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克里唑蒂尼中间体1S12,6二氯3氟苯基乙醇的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103319311 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103319311 A *CN103319311A* (21)申请号 201210087904.3 (22)申请日 2012.03.23 C07C 33/46(2006.01) C07C 29/145(2006.01) B01J 31/24(2006.01) (71)申请人浙江九洲药物科技有限公司地址 310051 浙江省杭州市滨江区江陵路 88 号 4 号楼五楼 (72)发明人严普查章向东李原强车大庆 (54) 发明名称克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基 )。

2、乙醇的制备方法 (57) 摘要本发明涉及医药合成领域，具体涉及克里唑蒂尼中间体 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备方法，该方法以 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮为原料，在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到制备克里唑蒂尼的中间体 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇；其中所述的手性催化剂为具有下列式 (I) 结构的化合物：本发明给出的克里唑蒂尼中间体的制备方法中，应用手性催化剂，可得到高纯度的 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，用。

3、手性 HPLC 分析其 ee 值大于 99。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的 1/100000 1/1000000 即可达到所述的光学纯度，反应底物能够全部转化，反应收率几乎定量。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 8 页附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书8页附图1页 (10)申请公布号 CN 103319311 A CN 103319311 A *CN103319311A* 1/2 页 2 1. 一种 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备方法，包括如下步骤： 1-(。

4、2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇；其中所述的手性催化剂为具有下列式 (I) 结构的化合物：其中 DTB 为： X 为 H、 C1 C8烷基， C1 C8烷氧基，苯基、取代苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为 C1 C8的烃基、烷氧基，取代基数量为 1 5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其中所述 X 为 C1 C4烷基。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其中所述碱选。

5、自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或 N- 甲基吗啉。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其中所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、 DMF、 DMSO 中的一种或其中几种的混合溶剂。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法，其中所述反应氢气压力为 0.2 10MPa ；所述 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为 1 (0.0001 0.000001) ；所述 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基。

6、 ) 乙酮与碱的摩尔用量比为 1 (0.001 0.7)。 6. 一种 (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备方法，包括如下步骤： 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到 (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇；其中所述的手性催化剂为具有下列式 (II) 结构的化合物：权利要求书 CN 103319311 A 2 2/2 页 3 其中 DTB 为： X 为 H、 C1 C8烷基， C1 C8烷氧基，苯基、取代苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的。

7、取代基为 C1 C8的烃基、烷氧基，取代基数量为 1 5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。 7. 根据权利要求 6 所述的制备方法，其中所述 X 为甲基。权利要求书 CN 103319311 A 3 1/8 页 4 克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法技术领域 0001 本发明涉及医药合成领域，具体涉及克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基 ) 乙醇的制备方法。背景技术 0002 克里唑蒂尼 (Crizotinib) 是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤。

8、激酶 (ALK) 基因的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。其结构式如下： 0003 0004 在克里唑蒂尼的合成步骤中，中间体 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的不对称合成是合成目标化合物的关键。目前已有专利申请文献 (WO2006021881， WO2007066187， WO200903604)公开了克里唑蒂尼及关键中间体(1S)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙醇，上述已公开的专利申请文件主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，见下图，以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步。

9、得到化合物 1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯， 1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯再通过酶催化的方法得到 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙基醋酸酯和 (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的混合物； (1R)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙醇甲磺酰化得到(1R)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙基甲磺酸酯，再经乙酸钾/DMF作用发生构型翻转得到(1S)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基 ) 乙基醋酸酯；最后， (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙基醋酸酯经水解得到关键中间体 (1S。

10、)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇。该方法的缺点是：化合物 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙基醋酸酯的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻；反应收率低，操作复杂，实验重现性差；酶催化剂价格昂贵；很难大规模工业化生产。 0005 说明书 CN 103319311 A 4 2/8 页 5 0006 现有技术中制备 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇常用方法还如专利公开号为 CN101857594 或公开号为 CN101851237 的中国专利申请中公开的方法，具体为以 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 )。

