一种维生素K1口腔崩解片制剂及其制备方法.pdf

本发明涉及一种在口腔内快速崩解释放的维生素K1口腔崩解片制剂及其制备方法，所述制剂中包含有效量的维生素K1和可药用赋形剂，优选所述可药用赋形剂包括吸附剂、填充剂、崩解剂、粘合剂，更优选所述可药用赋形剂还包括矫味剂、润滑剂或助流剂。由于本发明的制剂可以在口中快速崩解，为不方便吞咽药物的患者带来了方便，增加了治疗手段。

权利要求书
1.  一种在口腔内快速崩解释放的维生素K1口腔崩解片制剂，其中包含有效量的维生素K1和可药用赋形剂，优选所述可药用赋形剂包括吸附剂、填充剂、崩解剂、粘合剂，更优选所述可药用赋形剂还包括矫味剂、润滑剂或助流剂。

2.  按照权利要求1所述的维生素K1口腔崩解片制剂，其特征在于，按重量份计，制剂中含有下列组份：
维生素K1          1-10份
吸附剂            1-15份
填充剂            10-30份
崩解剂            1-10份
矫味剂            0-0.3份
粘合剂            0-2份
润滑剂或助流剂    0-2份；
优选其中：
矫味剂            0.01-0.3份
粘合剂            0.1-2份
润滑剂或助流剂    0.2-2份；
优选制剂中各组份含量如下：
维生素K1          1-5份
吸附剂            2-10份
填充剂            15-25份
崩解剂            2-8份
矫味剂            0.02-0.2份
粘合剂            0.5-1.5份
润滑剂或助流剂    0.5-1.5份。

3.  权利要求1或2所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于：每一片含维生素K1 1-50mg，优选1-25mg，特别优选1mg，2mg，5mg，10mg。

4.  权利要求2或3所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于所述吸附剂选自：微粉硅胶、轻质氧化镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、氢氧化铝干燥凝胶或以上两种或多种物质的组合，优选交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶，更优选微粉硅胶和交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10。

5.  权利要求2或3所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于所述填充剂选自：微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、糊精、乳糖、预焦化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉，或以上两种或多种物质的组合，优选微晶纤维素、甘露醇和低取代羟丙基纤维素。

6.  权利要求2或3所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于所述崩解剂选自：低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素，或以上两种或多种物质的组合，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠，更优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL和交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10。

7.  权利要求2或3所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于所述矫味剂选自：甘露醇、甜菊甙、阿斯巴甜、薄荷油、冬青油、丁香油、茴香油、柠檬油、桔子油、薄荷醇、山梨醇、枸橼酸，或以上两种或多种物质的组合。

8.  权利要求2或3所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于所述粘合剂选自：阿拉伯胶、明胶、液态葡萄糖、饴糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、西黄芪胶、丙烯酸树脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸盐、白芨胶、胶体硅酸铝镁、瓜耳树胶，或以上两种或多种物质的组合，优选聚乙烯吡咯烷酮，更优选聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90和K90D。

9.  权利要求2或3所述的维生素K1口腔崩解片，其特征在于所述润滑剂或助流剂选自：硼酸、硫酸月桂酯镁、苯甲酸钠、醋酸钠、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂酯钠、油酸钠、硬脂酸镁，十二烷基硫酸镁，滑石粉、苯甲酸钠、微粉硅胶，或以上两种或多种物质的组合，优选微粉硅胶。

10.  一种制备权利要求1所述的维生素K1口腔崩解片制剂的方法，所述方法采用干法压片，包括：将各种辅料分别过筛(优选30-150目筛，更优选100目筛)，按重量分别称取处方量的原料，将维生素K1用吸附剂吸附分散均匀，再与其他辅料混合均匀，进行中间品检验，压片，即得口腔崩解片；
或者，所述方法采用湿法制粒后压片，包括：将各种辅料分别过筛(优选40-150目筛，特别优选100目筛)，按重量分别称取处方量的原料，将维生素K1用吸附剂吸附分散均匀，再与其他辅料混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛，制粒，烘干，整粒，加入润滑剂或助流剂，压片，即得口腔崩解片制剂；
该方法可以使用常规的片剂制药设备生产，使用常规压片工艺制备，优选制备时环境湿度控制在50％以下，优选45％以下。

