一种含有米力农的注射液及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102727431 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727431 A *CN102727431A* (21)申请号 201210240529.1 (22)申请日 2012.07.12 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 7/08(2006.01) (71)申请人 南京正大天晴制药有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技术开 发区惠欧路 9 号 (72)发明人 王宽起 梁波 (54) 发明名称 一种含有。

2、米力农的注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种含有米力农的注射液及其 制备方法， 该注射液它含有米力农 1g/L， 盐酸胺 碘酮 0.5-2g/L， 氯化钠 0.8-1.0（w/v） ， 乙醇 4-10 （v/v） ， 所述药学上可接受的酸性物质的用 量为使注射液的 pH=3.0-5.0， 余量为注射用水。 本发明的注射液能有效改善失血性休克症状， 抑 制缺氧状态下无氧呼吸乳酸产生， 具有很好的肝 肾保护功能， 明显延长患者的存活时间。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明。

3、书 6 页 1/1 页 2 1. 一种含有米力农的注射液， 其特征在于 ： 它还含有盐酸胺碘酮和药学上可接受的酸 性物质。 2. 根据权利要求 1 所述含有米力农的注射液， 其特征在于 ： 米力农与盐酸胺碘酮的重 量比为 1 ： 0.5-2。 3. 根据权利要求 1 所述含有米力农的注射液， 其特征在于 ： 所述药学上可接受的酸性 物质选自如下的一种或多种 ： L- 天冬氨酸、 柠檬酸、 盐酸和磷酸。 4.根据权利要求1-3任一项所述含有米力农的注射液， 其特征在于 ： 含有米力农1g/L， 盐酸胺碘酮 0.5-2g/L， 所述药学上可接受的酸性物质将注射液的 pH 调节至 3.0-5.0。 。

4、5. 根据权利要求 4 所述含有米力农的注射液， 其特征在于由如下用量的组分组成 ： 米 力农 1g/L， 盐酸胺碘酮 0.5-2g/L， 氯化钠 0.8-1.0（w/v） ， 乙醇 4-10（v/v） ， 所述药学 上可接受的酸性物质的用量为使注射液的 pH=3.0-5.0， 余量为注射用水。 6. 一种根据权利要求 5 所述含有米力农的注射液的制备方法， 其特征在于 ： 包含如下 步骤 ： （1） 称取盐酸胺碘酮， 加入乙醇中， 搅拌至溶解， 备用 ； （2） 称取米力农， 加入注射用水中， 搅拌， 以药学上可接受的酸性物质调节溶液 pH 值至 3.0-5.0， 继续搅拌至全溶， 加入氯化。

5、钠， 搅拌全溶， 加入步骤 （1） 配制的溶液， 补加注射用水 至全量， 混匀， 0.45m 微孔滤膜过滤， 灌装， 灭菌。 权 利 要 求 书 CN 102727431 A 2 1/6 页 3 一种含有米力农的注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于西药制剂技术领域， 具体涉及一种含有米力农的注射液及其制备方 法。 背景技术 0002 米力农 （Milirinone） 是 1， 6- 二氢 -2- 甲基 -6- 氧 -3， 4- 双吡啶 -5- 甲腈的通 用名称， 系非洋地黄、 非儿茶酚胺类强心药， 是氨力农 （Amrinone） 的替代产品。实验证明， 米力农通过选择性地抑制心肌。

6、细胞内的磷酸二酯酶 III、 增加细胞内环磷酸腺苷 (C-AMP)， 改变细胞内外钙的转运， 从而增加心肌收缩力。 米力农对血管平滑肌有直接的松驰作用， 可 降低心脏前、 后负荷。米力农可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、 肺循环血管阻力、 肺动脉平均压和肺毛细血管楔嵌压显著降低， 心输出量， 心脏指数和每搏指数增加， 但不增 加心肌耗氧量。另外， 米力农能改善休克患者的血流动力学及全身的氧供、 氧耗， 尤其对急 性心肌梗死诱发的心源性休克有一定疗效， 但对休克症状严重的患者却无能为力。 发明内容 0003 鉴于现有技术的不足， 本发明通过大量试验进行处方筛选研究， 提供了一种含有 米力农和。

7、低剂量盐酸胺碘酮的注射液。本发明的注射液能有效改善失血性休克症状， 抑制 缺氧状态下无氧呼吸乳酸产生， 具有很好的肝肾保护功能， 明显延长患者的存活时间。 0004 本发明的目的是这样实现的 ： 0005 一种含有米力农的注射液， 它还含有盐酸胺碘酮和药学上可接受的酸性物质。 0006 本发明的目的还可以这样实现 0007 优选地， 所述含有米力农的注射液， 其中米力农与盐酸胺碘酮的重量比为 1 0.5-2。 0008 优选地， 所述含有米力农的注射液， 其中药学上可接受的酸性物质选自如下的一 种或多种 ： L- 天冬氨酸、 柠檬酸、 盐酸和磷酸。 0009 进一步优选地， 所述含有米力农的注。