11、乙酮为原料，用硼氢化钠还原得到 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，再与醋酸酐反应得到 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙基醋酸酯，再用猪肝脂肪酶催化下进行酯水解手性拆分，当反应底物1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯转化率50时，用硅藻土过滤，经硅胶柱分离得到 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，此步反应收率为 49 ；利用该方法反应步骤长，需要两步才能得到 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，并且收率低，耗时长，不利于工业化生产。 0007 国际专利申请 WO2006021。

12、885 提供了一种利用生物催化剂还原 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮制备得到手性 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的方法，利用该方法可以不经拆分剂进行拆分，直接制备得到 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，但反应原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮并未反应完全，待转化率为 57时停止反应，进行原料与产物的分离，并且反应时间较长，需要 7 天，所以合成手性 2， 6- 二氯 -3- 氟苯基乙醇的合成方法还有待进一步的改进。发明内容 0008 为了解决上述现有技术中，反应过程中需要用到生物催化剂，步骤多。

13、，收率低，周期长，不利于大规模生产的缺点，本发明提供了一种新的用于制备克里唑蒂尼中间体 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的方法，具体方案如下： 0009 一种(1S)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤： 1-(2， 6-二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇； 0010 其中所述的手性催化剂为具有下列式 (I) 结构的化合物： 0011 说明书 CN 103319311 A 5 3/8 页 6 0012 其中 DTB 为：。

14、 0013 X 为 H、 C1 C8烷基， C1 C8烷氧基，苯基、取代苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为 C1 C8的烃基、烷氧基，取代基数量为 1 5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。 0014 所述 X 优选为 C1 C4烷基。 0015 所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或 N- 甲基吗啉； 0016 所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、 DMF、 DMSO 中的一种或。

15、其中几种的混合溶剂。 0017 所述氢气压力为 0.2 10MPa ； 0018 所述1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1(0.0001 0.000001) ； 0019 所述 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮与碱的摩尔用量比为 1 (0.001 0.7) ； 0020 所述反应的反应温度为 0 80。 0021 同时根据本发明所提供的技术方案，很容易制备得到(1R)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基 ) 乙醇，具体方案如下： 0022 一种(1R)-1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤： 1-(2， 6-二。

16、氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到 (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇； 0023 其中所述的手性催化剂为具有下列式 (II) 结构的化合物： 0024 说明书 CN 103319311 A 6 4/8 页 7 0025 其中 DTB 为： 0026 X 为 H、 C1 C8烷基， C1 C8烷氧基，苯基、取代苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为 C1 C8的烃基、烷氧基，取代基数量为 1 5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。 0027 所述 X 优选为 C1 C4烷基。

17、。 0028 所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或 N- 甲基吗啉； 0029 所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、 DMF、 DMSO 中的一种或其中几种的混合溶剂。 0030 所述氢气压力为 0.2 10MPa ； 0031 所述1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1(0.0001 0.000001) ； 0032 所述 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮与碱的摩尔用量比为 1 (0.001 。

18、0.7) ； 0033 所述反应的反应温度为 0 80。 0034 本发明给出的克里唑蒂尼中间体 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备方法，具有的有益效果为：仅用一步不对称催化氢化的方法，就能得到高光学纯度的产物，大大缩短了制备时间。在手性化合物的合成过程中，应用手性催化剂，该手性催化剂具有良好的选择性，可得到高纯度的 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇，用手性 HPLC 分析其 ee 值大于 99。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的 1/100000 1/1000000 即可达到所述的光学纯度，大大节省了成本。

19、，反应收率几乎定量，节约了原料。在该制备方法中，底物的浓度可以达到5mol/L，溶剂用量很少，节省了成本。该催化反应很容易从实验室的克级规模放大到几十公斤级规模。因此本发明给出的克里唑蒂尼中间体的制备方法具有很高的工业应用价值。附图说明 0035 附图为本发明实施例 4 制备 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的光学纯度报告 (ee 值 )。具体实施方式 0036 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。所述的手性催化剂均由浙江九洲药业股份有限公司提供。 003。

