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本发明涉及一种血脂调节药3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯(依托贝特)新的制备方法。该制备方法中用2-溴乙醇替代传统的2-氯乙醇，在第二步反应中采用烟酸，避免高沸点溶剂DMF，反应安全方便经济，更加适于工业生产。

1、  一种依托贝特新的制备方法，其特征在于：制备方法包括以下两步：
第一步：对氯苯氧异丁酸与2-溴乙醇反应生成对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯，
第二步：对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯与烟酸反应生成依托贝特。

2、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步反应中采用的催化剂为苯磺酸或对甲苯磺酸，优选为对甲苯磺酸。

3、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步反应的溶剂为甲苯或二甲苯，优选为甲苯。

4、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步反应中对氯苯氧异丁酸与2-溴乙醇摩尔比为1∶5～5∶1。

5、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第一步反应时间为1～24小时。

6、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第二步反应中采用的催化剂为三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁胺、3-甲基吡啶、N-甲基吡啶、N-甲基四氢吡咯或N-甲基四氢吗啉，优选为三乙胺。

7、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第二步反应中采用的溶剂为甲苯。

8、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第二步反应时间为1～24小时。

一种依托贝特新的制备方法
技术领域
本发明涉及一种调节血脂药物，特别是依托贝特的制备方法。
背景技术
依托贝特(etofibrate)，化学名为3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯，结构式如下：

依托贝特是由德国Merz公司研发的苯氧乙酸类和烟酸类血脂调节药，可有效降低三酰甘油和胆固醇水平，服后在体内分解为安妥明和烟酸迅速产生作用，且作用持久，适用于高脂血症，已在德国、美国、日本等国上市。
目前文献公开了以下几条依托贝特的制备方法：
方法一：专利DE2519535公开了采用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与氢氧化钠溶液反应制得的钠盐与2-氯乙醇作用合成2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后，再在氯仿与三乙胺的混合物中与烟酰氯反应制得依托贝特(bp 214℃/0.4kPa，分解)。此制备方法所用原料氯乙醇为剧毒品，操作有一定危险性，中间体烟酰氯不稳定，不适于工业生产。

方法二：专利US 4028369公开了溶2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸于甲苯在氯化锌催化下与环氧乙烷作用制得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后，在苯与三甲胺中与烟酰氯反应制得油状依托贝特。(bp 214℃/0.4kPa，分解)。该制备方法中苯及环氧乙烷毒性大，且环氧乙烷为气体，反应不易定量。苯作为最后一步的反应溶剂，存在较大的毒性。

方法三：专利DE 1941217公开了使2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与乙二醇在对甲苯磺酸、磷酸的催化下反应制得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-羟基乙酯后，在四氢呋喃中与烟酰氯反应合成依托贝特。该制备方法同样用到了不稳定的中间体烟酰氯，不适合工业生产。

方法四：专利DE 2304405公开了使2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应得到2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯，再在氯仿与吡啶中与3-吡啶甲酸2-羟基乙酯反应得到褐色油状依托贝特(bp152℃/1.6kPa)。反应中采用SO₂Cl沸点较低，毒性较大；反应中间体2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯不稳定，不适合工业生产。

方法五：专利US 4017502公开了将2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与氯乙醇在三氟化硼催化下反应制得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙酯，再在DMF中与烟酸钠反应得到依托贝特(mp 46-48℃)。反应中原料2-氯乙醇毒性大，操作具有一定的危险性；同时反应溶剂DMF熔点较高，反应后不易除去溶剂。

方法六：《中国新药杂志》2004年第13卷第4期“依托贝特的合成”中公开了使2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与乙二醇在对甲苯磺酸、磷酸的催化下反应制得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后，再与二氯亚砜混合回流，分馏得到2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙酯，然后在二甲基甲酰胺(DMF)中与烟酸钠反应制得依托贝特(mp 50-51℃)。反应中采用DMF作为最后一步反应溶剂，不易除去

