草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物 本发明涉及草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物、其制备方法及其在药物中的应用。
众所周知，吞噬细胞的NADPH氧化酶是对于防御致病菌重要的超氧化物自由基阴离子和由其产生的活性氧的生理学来源。如果其不加控制地产生会导致在发炎过程中损伤组织。还知道吞噬细胞环AMP的升高抑制氧自由基的生成，并且细胞的这种功能比起其它的功能如聚集或酶的释放更敏感(参见Inb.Arch.Allergy Immunol.，vol.97：pp 194-199，1992)。
在出版物EP 146 243中描述了具有脂肪氧合酶抑制作用的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物。
出人意外地发现通式(I)的化合物抑制氧自由基的形成，并且可能通过抑制吞噬细胞磷酸二酯酶的活性可以升高细胞环AMP的含量。
本发明涉及通式(I)的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物及其盐，其中L表示氧或硫原子，R1表示氢或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或者表示卤素、羧基、氰基、硝基、三氟甲基或式-OR5、-SR6或-NR7R8基团，
其中
R5、R6和R8可相同或不同，它们是指氢、具有3-6个碳原子的环烷基、苄基或最多具有3个杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自N、S和O，该杂环可以与苯环稠合并且可以任意地被选自卤素、氰基、硝基或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基的相同或不同的取代基取代，或者
指各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者
指苯基，该苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，这些取代基选自硝基、卤素、羧基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或者
R5是指羟基保护基，和
R7是指氢或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R2表示氢或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R3表示羟基、苄氧基或者各自具有最多10个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，并且其中地每一个基团可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自卤素、羧基、三氟甲基、苯基、氰基或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基、吗啉基或下式基团，
或者
表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自卤素、氰基、硝基、羧基、各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者
表示式-NR9R10基团，
其中
R9和R10可相同或不同，是指氢、具有3-6个碳原子的环烷基、或者是指具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，它可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自羧基、各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧羰基或酰基或者苯基，或者
指具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自卤素、氰基、硝基、羧基、各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者
指式-SO2R11基团，
其中R11指具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以任意地被苯基取代，或者P11指苯基，该苯基可以任意地被三氟甲基、氰基、硝基或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R3表示下式基团：T表示氧或硫原子，A表示氢、羟基、具有最多6个碳原子的环烷基、羧基或者各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且其中每个基团可以任意地被氰基一取代或者被具有最多4个杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环一取代，所述杂原子选自N、S和O，该杂环可以任意地被选自羟基、卤素、氰基、硝基或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基的相同或不同的取代基取代，
或者烷基和/或链烯基任意地被下式基团取代，其中a指数字1或2，
并且这两个环都可以任意地被羟基、卤素一取代或者被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基任意地一取代，
或者烷基和/或链烯基任意地被下列各式基团一取代：
-CO-R12，-CO-NR13R14，-CONR15-SO2-R16或-PO(OR17)(OR18)，
其中
R12指羟基、具有3-7个碳原子的环烷基氧基或各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R13、R14和R15可相同或不同，它们表示氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，或者
R13指氢，和
R14指具有最多3个选自N、S和O的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环、羟基或下式基团：或者R13和R14与氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，R16指具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以任意地被苯基或三氟甲基取代，或者
R16指苯基，该苯基可以任意地被选自卤素、氰基、硝基或者具有最多6个碳原子的直链或支链烷基的取代基取代，
R17、R18和R19可相同或不同，它们表示氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
R20指氢、氨基保护基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
R21和R22可相同或不同，它们是指氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者
R21同上所定义，和
R22指具有3-6个碳原子的环烷基或者具有6-10个碳原子的芳基或者具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，这些基团可以任意地被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、或式-NR23R24或R25-CO-基团取代，
其中
R23和R24与上述R13、R14和R15的含义相同，并且它们与后者相同或不同，
R25指羟基、苄氧羰基、具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或上述基团-NR23R24，