20、7 实施例 1 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0038 在氮气保护下，称取 1.0mg(0.001mmol) 手性催化剂 I(X 为氢 ) 和 48mg(0.5mmol) 叔丁醇钠至反应内管中，向反应内管中加入 3mL 乙醇和 1035mg(5mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持说明书 CN 103319311 A 7 5/8 页 8 1.0 1.2MPa，将反应釜移入 30的油浴中搅拌反应。反应 6 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。

21、。将反应液浓缩。向体系中加入 10mL 水和 10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (10mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 1038mg，收率 99，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 97.2 ee。 0039 实施例 2 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0040 在氮气保护下，称取 1.0mg(0.001mmol) 手性催化剂。

22、 I(X 为氢 ) 和 34mg(0.5mmol) 乙醇钠至反应内管中，向反应内管中加入 3mL 乙醇和 1035mg(5mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 1.0 1.2MPa，将反应釜移入 30的油浴中搅拌反应。反应 6 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 10mL 水和 10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二。

23、氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 1020mg，收率 97.6，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 96.8 ee。 0041 实施例 3 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0042 在氮气保护下，称取 1.0mg(0.001mmol) 手性催化剂 I(X 为 2- 甲氧基 ) 和 483mg(3.5mmol) 碳酸钾至反应内管中，向反应内管中加入 10ml DMF 和 1035mg(5mmol)1-(2， 6-。

24、二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 1.0 1.2MPa，将反应釜移入 30的油浴中搅拌反应。反应 6 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 10mL 水和 10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (10mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 946mg，收率 90.5，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物。

25、经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 96.2 ee。 0043 实施例 4 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0044 在氮气保护下，称取 1.0mg(0.001mmol) 手性催化剂 I(X 为 3- 甲基 ) 和 11.2mg(0.1mmol) 叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入 3mL 乙醇和 1035mg(5mmol)1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 1.0 1.2MPa，将反应釜移入 30的油浴中搅拌。

26、反应。反应 3 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 10mL 水和 10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (10mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 1042mg，收率 100，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 99.8 ee。 0045 实施例 5 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0046 。

27、在氮气保护下，称取 1.0mg(0.001mmol) 手性催化剂 I(X 为 3- 甲基 ) 和 1120mg(10mmol) 叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入 200mL 乙醇和说明书 CN 103319311 A 8 6/8 页 9 103.5g(500mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.01.2MPa，将反应釜移入30的油浴中搅拌反应。反应 4 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中。

28、加入 200mL 水和 200mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (200mL3)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇96.3g，收率92.2，经核磁氢谱分析，原料1-(2， 6-二氯-3-氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 95.1 ee 。 0047 实施例 6 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0048 在氮气保护下，称取 1.0mg(0.001mmol) 手性催化剂 I(X 。

29、为 3- 甲基 ) 和 6.8mg(0.1mmol)乙醇钠至反应内管中，向反应内管中加入3mL乙醇和1035mg(5mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 1.0 1.2MPa，将反应釜移入 30的油浴中搅拌反应。反应 5 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 10mL 水和 10mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯。

30、 -3- 氟苯基 ) 乙醇 1025mg，收率 98，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 98.6 ee。 0049 实施例 7 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0050 在氮气保护下，称取 1.6mg(0.0015mmol) 手性催化剂 I(X 为 3- 甲基 ) 和 560mg(5mmol) 叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入 60mL 乙醇和 31.2g(150mmol)1-(2， 6- 二。

31、氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.03.5MPa，将反应釜移入30的油浴中搅拌反应。反应 28 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 100mL 水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 31.3g，收率 100，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性。

32、HPLC 分析，其光学纯度为 99.7 ee。 0051 实施例 8 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0052 在氮气保护下，称取 1.6mg(0.0015mmol) 手性催化剂 I(X 为 3- 甲基 ) 和 560mg(5mmol) 叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入 60mL 乙醇和 31.2g(150mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.03.5MPa，将反应釜移入50的油浴中搅拌反。

33、应。反应 24 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 100mL 水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 31.3g，收率 100，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 99.8 ee。 0053 实施例 9 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0054 在。

