    IVf    IVg    IVh    IVi    IVj    VIIa    VIIb    VIIc    69.6    39.6    96.8    87.9    86.3    100    99.8    98.3    69.4    90.6    88.1    59.1    81.5    54.1