说明书一种维生素K1口腔崩解片制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种包含维生素K1的口腔崩解片制剂及其制备方法。
背景技术
维生素K1化学名称为：2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮。维生素K1为维生素类药物，是肝脏合成凝血因子所必需的物质。缺乏维生素K1可能会引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床表现为具有出血倾向和凝血时间延长。维生素K1与血液凝固密切相关，维生素K1缺乏时，可引起肝脏对多种凝血因子的合成障碍，引起机体凝血时间延长和出血倾向，及时补充维生素K1可使凝血功能恢复。维生素K1还有直接的护肝与消炎作用，对于肝炎所致的黄疸和ALT升高者，能使胆红素水平下降，并达到降酶效果。维生素K1缺乏性出血是婴儿期最常见的出血性疾病。由维生素K1缺乏导致的颅内出血是我国婴儿第七位死亡原因。一份研究显示，我国婴儿出生时普遍缺乏维生素K1，有44.2％的婴儿存在亚临床表现。对于3个月内婴儿预防颅内出血的给药原则是在新生儿出生后当天开始口服维生素K1，每天2mg，连用3天；或出生后当天口服维生素K1 2mg，1周及1个月时各口服5mg，共3次；或出生后当天口服维生素K11-2mg，以后每周1次，每次1-2mg，直至婴儿3个月时。
目前市售的口服维生素K1制剂为普通口服药物剂型，如片剂、胶囊剂等，对于许多有吞咽困难的患者，特别是儿童，尤其是新生婴儿，因其吞咽功能较弱，不方便服用这些固体剂型，容易产生由吞咽困难带来的危险后果。目前常见的市售维生素K1口服片剂为糖衣片，规格为10mg，对于新出生的婴儿服用存在剂量过大、吞咽困难等问题。临床上为降低给药剂量多将其掰开分成2.5mg/份后再使用，但容易造成给药剂量不准确等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在口腔内快速崩解释放的维生素K1口腔崩解片制剂。
本发明通过选择合适的药用赋形剂，与有效量的维生素K1相结合，制成了一种可在口腔内迅速崩解的片剂。与普通片剂相比，本发明的制剂无需用水送服，也无需咀嚼，将药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。本发明的技术方案可以很好解决婴儿吞咽困难以及给药剂量不准确等问题，提高了临床给药的方便性与安全性。此外，服药时不需要饮水即可快速在口腔内崩解的特点使得该制剂在实用方面不受饮水的限制，也不会带来吞咽困难等问题，给有吞咽困难的成年人或暂时无法找到饮用水的患者的使用带来了很大的便利。
本发明提供了一种在口腔内快速崩解释放的维生素K1口腔崩解片制剂，其中包含有效量的维生素K1和可药用赋形剂，优选所述可药用赋形剂包括吸附剂、填充剂、崩解剂、粘合剂，更优选所述可药用赋形剂还包括矫味剂、润滑剂或助流剂。更具体的说，按重量份计，本发明的维生素K1口腔崩解片制剂中含有下列组份：
维生素K1              1-10份
吸附剂                1-15份
填充剂                10-30份
崩解剂                1-10份
矫味剂                0-0.3份
粘合剂                0-2份
润滑剂或助流剂        0-2份
优选其中：
矫味剂                0.01-0.3份
粘合剂              0.1-2份
润滑剂或助流剂                0.2-2份；
更优选制剂中各组份含量如下：
维生素K1              1-5份
吸附剂                2-10份
填充剂                15-25份
崩解剂                2-8份
矫味剂                0.02-0.2份
粘合剂                0.5-1.5份
润滑剂或助流剂        0.5-1.5份。
在根据本发明的优选实施方案中：
所述吸附剂选自：微粉硅胶、轻质氧化镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、氢氧化铝干燥凝胶及其混合物，或以上两种或多种物质的组合；优选交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶；更优选微粉硅胶和交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10；
