非布司他的新晶型和其制备方法以及应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102731430 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102731430 A *CN102731430A* (21)申请号 201110093026.1 (22)申请日 2011.04.14 C07D 277/56(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61P 19/06(2006.01) (71)申请人 沈阳禾晶医药科技有限公司 地址 110015 辽宁省沈阳市沈河区万柳塘路 44 号实验室 4 层 (72)发明人 张晶 (74)专利代理机构 沈阳晨创科技专利代理有限 责任公司 21001 代理人 张晨 (54) 发明名称 。

2、非布司他的新晶型和其制备方法以及应用 (57) 摘要 本发明提供了一种非布司他的新晶型和其 制备方法以及应用， 该新晶型晶体的 X 粉末衍 射 图 在 衍 射 角 2 为 7.200.2， 11.010.2， 11.690.2， 13.750.2， 14.610.2， 16.580.2， 18.230.2， 22.090.2， 23.270.2， 25.910.2， 29.660.2 处 有 特 征 峰， 该晶型具有很好的稳定性和溶解性， 适于制成 各类稳定的药物制剂并长期储存， 可以用于制备 治疗高尿酸血症的相关疾病的药物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 。

3、2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种非布司他的新晶型 M， 其特征在于 ： 该新晶型晶体的 X 粉末衍射图在衍射 角 2 为 7.200.2， 11.010.2， 11.690.2， 13.750.2， 14.610.2， 16.580.2， 18.230.2， 22.090.2， 23.270.2， 25.910.2， 29.660.2 处有特征峰。 2.按照权利要求1所述非布司他的新晶型M， 其特征在于 ： 所述新晶型晶体的红外光谱 图在 22305， 17695， 16835， 1。

4、0155cm-1处具有特征吸收峰。 3. 一种按照权利要求 1 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 具体的制 备过程如下， 将非布司他和体积分数 5090% 的 R1COOH 水溶液混合， 加热温度为 60100至全 部溶解， 其中， 非布司他与 R1COOH 水溶液质量体积比 （g/ml） 为 1:1030， R1表示氢或 C1 到 C2 的烷基 ； 以降温速率为220/h进行降温， 析出晶体， 过滤， 在温度为30100下干燥， 即 得。 4. 按照权利要求 3 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 所述 R1COOH 水 溶液的体积分数为 6580%。

5、。 5. 按照权利要求 3 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 非布司他与 R1COOH 水溶液质量体积比 （g/ml） 为 1 ： 1520。 6. 按照权利要求 3 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 R1COOH 为乙酸。 7. 按照权利要求 3 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 加热温度为 8090。 8. 按照权利要求 3 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 所述降温速率 为 510 /h。 9. 按照权利要求 3 所述非布司他的新晶型 M 的制备方法， 其特征在于 ： 干燥的温度为 5080。。

6、 10. 一种按照权利要求 1 所述的非布司他的新晶型 M 的应用， 其特征在于 ： 所述的新晶 型用于制备治疗高尿酸血症的相关疾病的药物。 权 利 要 求 书 CN 102731430 A 2 1/6 页 3 非布司他的新晶型和其制备方法以及应用 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域， 特别提供了一种非布司他的新晶型 M 及其制备方 法， 以及用于制备治疗高尿酸血症的相关疾病的药物的应用。 背景技术 0002 非布司他 （Febuxostat） 化学名称 ： 2-（3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基） -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸 化学结构式 ： 分子式 ： C18H22N2O4S。

7、 非布司他是日本帝人公司开发的具有一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选 择性抑制剂， 通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤， 从而抑制尿酸形成。 因此 能有效地降低痛风病人体内的尿酸水平， 改善痛风患者的症状， 而且它在治疗浓度时并不 会抑制嘌呤、 嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。 非布司他在临床上用于已出现尿酸沉积 （包 括痛风石、 痛风性关节炎） 的慢性高尿酸血症的治疗。欧盟已于 2008 年 5 月份批准其上市， 美国食品药品监督管理局 （FDA） 于 2009 年 2 月批准该药用于治疗痛风， 并于 2009 年 3 月 上市， 这是近 40 年来首个获 FDA 批准的用于治。