或者烷基任意地被具有3-6个碳原子的环烷基取代，或者任意地被具有6-10个碳原子的芳基取代，该芳基可以任意地被羟基、卤素、硝基、具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基或者上述式-NR23R24基团取代，
或者烷基任意地被吲哚基或者具有最多3个N原子的5至6元不饱和杂环取代，其中所有的-NH-官能团可以任意地被具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或者氨基保护基保护，或者A表示式-CONR13′R14′基团，
其中
R13′和R14′可相同或不同，并且其含义同上述R13和R14，和R4表示苯基，或者
表示可以含有最多4个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环，该杂环还可以与苯环稠合，并且其中所有的环可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自羟基、萘基、金刚烷基、苯硫基、具有3-6个碳原子的环烷基、卤素、硝基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、三氟甲基、苯氧基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多11个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者下列各式基团：-NR26R27，-SR28，SO2R29，-O-SO2R30，-(CH2)b-O-CO-R31，
其中
R26和R27与上述R9和R10的含义相同，并且它们与后者可相同或不同，或者
R26指氢，和
R27指具有最多6个碳原子的直链或支链酰基，
R28指具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
R29和R30可相同或不同，它们表示具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，所述基团可以任意地被三氟甲基、卤素或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基取代，
R31指具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或烷基或者羧基，
b指数字0或1，
或者
苯基任意地被苯基或苯氧基取代，该苯基或苯氧基取代基可以任意地被卤素、甲酰基、硝基、各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟烷基、烷氧基或烷氧羰基一取代至三取代，
或者R4表示金刚烷基、各自具有最多6个碳原子的环烷基或环烯基。
本发明的草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物也可以以其盐的形式存在。通常，在本发明中可以提及的是与有机或无机碱或酸的盐。
在本发明中优选的是生理学上可接受的盐。草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物的生理学上可接受的盐可以是本发明物质的金属盐或铵盐，它含有游离羧基。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，还有从氨或有机胺如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺衍生的铵盐。
生理学上可接受的盐还可以是本发明化合物与无机酸或有机酸的盐。这里优选的盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，或者与有机羧酸或磺酸如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。
本发明化合物的盐还可以指羧基官能团可以与碱形成盐。
优选的这类碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、胺或氨基酸加成物(aminacidadducts)如
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，它们或者表现为像与镜像(对映体)，或者不表现为像与镜像(非对映体)。本发明涉及对映体和外消旋体形式，以及非对映体混合物。象非对映体一样，可以按照已知的方法将外消旋体形式分离成立体异构的单一组份。
本文上述定义中的羟基保护基通常表示选自下列的保护基：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、乙酰基、四氢吡喃基、苯甲酰基和萘甲酰基。
杂环一般表示可含有最多4个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的5-7元饱和或不饱和环、优选5-6元饱和或不饱和环，并且它可以进一步与芳香环稠合。
下面是可以提及的优选杂环基：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxazolyl)、肉啉基、噻唑基、二氢噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啉基、三唑基或四唑基。
本文上述定义的氨基保护基通常表示选自下列的保护基：苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙基氧羰基、乙烯基氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金刚烷基羰基、邻苯二甲酰、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。
优选的通式(I)化合物是如下定义的化合物及其盐：其中L表示氧或硫原子，R1表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者表示氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR5、-SR6或-NR7R8基团，
其中
R7是指氢或者具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，
R5、R6和R8可相同或不同，它们是指氢、环丙基、环戊基、环己基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、1，3-噻唑基或噻吩基，所述基团可以任意地被选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或者具有最多5个碳原子的直链或支链烷基的相同或不同的取代基取代，或者
指各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者
指苯基，该苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，这些取代基选自硝基、氟、氯、溴、碘、羧基或具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧羰基，
或者
R5是指苄基、乙酰基或四氢吡喃基，R2表示氢或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R3表示羟基、苄氧基或者各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，并且其中的每一个基团可以任意地被相同或不同的取代基一取代至二取代，这些取代基选自氟、氯、溴、羧基、三氟甲基、苯基、氰基、各自具有最多4个碳原子的直链或支链酰氧基或烷氧基、吗啉基或下式基团，