8、射液， 它含有米力农 1g/L， 盐酸胺碘酮 0.5-2g/L， 所述药学上可接受的酸性物质将注射液的 pH 调节至 3.0-5.0。 0010 再进一步优选地， 所述含有米力农的注射液， 由如下用量的组分组成 ： 米力农 1g/ L， 盐酸胺碘酮 0.5-2g/L， 氯化钠 0.8-1 0%（w/v） ， 乙醇 4- 0%（v/v） ， 所述药学上可接 受的酸性物质的用量为使注射液的 pH=3.0-5.0， 余量为注射用水。 0011 一种上述含有米力农的注射液的制备方法， 包含如下步骤 ： 0012 （1） 称取盐酸胺碘酮， 加入乙醇中， 搅拌至溶解， 备用 ； 0013 （2） 称取米力。

9、农， 加入注射用水中， 搅拌， 以药学上可接受的酸性物质调节溶液 pH 值至 3.0-5.0， 继续搅拌至全溶， 加入氯化钠， 搅拌全溶， 加入步骤 （1） 配制的溶液， 补加注 射用水至全量， 混匀， 0.45m 微孔滤膜过滤， 灌装， 灭菌。 0014 与现有技术相比， 本发明涉及的米力农注射液具有药效更为显著的优点。根据实 说 明 书 CN 102727431 A 3 2/6 页 4 施例 4 的药物对大鼠休克模型的影响试验可以看出， 大鼠累计失血量达总血量的 40后造 成失血模型， 与模型对照组比较， 经本发明的米力农注射液治疗后可以有效改善失血性休 克症状 （P 0.01） ， 抑制。

10、缺氧状态下乳酸产生， 具有很好的肝肾保护功能， 明显延长大鼠存 活时间。 另外， 相比现有技术， 本发明的米力农注射液改善失血性休克症状的效果更显著 （P 0.05 或 P 0.01） ， 获得了预料不到的技术效果。 具体实施方式 0015 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明， 但不应将此理 解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内容所实现的技术均 属于本发明的范围。 0016 实施例 1 米力农注射液的制备 0017 处方组成 ： 0018 0019 制备工艺 ： 0020 （1） 称取盐酸胺碘酮 5g， 加入 250ml 乙醇中， 搅拌至溶解，。

11、 备用 ； 0021 （2） 称取米力农 5g， 加入 3L 的注射用水中， 搅拌， 以盐酸溶液调节溶液 pH 值至 4.0， 继续搅拌至全溶， 加入氯化钠 45 克， 搅拌全溶， 加入步骤 （1） 配制的溶液， 补加注射用 水至 5L， 混匀， 0.45m 微孔滤膜过滤， 灌装 1000 瓶， 灭菌。 0022 实施例 2 米力农注射液的制备 0023 处方组成 ： 0024 0025 制备工艺 ： 0026 (1) 称取盐酸胺碘酮 10g， 加入 400ml 乙醇中， 搅拌至溶解， 备用 ； 0027 (2) 称取米力农 5g， 加入 3L 的注射用水中， 搅拌， 以乳酸溶液调节溶液 pH。

12、 值至 说 明 书 CN 102727431 A 4 3/6 页 5 4.0， 继续搅拌至全溶， 加入氯化钠 40 克， 搅拌全溶， 加入步骤 (1) 配制的溶液， 补加注射用 水至 5L， 混匀， 0.45m 微孔滤膜过滤， 灌装 1000 瓶， 灭菌。 0028 实施例 3 米力农注射液的制备 0029 处方组成 ： 0030 0031 制备工艺 ： 0032 (1) 称取盐酸胺碘酮 2.5g， 加入 200ml 乙醇中， 搅拌至溶解， 备用 ； 0033 (2) 称取米力农 5g， 加入 3L 的注射用水中， 搅拌， 以乳酸溶液调节溶液 pH 值至 4.0， 继续搅拌至全溶， 加入氯化钠。

13、 45 克， 搅拌全溶， 加入步骤 (1) 配制的溶液， 补加注射用 水至 5L， 混匀， 0.45Pm 微孔滤膜过滤， 灌装 1000 瓶， 灭菌。 0034 对比实施例 l 米力农注射液的制备 0035 按照中国专利CN1679566A的实施例1公开的米力农注射液处方工艺制备而得， 米 力农浓度为 1g/L。 0036 实施例 4 米力农注射液对大鼠休克模型的影响 0037 休克是指由于心排量不足或周围血流分布异常引起周围组织的灌注量不足 , 不 能维持生命需要的一种状态 , 通常都有低血压和少尿。休克可由低血容量、 血管扩张、 心源 性或这些因素综合引起。 休克的基础损害是低血压所致的各。

14、器官、 组织灌注减少， 于是由于 O2的传送或摄取不足,组织细胞不能维持有氧代谢的需要， 而转为无氧代谢， 致使乳酸的产 生和积聚增加。随着休克的持续， 脏器功能出现障碍， 随之以不可逆的细胞损害和死亡。本 实施例通过动物实验验证了米力农注射液能有效改善失血性休克症状， 抑制缺氧状态下乳 酸产生， 具有很好的肝肾保护功能， 明显延长大鼠存活时间。具体试验操作如下 ： 0038 取健康雄性大鼠40只， 体重300330g， 大鼠试验前禁食12小时， 期间自由饮水。 随机分成 4 组 ： 假手术组、 模型对照组、 试验 A 组、 试验 B 组， 每组 12 只。 0039 采用戊巴比妥钠 35mg。