发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明公开了一种制备合成依托贝特(3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯)的方法，该方法采用较温和溶剂，同时避免采用DMF等沸点较高溶剂，反应较安全、方便，适于工业大规模生产。
本发明采用了如下的工艺路线：

本发明中反应第一步采用2-溴乙醇代替了原文献公开的2-氯乙醇，2-溴乙醇比2-氯乙醇的沸点更高，毒性更低，反应得到的中间体对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯比对氯苯氧异丁酸2-氯乙酯更加稳定；在第二步反应中，对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯与烟酸反应可在三乙胺等碱性试剂催化下进行，从而使反应可在甲苯等较低沸点溶剂中进行，避免了高沸点溶剂DMF难以除去，同时减少了烟酸反应为盐酸钠的步骤。
具体实施方式：
以下非限定的实施例详细的说明了本发明
实施例1
在分水反应瓶中加入1L甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸1mol、2-溴乙醇1mol，0.01mol对甲苯磺酸，升温回流反应12h。反应完毕后，冷却，降至室温，过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯1mol、烟酸1mol、甲苯1L加入反应瓶中，加热回流8h，反应中缓慢滴加三乙胺1mol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点50℃～51℃(文献50℃～51℃)，ESI-MS(m/z)：363.8(M+H⁺)，元素分析(C₁₈H₁₈ClNO₅)实测值(理论值)：C 59.41％(59.43％)，H5.01％(4.99％)，N 3.94％(3.95％)。
实施例2
在分水反应瓶中加入1L二甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸1mol、2-溴乙醇2mol，0.01mol苯磺酸，升温回流反应16h。反应完毕后，冷却，降至室温，过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯1mol、烟酸1mol、甲苯1L加入反应瓶中，加热回流4h，反应中缓慢滴加吡啶1mol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点50℃～51℃(文献50℃～51℃)，ESI-MS(m/z)：363.8(M+H⁺)，元素分析(C₁₈H₁₈ClNO₅)实测值(理论值)：C 59.41％(59.43％)，H 5.01％(4.99％)，N3.94％(3.95％)。
实施例3
在分水反应瓶中加入1L二甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸2mol、2-溴乙醇1mol，0.01mol对甲苯磺酸，升温回流反应8h。反应完毕后，冷却，降至室温，过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯1mol、烟酸1mol、甲苯1L加入反应瓶中，加热回流16h，反应中缓慢滴加N-甲基四氢吡咯1mol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点50℃～51℃(文献50℃～51℃)，ESI-MS(m/z)：363.8(M+H⁺)，元素分析(C₁₈H₁₈ClNO₅)实测值(理论值)：C 59.41％(59.43％)，H5.01％(4.99％)，N 3.94％(3.95％)。
实施例4
在分水反应瓶中加入1L甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸5mol、2-溴乙醇1mol，0.01mol对甲苯磺酸，升温回流反应8h。反应完毕后，冷却，降至室温，过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯1mol、烟酸1mol、甲苯1L加入反应瓶中，加热回流20h，反应中缓慢滴加N-甲基四氢吗啉1mol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点50℃～51℃(文献50℃～51℃)，ESI-MS(m/z)：363.8(M+H⁺)，元素分析(C₁₈H₁₈ClNO₅)实测值(理论值)：C 59.41％(59.43％)，H5.01％(4.99％)，N 3.94％(3.95％)。
实施例5
在分水反应瓶中加入1L甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸1mol、2-溴乙醇5mol，0.01mol对甲苯磺酸，升温回流反应8h。反应完毕后，冷却，降至室温，过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯1mol、烟酸1mol、甲苯1L加入反应瓶中，加热回流4h，反应中缓慢滴加吡啶1mol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点50℃～51℃(文献50℃～51℃)，ESI-MS(m/z)：363.8(M+H⁺)，元素分析(C₁₈H₁₈ClNO₅)实测值(理论值)：C 59.41％(59.43％)，H 5.01％(4.99％)，N3.94％(3.95％)。