34、氮气保护下，称取 4.9mg(0.005mmol) 手性催化剂 I(X 为 4- 苯说明书 CN 103319311 A 9 7/8 页 10 基 ) 和 560mg(5mmol) 叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入 60mL 乙醇和 31.2g(150mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.03.5MPa，将反应釜移入50的油浴中搅拌反应。反应 24 小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入。

35、100mL 水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 30.3g，收率 96.7，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 95.5 ee。 0055 实施例 10 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0056 在氮气保护下，称取 4.8mg(0.0045mmol) 手性催化剂 I(X。

36、为 3- 甲基 ) 和 877mg(22.5mmol) 氨基钠至反应内管中，向反应内管中加入 90mL 乙醇和 93.6g(450mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.03.5MPa，将反应釜移入50的油浴中搅拌反应。反应36小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入300mL水和 300mL 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (150mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽。

37、滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 92.8g，收率 98.7，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 98.7 ee。 0057 实施例 11 ： (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0058 在氮气保护下，向 100L 高压反应釜中投入 20L 乙醇、 20.7Kg(100mol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮和 448.8g(4mol) 叔丁醇钾，室温下搅拌均匀。称取 1.06g(1.0mmol) 手性。

38、催化剂 I(X 为 3- 甲基 ) 至高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 0.210MPa。将反应釜加热至50，搅拌反应28小时后，取样经核磁氢谱分析，原料1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全，停止加热和反应。将反应液减压浓缩。向体系中加入 75L 水和 75L 乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (50L2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1S)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 20.9Kg，收率 100，产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 99.8。

39、 ee。 0059 实施例 12 ： (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0060 在氮气保护下，称取 1.6mg(0.0015mmol) 手性催化剂 II(X 为 3- 甲基 ) 和 560mg(5mmol) 叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入 60mL 乙醇和 31.2g(150mmol)1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.03.5MPa，将反应釜移入50的油浴中搅拌反应。反应 24 小时后，氢气压。

40、力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入 100mL 水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 31.3g，收率 100，经核磁氢谱分析，原料 1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 99.8 ee 。 0061 实施例 13 ： (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇的制备 0062 在氮气保护下，向 100L 高压反。

41、应釜中投入 20L 乙醇、 20.7Kg(100mol)1-(2， 6- 二说明书 CN 103319311 A 10 8/8 页 11 氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮和 448.8g(4mol) 叔丁醇钾，室温下搅拌均匀。称取 1.06g(1.0mmol) 手性催化剂 II(X 为 3- 甲基 ) 至高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持 0.210MPa。将反应釜加热至50，搅拌反应28小时后，取样经核磁氢谱分析，原料1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙酮转化完全，停止加热和反应。将反应液减压浓缩。向体系中加入 75L 水和 75L 乙酸乙酯，。

42、分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次 (50L2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得 (1R)-1-(2， 6- 二氯 -3- 氟苯基 ) 乙醇 20.9Kg，收率 100。产物经手性 HPLC 分析，其光学纯度为 99.7 ee。 0063 需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。说明书 CN 103319311 A 11 1/1 页 12 说明书附图 CN 103319311 A 12 。

摘要
申请专利号：	CN201210087904.3	申请日：	2012.03.23
公开号：	CN103319311A	公开日：	2013.09.25
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	登录超时
IPC分类号：	C07C33/46; C07C29/145; B01J31/24	主分类号：	C07C33/46
申请人：	浙江九洲药物科技有限公司
发明人：	严普查; 章向东; 李原强; 车大庆
地址：	310051 浙江省杭州市滨江区江陵路88号4号楼五楼
优先权：
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内容摘要

本发明涉及医药合成领域，具体涉及克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，该方法以1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮为原料，在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到制备克里唑蒂尼的中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇；其中所述的手性催化剂为具有下列式(I)结构的化合物：本发明给出的克里唑蒂尼中间体的制备方法中，应用手性催化剂，可得到高纯度的(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，用手性HPLC分析其ee值大于99％。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/100000～1/1000000即可达到所述的光学纯度，反应底物能够全部转化，反应收率几乎定量。

