乳糖酶口腔崩解片及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种乳糖酶口腔崩解片剂及其制备方法。
背景技术
乳糖为牛奶中主要的碳水化合物，约占牛奶的4.4％(人乳中约为7.2％)。乳糖为D-葡萄糖(Glucose)与D-半乳糖(Galactose)以β-1，4键结的双糖。乳糖只存在于哺乳类动物之乳之中，为人类婴儿时期最重要之能源，但不是所有之哺乳类动物之乳汁中皆含有乳糖(例如：鲸鱼、海豹等海兽类之乳汁中，即不含乳糖)。乳糖具有以下3种物性特症：1、溶解度不佳：此为乳制品加工时的主要问题。2、甜度低：α态的乳糖，其甜度仅为蔗糖甜度的16～18(以蔗糖为100换算)。3、具有难消化性：乳糖之吸收效率仅为葡萄糖之三十二分之一。
乳糖具有促进钙质吸收的作用和整肠效果。乳糖是一种大分子，它必须要在乳糖酶的作用下在小肠中分解成较小的葡萄糖及半乳糖才能穿过肠壁进入血管被吸收。当人体缺乏乳糖酶的时候，乳糖不能在小肠中被分解，就会在肠道中细菌的作用下发酵成为小分子的有机酸，如醋酸、丙酸、丁酸等，并产生一些气体，如甲烷、氢气和二氧化碳等，从而引起乳糖不耐症的各种症状。乳糖不耐受症，是由于体内缺乏乳糖酶而使乳糖不能正常分解消化造成的一种现象。牛奶中的乳糖进入小肠后，应该在乳糖酶的作用下分解为单糖并吸收。但由于乳糖酶的缺乏，乳糖不能完全被分解吸收就会产生上述症状。
全球超过一半人口可能患有某种不同程度的乳糖不耐症，每次喝牛奶就会腹泻可能是乳糖不耐症的患者。研究显示，有高达80％的亚洲人具有乳糖不耐的问题。不同人种对乳糖的耐受情况有显著的差异。据统计，北欧人如瑞典人和丹麦人对乳糖不耐受的比例最小，大约不到10％；在南欧和中东乳糖不耐受比例达到50％；在非畜牧区的亚洲和非洲乳糖不耐受比例最高，西非达到80～95％，中国这一比例达到95～100％。
但是并不是所有的人都适合饮奶，很多人在饮奶后半小时至两小时，出现腹部不适、腹胀、腹痛、多屁、恶心、呕吐甚至腹泻等症状，这种现象在医学上称为乳糖不耐受症(简称“乳糖不耐症”)。
由于乳糖酶缺乏和乳糖不耐症在很大程度上限制着牛奶的摄入和对牛奶营养的全面吸收，因而危及儿童钙吸收不良、肠道菌群失调、腹泻、体重低下及生长发育迟缓；先天性和继发性乳糖酶缺乏导致小儿难治愈的慢性腹泻；在老年人表现为易患骨质疏松及老年性白内障。
随着我国经济水平和生活水平的提高，人们对牛奶的摄入量不断增加，但很多人由于小肠上皮细胞乳糖酶缺乏，饮用牛奶后乳糖不能被分解吸收，乳糖进入结肠后，被肠道细菌分解，产生大量乳酸、甲酸等短链脂肪酸和氢气，造成渗透压升高，使肠腔中的水分增多，引起腹胀、肠鸣、肠绞痛直至腹泻等现象，这无疑限制了人们对牛奶的摄入。乳糖酶缺乏和乳糖不耐症是一种广泛存在的世界性问题，影响着世界不同地区、不同种族的人们对乳制品的摄入，发生率30％～100％。
目前，解决乳糖不耐症的主要途径大的方面分为两类，一种是直接生产低乳糖奶制品，供消费者使用；另一种是开发乳糖酶制剂，配合奶品一同使用。鉴于低乳糖奶对牛奶味觉和储存期的影响，甚至可能影响到正常人群的奶品消费习惯，我们认为，乳糖酶制剂的应用更为方便合理，便于消费者使用，而且更能迅速解决乳糖不耐症的问题。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种乳糖酶口服制剂，口腔崩解片剂，及其制备方法。
乳糖酶口腔崩解片剂，它主要药用原料包括：活性物质乳糖酶，每片含乳糖酶10mg～300mg。药用片剂稀释剂，片剂崩解剂、矫味剂、粘合剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。稀释剂(填充剂)可选择甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖中的一种或多种；矫味剂可选果糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、阿司巴甜、香精的一种或多种；崩解剂可选羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；泡腾崩解剂可选碳酸氢钠或碳酸钠和枸橼酸、酒石酸或苹果酸；粘合剂可选聚维酮、淀粉浆和各种纤维素类中的一种；助流剂可选微粉硅胶、滑石粉中的一种；润滑剂可选硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇中的一种；润湿剂可选乙醇、水及乙醇水溶液中的一种。
乳糖酶口腔崩解片由下述组份及重量百分比(1000片)制备而成：
乳糖酶 2.5～90％
稀释剂 8～96％
矫味剂 0～40％
崩解剂 0.5～60％
粘合剂 0.5～5％
助流剂 0～10％
润滑剂 0.1～6％
对于口腔崩解片崩解的特殊性，我们制定了相应溶散试验和溶散粒度检测方法，具体如下：
溶散时限测定法 取本品一片，置玻璃皿内，取刻度滴管量取1ml37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒时检查，本品应溶散完全，如未溶散完全，取硬纸片划开，不得有硬芯，取本品6片，依法操作，均应符合规定。