8、疗伴有高尿酸血症痛风患者的新药。 0003 非布司他是一个多晶型的药物。中国专利申请 CN 1275126 记载了由日本帝人公 司发明的该化合物的 A、 B、 C、 D、 G 晶型晶体和无定形及其制备方法。重结晶溶剂为甲醇 和水。其中晶体 B、 D 稳定性差， 在放置过程中发生转晶 ； 晶体 C、 G 虽然性质稳定， 但由于 制备方法复杂， 因此晶体缺乏工业价值。晶体 A 以亚稳态存在， 具有较好的稳定性。上海 医工院和浙江华海申请专利 CN 101139325A， 记载了晶型和晶型及其制备方法。其中 晶型使用乙酸乙酯重结晶， 晶型采用乙醇和水重结晶。上海医工院和浙江华海申请 专利 CN 10。

9、1412700A， 记载了晶型及其制备方法， 重结晶溶剂为乙酸乙酯。两篇专利 CN 101139325A， CN 101412700A 所诉的晶型和晶型均以乙酸乙酯作为重结晶溶剂， 在相同 的条件下得到两种晶型令人费解。而晶型和天津泰普药业申请专利 CN 101525319A 提及 的晶型同样以乙醇水作为溶剂， 相近的结晶条件得出两种晶型， 同样令人费解。 重庆医工院 申请专利 CN 1970547A， 记载了 H、 I、 J 三种晶型及其制备方法， 重结晶溶剂为乙腈和丙腈。 重庆医工院申请专利 CN 101474175A， 记载了混晶及其制备方法。上海药物所和江苏正大 天晴申请专利 CN 1。

10、01386605A， 记载了 K 晶型及其制备方法， 重结晶溶剂为 1,4- 二氧六环。 晶体 A、 H、 I、 J 和 K 使用的重结晶溶剂均为二类溶剂， 毒性大。 0004 药物不同的晶型可能有不同的稳定性， 不同的晶型会影响其在体内的溶出和吸 收， 进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性 ； 特别是一些难溶性口服固体或 说 明 书 CN 102731430 A 3 2/6 页 4 半固体制剂， 晶型的影响会更大， 而非布司他正是难溶性药物。 基于对以上已发布的文献分 析， 现有晶型中或是晶型不稳定， 如晶体 B、 D ； 或是晶体不具备工业价值， 如晶体 C、 G ； 或是 制备。

11、工艺条件下容易出现不同晶型， 因而有混晶的可能， 如、 、 ； 或是制备工艺使用有 毒试剂， 致使药品有残留有毒试剂可能， 如晶体 A、 H、 I、 J 和 K。因此有必要开发非布司他 新的药用晶型和开发使用低毒或无毒的结晶溶剂、 易于工业生产和可再现的制备晶型的技 术。 0005 基于以上目的， 本发明人进行了非布司他晶型的研究。 令人惊喜的是， 使用R1COOH 及其水溶液对非布司他进行重结晶， 可以得到一个全新晶型 M， 该晶型有很好的稳定性和溶 解性， 适于制成各类稳定的药物制剂并长期储存。 0006 发明内容 本发明的目的在于提供一种新型的非布司他晶型晶体， 即晶型 M。 0007 。

12、本发明提供了一种非布司他新晶型， 其特征在于 ： 该晶型晶体的 X 粉末衍射图在衍射角 2 为 7.200.2， 11.010.2， 11.690.2， 13.750.2， 14.610.2， 16.580.2， 18.230.2， 22.090.2， 23.270.2， 25.910.2， 29.660.2 处有特征峰， 具体见图 1、 图 2。 （ “0.2” 为允许的测量误差范围） 其中， X 粉末衍射测试条件如下 ： 1. 仪器 ： D/max2500pc 型 X 射线衍射仪 ； 2. 检测依据 ： ZKJC-3-B01 射线衍射分析方法 ； 3. 实验条件 ： CuKa 辐射、 管电。