权利要求书

权利要求书
1.   一种(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤：1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇；
其中所述的手性催化剂为具有下列式(I)结构的化合物：

其中DTB为：
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

2.   根据权利要求1所述的制备方法，其中所述X为C1～C4烷基。

3.   根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N‑甲基吗啉。

4.   根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

5.   根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应氢气压力为0.2～10MPa；所述1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.0001～0.000001)；所述1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)。

6.   一种(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤：1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇；
其中所述的手性催化剂为具有下列式(II)结构的化合物：

其中DTB为：
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，
所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

7.   根据权利要求6所述的制备方法，其中所述X为甲基。

说明书

说明书克里唑蒂尼中间体(1S)‑1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及克里唑蒂尼中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法。
背景技术
克里唑蒂尼(Crizotinib)是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。其结构式如下：

在克里唑蒂尼的合成步骤中，中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的不对称合成是合成目标化合物的关键。目前已有专利申请文献(WO2006021881，WO2007066187，WO200903604)公开了克里唑蒂尼及关键中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，上述已公开的专利申请文件主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，见下图，以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步得到化合物1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯，1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯再通过酶催化的方法得到(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯和(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的混合物；(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇甲磺酰化得到(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基甲磺酸酯，再经乙酸钾/DMF作用发生构型翻转得到(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯；最后，(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯经水解得到关键中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇。该方法的缺点是：①化合物1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻；②反应收率低，操作复杂，实验重现性差；③酶催化剂价格昂贵；④很难大规模工业化生产。

现有技术中制备(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇常用方法还如专利公开号为CN101857594或公开号为CN101851237的中国专利申请中公开的方法，具体为以1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮为原料，用硼氢化钠还原得到1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，再与醋酸酐反应得到1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯，再用猪肝脂肪酶催化下进行酯水解手性拆分，当反应底物1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙基醋酸酯转化率50％时，用硅藻土过滤，经硅胶柱分离得到(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，此步反应收率为49％；利用该方法反应步骤长，需要两步才能得到(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，并且收率低，耗时长，不利于工业化生产。
国际专利申请WO2006021885提供了一种利用生物催化剂还原1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮制备得到手性1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的方法，利用该方法可以不经拆分剂进行拆分，直接制备得到1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，但反应原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮并未反应完全，待转化率为57％时停止反应，进行原料与产物的分离，并且反应时间较长，需要7天，所以合成手性2，6‑二氯‑3‑氟苯基乙醇的合成方法还有待进一步的改进。
发明内容
为了解决上述现有技术中，反应过程中需要用到生物催化剂，步骤多，收率低，周期长，不利于大规模生产的缺点，本发明提供了一种新的用于制备克里唑蒂尼中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的方法，具体方案如下：
一种(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤：1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇；
其中所述的手性催化剂为具有下列式(I)结构的化合物：

其中DTB为：
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
所述X优选为C1～C4烷基。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N‑甲基吗啉；
所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
所述氢气压力为0.2～10MPa；
所述1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.0001～0.000001)；
所述1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)；
所述反应的反应温度为0～80℃。
同时根据本发明所提供的技术方案，很容易制备得到(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，具体方案如下：
一种(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤：1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇；
其中所述的手性催化剂为具有下列式(II)结构的化合物：