溶散粒度测定法取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典2005年版二部附录X A)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网，将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度，使底部筛网与水面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经45秒时，提起吊篮检查，应全部通过筛网，取本品6片，依法操作，均应符合规定。
乳糖酶口腔崩解片口感清凉微甜，在口腔中遇到唾液和可迅速崩解成细小颗粒，吞咽方便。该剂型崩解迅速，药物起效快。吸收充分，提高生物利用度。本剂型不必用水送服，唾液即可使崩解或部分溶解，且口内无异物感，口感良好。此片可以置于口中用水送服，也可放于水中崩解后服用，还可以直接置于口中崩解后吞咽服用，方便儿童、老年人或吞咽困难者服用。
本发明的制备方法为：
活性成分乳糖酶与所有辅料过80～120目筛备用。
1.称取配方量的稀释剂和崩解剂和矫味剂(也可外加)，混合均匀；
2.称取以上配方量的乳糖酶，将其加入混合辅料中混合均匀；
3.用粘合剂溶液制备软材，18～24目筛制粒；
4.将以上所得湿颗粒于低温烘干后，用16～20目筛整粒；
5.称取以上配方量的助流剂及润滑剂与干颗粒充分混匀；
6.检查合格后，压片，包装。
具体实施方法
本发明所述的乳糖酶口腔崩解片含有主药、稀释剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。
稀释剂优选甘露醇。
矫味剂优选甜橙香精。
崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；优选碳酸氢钠和枸橼酸作为泡腾崩解剂。
粘合剂优选聚维酮、羟丙甲纤维素。
助流剂优选微粉硅胶。
润滑剂优选硬脂酸镁。
下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
配方1：每1000片中含有乳糖酶30g：
乳糖酶 15％
甘露醇 56.5％
甜橙香精 0.5％
羧甲基淀粉钠 5％
枸橼酸 10％
碳酸氢钠 10％
5％PVP75％乙醇溶液 2％
微粉硅胶 0.5％
硬脂酸镁 0.5％
制备方法：
1.活性成分乳糖酶与所有辅料过100目筛备用，称取配方量的稀释剂、崩解剂和矫味剂(也可外加)，用适宜的混合器混合均匀；
2.称取以上配方量的乳糖酶，将其以等量递加稀释法加入混合辅料中混合均匀；
3.以5％聚维酮75％乙醇溶液制备软材，20目筛制粒；
4.将以上所得湿颗粒于60℃条件烘干后，用18目筛整粒；
5.称取以上配方量的微粉硅胶及硬脂酸镁与干颗粒充分混匀；
6.压片，分装。
试验结果：片剂硬度：20-40N
崩解时限：30秒之内
口腔内崩解时限及口感：40秒内崩解，无沙砾感和不适味道，无异物感。
溶散时限和溶散粒度：均符合要求。
实施例2
配方2：每1000片中含有乳糖酶60g：
乳糖酶 20％
甘露醇 39％
甜橙香精 1％
交联羧甲基纤维素钠 5％
枸橼酸 15％
碳酸氢钠 15％
羟丙甲纤维素 4％
微粉硅胶 0.2
硬脂酸镁 0.8％
制备方法同实施例1
试验结果：试验结果：片剂硬度：10-40N
崩解时限：30秒之内
口腔内崩解时限及口感：40秒内崩解，无沙砾感和不适味道，无异物感。
溶散时限和溶散粒度：均符合要求。
实施例3
配方3：每1000片中含有乳糖酶90g：
乳糖酶 30％
甘露醇 17％
甜橙香精 2％
交联聚维酮 5％
枸橼酸 20％
碳酸氢钠 20％
羧甲纤维素钠 5％
微粉硅胶 0.4％
硬脂酸镁 0.6％
制备方法同实施例1
试验结果：试验结果：片剂硬度：20-40N
崩解时限：30秒之内
口腔内崩解时限及口感：40秒内崩解，无沙砾感和不适味道，无异物感。
溶散时限和溶散粒度：均符合要求。
实施例4
配方4：每1000片中含有乳糖酶10g：
乳糖酶 5％
甘露醇 22％
甜橙香精 2％
交联聚维酮 5％
枸橼酸 30％
碳酸氢钠 30％
羧甲纤维素钠 5％
微粉硅胶 0.4％
硬脂酸镁 0.6％
制备方法同实施例1
试验结果：试验结果：片剂硬度：10-40N
崩解时限：30秒之内
口腔内崩解时限及口感：40秒内崩解，无沙砾感和不适味道，无异物感。
溶散时限和溶散粒度：均符合要求。
实施例5
配方5：每1000片中含有乳糖酶300g：
乳糖酶 50％
甘露醇 13％
甜橙香精 2％
交联聚维酮 5％
枸橼酸 12％
碳酸氢钠 12％
羧甲纤维素钠 5％
微粉硅胶 0.5％
硬脂酸镁 0.5％
制备方法同实施例1
试验结果：试验结果：片剂硬度：20-40N
崩解时限：30秒之内
口腔内崩解时限及口感：40秒内崩解，无沙砾感和不适味道，无异物感。
溶散时限和溶散粒度：均符合要求。