13、压 50kv、 管电流 250Ma。 0008 本发明提供的非布司他新晶型， 其特征在于 ： 该晶型晶体的红外光谱图在 22305， 17695， 16835， 10155cm-1处具有与其他晶型区分开来的特征吸收峰， 具体见 图 3。 （ “5” 为允许的测量误差范围） 其中， 红外分析测试条件如下 ： 1. 仪器 ： 瑞士 Bruker IFS55 付立叶变换红外分光光度计 ； 2. 仪器的校正及检定 ： 按中国药典 2005 年版附录 C 红外分光光度法项下进行仪器 校正和检定， 结果符合要求 （附聚苯乙烯薄膜的红外光谱图， 见图 3） ； 3. 样品制备方法 ： KBr 压片。 000。

14、9 本发明的另一目的在于提供非布司他晶型 M 晶体的制备方法。 0010 本发明的非布司他晶型 M 晶体的制备方法， 其具体过程如下 ： 将非布司他和体积分数 5090% 的 R1COOH 水溶液混合， 加热温度为 60100至全 部溶解， 其中， 非布司他与 R1COOH 水溶液质量体积比 （g/ml） 为 1:1030， R1表示氢或 C1 到 C2 的烷基 ； 且 R1COOH 水溶液的体积分数优选 6580%， 加热温度优选 8090， 非布司他与 R1COOH 水溶液质量体积比 （g/ml） 优选 1 ： 1520， R1COOH 水溶液优选为乙酸 ； 以降温速率为220/h进行降温。

15、， 析出晶体， 过滤， 在温度为30100下干燥， 即 得， 所得晶体特征符合 M 晶型特征， 其中， 降温速率优选 510 /h， 干燥温度优选 5080。 0011 其中， 按照本发明中提供的优选条件进行制备， 可以有效提高非布司他新晶型 M 的收率。 0012 本发明中 R1COOH 水溶液可以预先配制， 也可以向非布司他中加入 R1COOH 和水， 而 不影响晶型和纯度。如果 R1COOH 水溶液浓度低于 50%， 所用溶剂体积迅速增加且不能有效 说 明 书 CN 102731430 A 4 3/6 页 5 去除杂质， 不利于产品纯化， 而且也是不经济的 ； 大于 80%， 虽然可以减。

16、少溶剂的用量， 但是 由于 R1COOH 不容易挥发， 干燥不彻底容易残留过量， 所以适当的含水量有利于后期干燥。 0013 本发明提供的非布司他的新晶型， 可以用于治疗尿酸过高的相关疾病的药物。 0014 本发明提供的非布司他的新晶型， 其优点在于 ： 该晶型具有很好的稳定性和溶解 性， 适于制成各类稳定的药物制剂并长期储存。 附图说明 0015 图 1 为非布司他晶型 M 晶体的 X 射线粉末衍射图谱 1 ； 图 2 为非布司他晶型 M 晶体的 X 射线粉末衍射图谱 2 ； 图 3 为非布司他晶型 M 晶体的红外吸收光谱图。 具体实施方式 0016 下面结合实施例对本发明进一步详细说明， 。

17、但是本发明并不局限于这些实施例 实施例 1 非布司他 M 晶体的制备方法 ： 将 200g 非布司他加至 5L 反应瓶中， 加入 3000ml 80%（v/v） 乙酸水溶液。搅拌， 加热 至 8090， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 控制降温速度 5 /h， 经 1011h 降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 200ml 水洗。60干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 175g， 熔点 208209。 0017 X 粉末衍射图在衍射角 2 为 7.180， 10.919， 11.640， 13.678， 14.560， 16.521， 18.161， 22.020， 23。

18、.220， 25.840， 29.581 有特征峰。红外吸收光谱图在 2228， 1702， 1682， 1011cm-1处具有与其他晶型区分开来的特征吸收峰， 符合晶型 M 晶体特征。 0018 实施例 2 将 20g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 300ml 80%（v/v） 乙酸水溶液。搅拌， 加热 至 8090， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 控制降温速度 10 /h， 经 56h 降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 20ml 水洗。60干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 17.4g， 熔点 208209。 0019 经 X 粉末衍射和红外分析检测。