所述填充剂选自：微晶纤维素、糊精、低取代羟丙甲基纤维素、乳糖、预焦化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉，或以上两种或多种物质的组合；优选微晶纤维素、甘露醇和低取代羟丙基纤维素；
所述崩解剂选自：低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素，或以上两种或多种物质的组合；优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠；更优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮XL和交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10；
所述矫味剂选自：甘露醇、甜菊甙、阿斯巴甜、薄荷油、冬青油、丁香油、茴香油、柠檬油、桔子油、薄荷醇、山梨醇、枸橼酸，或以上两种或多种物质的组合；
所述粘合剂选自：阿拉伯胶、明胶、液态葡萄糖、饴糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、西黄芪胶、丙烯酸树脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸盐、白芨胶、胶体硅酸铝镁、瓜耳树胶，或以上两种或多种物质的组合；优选聚乙烯吡咯烷酮；更优选聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90和K90D；
所述润滑剂或助流剂选自：硼酸、硫酸月桂酯镁、苯甲酸钠、醋酸钠、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂酯钠、油酸钠、硬脂酸镁，十二烷基硫酸镁，滑石粉、苯甲酸钠，微粉硅胶，或以上两种或多种物质的组合；润滑剂或助流剂优选微粉硅胶；
本发明还提供了制备上述在口腔内快速崩解释放的维生素K1口腔崩解片制剂的方法。在本发明的一种实施方案中，可以采用干法压片，所述方法包括：将各种辅料分别过30-150目筛(优选100目筛)，按重量分别称取处方量的原料，将维生素K1用吸附剂吸附分散均匀，再与其他辅料混合均匀，进行中间品检验，压片，即得口腔崩解片。或者，也可以采用湿法制粒后压片，所述方法包括：将各种辅料分别过30-150目筛(优选100目筛)，按重量分别称取处方量的原料，将维生素K1用吸附剂吸附分散均匀，再与其他辅料混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛，制粒，烘干，整粒，加入润滑剂或助流剂，压片，即得口腔崩解片制剂。
本发明的维生素K1口腔崩解片制剂产生了良好的效果，能够在口中快速崩解并掩蔽了药物的不良味道，较好地解决了现有糖衣片的不足。该药物剂型为具有常规硬度的压制片剂(脆碎度符合中国药典2005年版相关要求)，服用时，只需将药物含在嘴中，不需要在口腔内含水就能充分崩解，其崩解时间约在1-30秒内便完成。本发明的制剂适用于：(1)有吞咽困难的病人，如儿童和老年病人，特别是婴儿；(2)消化道疾病患者，所述患者无法吞咽或吞咽动作会造成严重的呕吐反应；(3)卧床病人或工作繁忙人士或旅行者等无法取得水的时候。本发明的制剂可使用常规的片剂制药设备生产，使用常规压片工艺制备，避免了重复投资，其制作工艺简单、配方独特，可充分发挥药效，具有很好的推广前景。
根据本发明的口腔崩解片制剂每一片含维生素K1 1-50mg，优选1-25mg，特别优选1mg，2mg，5mg，10mg。。用于治疗出血或有出血倾向的症状时，其中成人推荐剂量为10mg/片/次，1日3次，一日内最高剂量不得超过50mg，儿童推荐使用剂量应小于5mg/日，1岁以下婴儿用量为2mg/片/次/日。
对于3个月内婴儿预防颅内出血的给药原则是在新生儿出生后当天开始口服维生素K1，每天2mg，连用3天；或出生后当天口服维生素K1 2mg，1周及1个月时各口服5mg，共3次；或出生后当天口服维生素K1 1-2mg，以后每周1次，每次1-2mg，直至婴儿3个月时。
由于维生素K1口腔崩解片易吸潮，因此在本发明的片剂压制过程中环境湿度应控制在50％以下，优选湿度在45％以下。
具体实施方式
实施例1
采用粉末直接压片，制备本发明的口腔崩解片剂。表1中的各处方为1000片口腔崩解片剂中各个组份的含量。
表1：实施例1的处方