或者R3表示苯基，该苯基可以任意地被取代基一取代，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羧基、或各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者
表示式-NR9R10基团，
其中
R9和R10可相同或不同，是指氢、环丙基、环戊基、环己基，或者是指具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，它可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自羧基、各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧羰基或酰基或者苯基，或者指苯基，该苯基可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基或者各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者指式-SO2R11基团，
其中
R11指具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以任意地被苯基取代，或者R11指苯基，该苯基可以任意地被三氟甲基、氰基、硝基或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基取代，或者R3表示下式基团：T表示氧或硫原子，A表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、羧基或者各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且其中每个基团可以任意地被氰基、四唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基或下式基团一取代：
其中：
a指数字1或2，
并且其中所有的环都可以任意地被羟基、氟、溴、氯或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基一取代，
或者烷基或链烯基任意地被下列各式基团一取代：-CO-R12，-CO-NR13R14，-CONR15-SO2-R16，-PO(OR17)(OR18)或-OR19
其中
R12指羟基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R13、R14和R15可相同或不同，它们表示氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，或者
R13指氢，和
R14指羟基、噻唑基、二氢噻唑基或下式基团：
或者
R13和R14与氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基或哌啶基环，
R16指具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可以任意地被苯基或三氟甲基取代，或者
R16指苯基，该苯基可以任意地被选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基或者具有最多4个碳原子的直链或支链烷基的取代基取代，
R17、R18和R19可相同或不同，它们表示氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或者A表示式-CONR13′R14′基团，
其中
R13′和R14′的含义同上述R13和R14，并且与后者相同或不同，和R4表示苯基，或者
表示吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、异噻唑基、1，3-噻唑基或苯并[b]噻吩基，其中所有的环可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自羟基、萘基、金刚烷基、苯氧基、苯硫基、噻吩基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、碘、硝基、四唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多10个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者下列各式基团：-NR26R27，-SR28，SO2R29，-O-SO2R30，-(CH2)b-O-CO-R31，
其中
R26和R27与上述R9和R10的含义相同，并且它们与后者相同或不同，或者
R26指氢，和
R27指具有最多6个碳原子的直链或支链酰基，
R28指具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R29和R30可相同或不同，它们表示具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或苯基，它们可以任意地被三氟甲基、氟、氯、溴或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代，
R31指各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或烷基、或羧基，
b指数字0或1，或者
苯基任意地被苯基或苯氧基取代，该苯基或苯氧基取代基可以任意地被氟、氯、溴、甲酰基、硝基、各自具有最多4个碳原子的直链或支链酰基烷基、羟烷基、烷氧基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金刚烷基、环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基。
特别优选的通式(I)化合物是基团如下定义的化合物及其盐：其中L表示氧或硫原子，R1表示氢、具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或式-OR5基团，
其中
R5指氢、苄基、乙酰基，或者
指各自具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，或者
指苯基，R2表示氢或者具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R3表示羟基、苄氧基或者各自具有最多7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，所述基团可以任意地被取代基取代，这些取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、苯基、氰基或各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基、吗啉基或下式基团，
或者R3表示苯基，该苯基可以任意地被不同的取代基一取代，所述取代基选自氟、氯或溴，或者
表示式-NR9R10基团，
其中
R9和R10可相同或不同，是指氢、环丙基、环戊基、环己基，或者是指具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者指苯基，或者R3表示下式基团：T表示氧或硫原子，A表示氢、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、羧基或者各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基；或者表示各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且其中每个基团可以任意地被氰基、四唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基或下式基团一取代：其中a指数字1或2，或者烷基或链烯基任意地被下列各式基团一取代：-CO-R12，-CO-NR13R14或-OR19其中