19、， 显然生成的晶体是 M 晶型。 0020 实施例 3 将 20g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 400ml 80%（v/v） 乙酸水溶液。搅拌， 加热 至 6070， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 控制降温速度 10 /h， 经 56h 降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 20ml 水洗。60干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 14.2g， 熔点 208209。 0021 实施例 4 将 20g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 200ml 90%（v/v） 乙酸水溶液。搅拌， 加热 至80， 固体全部溶解， 停止加热。 调整外部水浴温度， 控。

20、制降温速度10/h， 经56h降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 20ml 水洗。80干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 16.0g， 熔点 209210。 0022 经 X 粉末衍射和红外分析检测， 显然生成的晶体是 M 晶型。 说 明 书 CN 102731430 A 5 4/6 页 6 0023 实施例 5 将 10g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 200ml 65%（v/v） 乙酸水溶液。搅拌， 加热 至90， 固体全部溶解， 停止加热。 调整外部水浴温度， 控制降温速度10/h， 经56h降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 10ml 水洗。50干燥 6。

21、h， 得到晶型 M 晶体 8.6g， 熔点 208209。 0024 实施例 6 将 10g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 200ml 90%（v/v） 乙酸水溶液。搅拌， 加 热至 60， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 快速降温速度 2 /h， 经 15h 降 至 30， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 10ml 水洗。40干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 6.5g， 熔点 208209。 0025 实施例 7 将 10g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 200ml 80%（v/v） 甲酸水溶液。搅拌， 加热 至80， 固体全部溶解， 停止加热。 调整外。

22、部水浴温度， 快速降温速度20/h， 经34h降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 10ml 水洗。60干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 7.4g， 熔点 208209。 0026 实施例 8 将 10g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 300ml 50%（v/v）甲酸。搅拌， 加热至 80， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 快速降温速度 10 /h， 经 34h 降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 10ml 水洗。100干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 7.6g， 熔点 208209。 0027 实施例 9 将 10g 非布司他加至 500ml 反。

23、应瓶中， 加入 200ml 60%（v/v） 丙酸水溶液。搅拌， 加热 至 100， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 快速降温速度 20 /h， 经 34h 降 至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 10ml 水洗。60干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 7.6g， 熔 点 208209。 0028 实施例 10 将 10g 非布司他加至 500ml 反应瓶中， 加入 200ml 80%（v/v）丙酸。搅拌， 加热至 80， 固体全部溶解， 停止加热。调整外部水浴温度， 快速降温速度 10 /h， 经 34h 降至 2030， 析出晶体过滤收集， 滤饼用 10ml 水洗。30。

24、干燥 6h， 得到晶型 M 晶体 6.75g， 熔点 208209。 0029 实施例 11 分别考察晶型A和晶型M在不同介质中的溶解度情况， 用高效液相色谱法测定溶解度， 结果见表 1 ： 说 明 书 CN 102731430 A 6 5/6 页 7 结果 ： 晶型 M 在水中的溶解度显著高于晶型 A 的溶解度， 是晶型 A 的 1.75 倍， 在其他介 质中两者的溶解度相似， 但是晶型 M 溶解度略高于晶型 A 的溶解度。 0030 实施例 12 取晶型 A 和上述实施例 2 中的晶型 M 样品适量， 开口倒入适宜的洁净培养皿中， 分别于 强光照射 （4500lx500lx） 、 高温 6。

25、0、 高湿 （RH905%） 条件下放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 检测本品性状、 含量、 有关物质、 DSC、 X- 粉末衍射、 红外光谱等指标， 结果见表 2、 表 3、 表 4。 说 明 书 CN 102731430 A 7 6/6 页 8 0031 结果 ： 经红外光谱、 X 射线粉末衍射、 DSC 分析证实， 晶型 A 和晶型 M 的红外光谱、 X 射线 粉末衍射及 DSC 均未发生变化， 证明晶型 M 与晶型 A 都很稳定。 0032 与试验开始前相比， 在整个试验期间晶型M与晶型A中的杂质总量没有改变， 证明 本发明的晶型相当稳定， 适合于药剂的制造和长期贮存。 说 明 书 CN 102731430 A 8 1/2 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 102731430 A 9 2/2 页 10 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102731430 A 10 。