15、/kg 腹腔注射分别麻醉各组大鼠后， 将动物仰卧固定于手术 台上。 手术部位剪去毛后用75乙醇消毒， 分离右颈动脉、 左股动静脉。 右颈动脉插管通过 压力传感器连接于BL-420E生物机能试验系统监测血压， 通过引导电极检测II导联心电图 记录心率。左股动脉插管用于放血和采集血样， 左股静脉插管用于回输液。试验过程中经 肛门置入测温探头检测体温， 必要时应用白炽灯照射， 使大鼠体温维持在 35 37。试验 前各导管均用肝素溶液 (2.5U/m1) 冲洗以抗凝， 不给予全身肝素抗凝。操作完毕后动物稳 定 30 分钟， 测各检测指标基础值 （血压、 心率、 血乳酸、 谷丙转氨酶 (ALT) 含量）。

16、 。 0040 各组大鼠左股动脉插管用于放血， 放血过程持续 60min， 采用双阶段放血方式， 前 40min 为梯度放血期。分别按 9.0ml/(kg 10min)、 6.0ml/(kg 10min)、 5.0ml/(kg 10min) 说 明 书 CN 102727431 A 5 4/6 页 6 和 2.5ml/(kg10min) 的速率放血。本阶段的累计失血量达总血量的 40， 平均动脉压 (MAP) 通常降至 4.0kPa 左右。后 20min 为血量调节期， 大鼠失血 40后 5 10min 收缩压 可回升到8.0kPa， 此时开始慢速放血， 待MAP降至(4.01.7)kPa,即。

17、为放血终点， 再维持该 血压 30min， 完成失血性休克模型的制备。模型制备完成后进行恢复消毒缝合， 然后再检测 上述各项指标 （血压、 心率、 血乳酸、 谷丙转氨酶 (ALT) 含量） 。 0041 造模成功后， 按如下方式给予各组大鼠相应的受试物 ： 0042 模型对照组 ： 静脉滴注 5葡萄糖生理盐水 （50ml/kg） 和全部失血 ； 0043 试验 A 组 ： 静脉滴注对比实施例 1 制备的米力农注射液 （剂量按 8mg 米力农 /kg 体 重） 、 5葡萄糖生理盐水 （50ml/kg） 和全部失血 ； 0044 试验 B 组 ： 静脉滴注本发明实施例 1 制备的米力农注射液 （剂。

18、量按 8mg 米力农 /kg 体 重） 、 5葡萄糖生理盐水 （50ml/kg） 和全部失血 ； 0045 各组按上述剂量分别滴注相应的复苏液， 按 15 分钟匀速输入。 0046 分别于静脉滴注开始后 0、 15、 30、 60、 120、 180、 240、 360、 480 分钟的 MAP、 心率， 并 分别于0h、 1h、 4h、 6h、 8h取血0.3ml检测血乳酸、 血清ALT、 血清Cr,平均存活时间及死亡情 况。 0047 大鼠累计失血量达总血量的 40， 造成失血模型后， 经米力农注射液治疗， 与模型 对照组比较， 给药组可以有效改善失血性休克症状， 抑制缺氧状态下无氧呼吸乳。

19、酸产生， 具 有很好的肝肾保护功能， 明显延长大鼠存活时间。另外， 相比试验 A 组， 试验 B 组的改善失 血性休克症状的效果更显著， 这说明本发明的米力农注射液显著优于现有技术。具体参见 表 1- 表 5。 0048 表 1 大鼠 MAP 变化 (kPa n=10XS) 0049 0050 表 1( 续 ) 大鼠 MAP 变化 (kPa n=10XS) 0051 说 明 书 CN 102727431 A 6 5/6 页 7 0052 注 ： 与模型对照组比较， *P 0.05*P 0.01 ； 0053 与试验 A 组比较，￥P 0.05 ￥P 0.01。 0054 表 2 大鼠心率变化 。

20、( 次 / 分钟 n=10XS) 0055 0056 0057 表 2( 续 ) 大鼠心率变化 ( 次 / 分钟 n=10XS) 0058 0059 注 ： 与模型对照组比较， *P 0.05*P 0.01 ； 0060 与试验 A 组比较，￥P 0.05 ￥P 0.01。 0061 表 3 不同时间大鼠血乳酸变化情况 (n=10XS) 0062 0063 注 ： 与模型对照组比较， *P 0.05*P 0.01 ； 0064 与试验 A 组比较，￥P 0.05 ￥P 0.01。 说 明 书 CN 102727431 A 7 6/6 页 8 0065 表 4 不同时间大鼠血清 ALT 变化情况 (n=10XS) 0066 0067 0068 注 ： 与模型对照组比较， *P 0.05*P 0.01。 0069 与试验 A 组比较，￥P 0.05 ￥P 0.01。 0070 表 5 大鼠平均存活时间及死亡情况 0071 说 明 书 CN 102727431 A 8 。