其中DTB为：
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
所述X优选为C1～C4烷基。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N‑甲基吗啉；
所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
所述氢气压力为0.2～10MPa；
所述1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.0001～0.000001)；
所述1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)；
所述反应的反应温度为0～80℃。
本发明给出的克里唑蒂尼中间体(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备方法，具有的有益效果为：仅用一步不对称催化氢化的方法，就能得到高光学纯度的产物，大大缩短了制备时间。在手性化合物的合成过程中，应用手性催化剂，该手性催化剂具有良好的选择性，可得到高纯度的(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇，用手性HPLC分析其ee值大于99％。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/100000～1/1000000即可达到所述的光学纯度，大大节省了成本，反应收率几乎定量，节约了原料。在该制备方法中，底物的浓度可以达到5mol/L，溶剂用量很少，节省了成本。该催化反应很容易从实验室的克级规模放大到几十公斤级规模。因此本发明给出的克里唑蒂尼中间体的制备方法具有很高的工业应用价值。
附图说明
附图为本发明实施例4制备(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的光学纯度报告(ee值)。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。所述的手性催化剂均由浙江九洲药业股份有限公司提供。
实施例1：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂I(X为氢)和48mg(0.5mmol)叔丁醇钠至反应内管中，向反应内管中加入3mL乙醇和1035mg(5mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.0～1.2MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应6小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇1038mg，收率99％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为97.2％ee。
实施例2：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂I(X为氢)和34mg(0.5mmol)乙醇钠至反应内管中，向反应内管中加入3mL乙醇和1035mg(5mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.0～1.2MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应6小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇1020mg，收率97.6％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为96.8％ee。
实施例3：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂I(X为2‑甲氧基)和483mg(3.5mmol)碳酸钾至反应内管中，向反应内管中加入10ml DMF和1035mg(5mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.0～1.2MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应6小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇946mg，收率90.5％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为96.2％ee。
实施例4：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)和11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入3mL乙醇和1035mg(5mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.0～1.2MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应3小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇1042mg，收率100％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.8％ee。
实施例5：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)和1120mg(10mmol)叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入200mL乙醇和103.5g(500mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.0～1.2MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应4小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇96.3g，收率92.2％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为95.1％ee 。
实施例6：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)和6.8mg(0.1mmol)乙醇钠至反应内管中，向反应内管中加入3mL乙醇和1035mg(5mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.0～1.2MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应5小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇1025mg，收率98％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.6％ee。
实施例7：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.6mg(0.0015mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)和560mg(5mmol)叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入60mL乙醇和31.2g(150mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.5MPa，将反应釜移入30℃的油浴中搅拌反应。反应28小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇31.3g，收率100％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.7％ee。
实施例8：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.6mg(0.0015mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)和560mg(5mmol)叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入60mL乙醇和31.2g(150mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应24小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇31.3g，收率100％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.8％ee。
实施例9：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取4.9mg(0.005mmol)手性催化剂I(X为4‑苯基)和560mg(5mmol)叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入60mL乙醇和31.2g(150mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应24小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇30.3g，收率96.7％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为95.5％ee。
实施例10：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取4.8mg(0.0045mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)和877mg(22.5mmol)氨基钠至反应内管中，向反应内管中加入90mL乙醇和93.6g(450mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应36小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入300mL水和300mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(150mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇92.8g，收率98.7％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.7％ee。
实施例11：(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，向100L高压反应釜中投入20L乙醇、20.7Kg(100mol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮和448.8g(4mol)叔丁醇钾，室温下搅拌均匀。称取1.06g(1.0mmol)手性催化剂I(X为3‑甲基)至高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa。将反应釜加热至50℃，搅拌反应28小时后，取样经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全，停止加热和反应。将反应液减压浓缩。向体系中加入75L水和75L乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(50L×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇20.9Kg，收率100％，产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.8％ee。
实施例12：(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，称取1.6mg(0.0015mmol)手性催化剂II(X为3‑甲基)和560mg(5mmol)叔丁醇钾至反应内管中，向反应内管中加入60mL乙醇和31.2g(150mmol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应24小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇31.3g，收率100％，经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.8％ee 。
实施例13：(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的制备
在氮气保护下，向100L高压反应釜中投入20L乙醇、20.7Kg(100mol)1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮和448.8g(4mol)叔丁醇钾，室温下搅拌均匀。称取1.06g(1.0mmol)手性催化剂II(X为3‑甲基)至高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa。将反应釜加热至50℃，搅拌反应28小时后，取样经核磁氢谱分析，原料1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮转化完全，停止加热和反应。将反应液减压浓缩。向体系中加入75L水和75L乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(50L×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(1R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇20.9Kg，收率100％。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.7％ee。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。