  组份 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5  处方6 处方7 处方8  维生素K1  1g  1g  2g  2g  5g  5g  10g  10g  交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10  2g  3g  3g  1g  6g  8g  4g  3g  微粉硅胶(吸附用)  1g  2g  1g  3g  3g  2.5g  3g  3g  微晶纤维素  13g  16g  15g  10g  30g  34g  10g  15g  低取代羟丙基纤维素  5g  4g  5g  5g  10g  12g  5g  4g  甘露醇  30g  25g  30g  28g  65g  72g  30g  25g  羧甲基淀粉钠  3g  --  2g  3g  5g  4.5g  3g  --  交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10  2g  3g  2g  --  5g  4.5g  6g  9g  交联羧甲基纤维素钠  2g  3g  2g  3g  5g  4.5g  2g  --  微粉硅胶(助流剂)  --  2g  2g  --  5g  4.5g  2g  --
将各种辅料分别过80目筛，按重量分别称取，将维生素K1用交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅胶吸附分散均匀，再与其他辅料混合均匀，进行中间品检验，压片，即得口腔崩解片制剂。
为了考察本发明口腔崩解片制剂的崩解效果，我们对崩解时限进行了测定，同时对崩解后的粒度进行了控制。以2ml水作为崩解介质，温度37℃，采用静态方法，1分钟内应完全崩解，崩解后的颗粒应通过30目的筛网(筛网孔径小于710μm)。结果如下：
表2：
 实施例1的处方  实施例1各处方的结果  处方1  10秒完全崩解，全部通过30目筛  处方2  8秒完全崩解，全部通过30目筛  处方3  9秒完全崩解，全部通过30目筛  处方4  7秒完全崩解，全部通过30目筛  处方5  9秒完全崩解，全部通过30目筛  处方6  12秒完全崩解，全部通过30目筛  处方7  10秒完全崩解，全部通过30目筛  处方8  8秒完全崩解，全部通过30目筛
实施例2
采用制粒后压片法制备本发明的口腔崩解片剂。表3中的各处方为1000片口腔崩解片剂中各个组份的含量。
表3：实施例2的处方
  组份 处方1  处方2 处方3  处方4 处方5  处方6 处方7  处方8  维生素K1  1g  1g  2g  2g  5g  5g  10g  10g  交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10  1g  3g  2g  2g  4g  8g  3g  4g  微粉硅胶(吸附用)  2g  2g  2g  3g  3g  3g  4g  3g  微晶纤维素  11g  10g  10g  12g  15g  34g  10g  15g  低取代羟丙基纤维素  4g  8g  2g  3g  5g  11.5g  5g  4g  甘露醇  32g  25g  30g  20g  26g  72g  30g  30g  羧甲基淀粉钠  2g  4g  --  3g  3g  5g  3g  2g  交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10  2g  --  3g  --  3g  --  --  --  交联聚乙烯吡咯烷酮XL  --  --  --  --  --  5g  6g  4g  交联羧甲基纤维素钠  2g  4g  3g  3g  3g  5g  --  4g  3％聚乙烯吡咯烷酮K30  18g  --  --  20g  --  --  --  65g  3％聚乙烯吡咯烷酮K25  --  19g  --  --  --  --  --  --  3％聚乙烯吡咯烷酮K90  --  --  11g  --  --  12g  15g  --  3％聚乙烯吡咯烷酮K90D  --  --  --  --  15g  --  --  --  微粉硅胶(助流剂)  1g  2g  2g  2.5g  3g  5g  3g  4g
将各种辅料分别过80目筛，按重量分别称取，将维生素K1用交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅胶吸附分散均匀，再与其他辅料混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮(75％乙醇溶液)制软材，过30目筛，制粒，烘干，过30目筛整粒，加入微粉硅胶(助流剂)，进行中间品检验，压片，即得口腔崩解片制剂。
为了考察本发明口腔崩解片制剂的崩解效果，我们对崩解时限进行了测定，同时对崩解后的粒度进行了控制。以2ml水作为崩解介质，温度37℃，采用静态方法，1分钟内应完全崩解，崩解后的颗粒应通过30目的筛网(筛网孔径小于710μm)。结果如下：
表4：
 实施例2的处方  实施例2各处方的结果  处方1  5秒完全崩解，全部通过30目筛  处方2  8秒完全崩解，全部通过30目筛  处方3  11秒完全崩解，全部通过30目筛  处方4  6秒完全崩解，全部通过30目筛  处方5  8秒完全崩解，全部通过30目筛  处方6  9秒完全崩解，全部通过30目筛  处方7  8秒完全崩解，全部通过30目筛  处方8  8秒完全崩解，全部通过30目筛
实施例3
在本实施例的制备方法中，将其他辅料先制粒后再加入用吸附剂吸附的维生素K1，然后压片，制备本发明的口腔崩解片剂。表5中的各处方为1000片口腔崩解片剂中各个组份的含量。
表5：实施例3的处方
  组份  处方1  处方2  处方3  处方4  处方5 处方6  处方7 处方8  维生素K1  1g  1g  2g  2g  5g 5g  10g 10g  交联聚乙烯吡咯烷酮  INF-10  2g  2g  3g  2g  5g 4g  3g 4g  微粉硅胶(吸附用)  1g  2g  2g  3g  3g 4g  4g 2g  微晶纤维素  10g  10g  10g  12g  34g 32g  10g 15g  低取代羟丙基纤维素  5g  6g  4g  3g  12g 11g  8g 5g  甘露醇  30g  28g  32g  25g  72g 60g  28g 30g  羧甲基淀粉钠  --  --  3g  2g  4g 5g  3g 2g  交联聚乙烯吡咯烷酮  XL-10  3g  6g  3g  2g  -- --  -- --  交联聚乙烯吡咯烷酮XL  --  --  --  --  4g 5g  6g 4g  交联羧甲基纤维素钠  3g  --  --  2g  4g 5g  -- 2g  3％聚乙烯吡咯烷酮K30  (75％乙醇溶液)  15g  15g  --  30g  -- --  -- 60g  3％聚乙烯吡咯烷酮K25  (75％乙醇溶液)  --  19g  --  --  -- --  -- --  3％聚乙烯吡咯烷酮K90  (75％乙醇溶液)  --  --  13g  --  -- 11g  14g --  3％聚乙烯吡咯烷酮K90D  (75％乙醇溶液)  --  --  --  --  17g --  -- --  微粉硅胶(助流剂)  1g  1g  2g  2.5g  4g 5g  2g 4g
将各种辅料分别过80目筛，按重量分别称取，用3％聚乙烯吡咯烷酮(75％乙醇溶液)制软材，过30目筛制粒，烘干，过20-40目筛(优选30目筛)整粒，加入用交联聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅胶(吸附用)吸附分散均匀的维生素K1和微粉硅胶(助流剂)，混合均匀，进行中间品检验，压片，即得口腔崩解片制剂。
为了考察本发明口腔崩解片制剂的崩解效果，我们对崩解时限进行了测定，同时对崩解后的粒度进行了控制。以2ml水作为崩解介质，温度37℃，采用静态方法，1分钟内应完全崩解，崩解后的颗粒应通过30目的筛网(筛网孔径小于710μm)。结果如下：
 实施例3的处方  实施例3各处方的结果  处方1  10秒完全崩解，全部通过30目筛  处方2  7秒完全崩解，全部通过30目筛  处方3  9秒完全崩解，全部通过30目筛  处方4  8秒完全崩解，全部通过30目筛  处方5  8秒完全崩解，全部通过30目筛  处方6  11秒完全崩解，全部通过30目筛  处方7  9秒完全崩解，全部通过30目筛  处方8  7秒完全崩解，全部通过30目筛
试验结果显示，本发明的口腔崩解片在15秒钟内均能够完全崩解，并且崩解后的粒度均可通过孔径小于710μm的筛网。保证临床使用时，该制剂在口中不需含水即可快速崩解为粒径细小的颗粒，快速释放药物，为吞咽困难患者的使用带来很大方便。