R12指羟基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基或各自具有最多5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R13和R14可相同或不同，它们表示氢、具有最多3个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，或者
R13指氢，和
R14指羟基、噻唑基、二氢噻唑基或下式基团：
或者
R13和R14与氮原子一起形成吡咯烷基、吗啉基或哌啶基环，
R19指氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或者A表示式-CONR13′R14′基团，
其中
R13′和R14′的含义同上述R13和R14，并且与后者相同或不同，和R4表示苯基，或者
表示吡啶基、噻吩基、呋喃基，所述基团可以任意地被相同或不同的取代基一取代至三取代，这些取代基选自羟基、萘基、金刚烷基、苯硫基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、硝基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、各自具有最多9个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷氧羰基或酰基，或者下列各式基团：-NR26R27，SR28或-(CH2)b-O-CO-R31，
其中
R26和R27与上述R9和R10的含义相同，并且它们与后者相同或不同，或者
R26指氢，和
R27指具有最多5个碳原子的直链或支链酰基，
R28指具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R31指各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或烷基或羧基，
b指数字0或1，
或者
苯基任意地被苯基或苯氧基取代，该苯基或苯氧基取代基可以任意地被氟、氯、溴、硝基、甲酰基或各自具有最多3个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷基、羟烷基或烷氧羰基一取代至三取代，或者R4表示金刚烷基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基。
另外还发现了通式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于：首先，通过消除下列通式(II)化合物中的基团E，将通式(II)化合物转化为通式(III)化合物，其中R1、R4、A和T的含义同上，和E表示具有最多6个碳原子的直链或支链酰基或者另一种类型的氨基保护基，其中R1、R4、T和A的含义同上，在下一反应步骤中，在惰性溶剂中，如果需要在碱存在下和/或在助剂存在下，使通式(III)化合物与通式(IV)化合物反应，R3-CO-CO-Z (IV)其中R3的含义同上，和Z指Cl或Br，并且，如果需要，除去保护基，再将氨基烷基化，将酯水解，在催化剂存在下用合适的醇将酸酯化，或者直接将酯或游离羧酸与胺反应。
通过下面的流程可以举例说明本发明的方法：
合适的溶剂一般是在反应条件下不发生变化的习用有机溶剂。这些溶剂包括醚类例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或醇类(如甲醇、乙醇、丙醇)或卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷)。优选甲醇和二氯甲烷。
合适的碱一般是无机碱或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、碳酸氢钠或氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(如碳酸钙)，或者碱金属或碱土金属醇盐(如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾)，或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)(例如三乙胺)，或者杂环化合物(例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))，或者氨化物类(如氨基化钠、丁基氨基化锂)或丁基锂，吡啶或甲基哌啶。还可以使用碱金属(如钠)或其氢化物(如氢化钠)作为碱。优选碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠和氢氧化钠。
该方法一般在+10℃至+150℃，优选+20℃至+60℃的温度范围内进行。
该方法一般在常压下进行。但是也可以在高压或低压下(例如在0.5-5巴)进行。
相对于1摩尔通式(III)化合物来说，碱的用量为1-10摩尔，优选1.0-4摩尔。
氨基保护基的消除通过常规方法进行，例如在醇存在下用酸，优选使用HCl/甲醇或者使用在二甲基甲酰胺中的对甲苯磺酸/HCl消除氨基保护基。
氨基保护基的消除一般是在-30℃至+200℃，优选在+10℃至100℃的温度下和常压下进行。
通式(II)的化合物是新的，并且可以在一种上述溶剂和碱、优选碳酸钾和二甲基甲酰胺中，通过通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物反应制备：其中R1、T和E的含义同上，和D表示-(CH2)2-(C1-C4)烷氧羰基，R4-CO-CH2-E (VIII)其中R4的含义同上，和E表示典型的离去基团，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选溴，或者如果A＝CH2-CO-R12，那么首先，在NaAc和醇、优选乙醇存在下，将通式(IX)化合物转化为通式(X)化合物，其中E、T和R1的含义同上，和Q是指卤素、优选氯，其中R1、E和T的含义同上，然后在惰性溶剂中与通式(XI)化合物反应：(R12-OC-CH2)PPh3 Bre (XI)其中R12的含义同上，得到通式(XII)化合物，其中E、R1、T和R14的含义同上，最后一步是在SnCl4存在下与通式(XIII)化合物反应：R4-CO-R′ (XIII)其中R′指离去基团，例如氯、溴、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，R4的含义同上，以及如果需要，在上述取代基A为其它所提及的基团时，该位置也可以按照上述方法改变。
该方法一般在+10℃至+150℃的温度下进行，优选+20℃至+100℃。
该方法一般在常压下进行。但是，也可以在高压或低压(例如在0.5-5巴)下进行。
通式(III)化合物是新的，并且可以通过上述方法制备。
通式(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(XI)和(XIII)化合物是已知的。
通式(VII)、(IX)和(X)化合物有些情况下是已知的，有些情况下是新的，并且可以用常规方法制备。
通式(XII)化合物是新的，并且可以通过上述方法制备。
本发明化合物特别是可以抑制多形核白细胞(PMN)产生过氧化物，而不会削弱其它细胞功能例如脱粒或聚集。这种抑制作用是由细胞cAMP的升高介导的，这可能是由于抑制了引起其脱粒的IV型磷酸二酯酶。
因此本发明化合物可用于药物中以控制急性和慢性炎症过程。
本发明化合物优选适用于治疗和预防急性和慢性气道炎症，例如肺气肿、肺泡炎、肺休克、哮喘、支气管炎、动脉硬化、关节病、胃肠道炎症和心肌炎。另外，本发明化合物还适用于降低再氧合作用后对梗死组织的损伤。在这种情况下，同时使用别嘌呤醇来抑制黄嘌呤氧化酶是有利的。与超氧化物歧化酶结合治疗也是有用的。实验说明1.制备人PMN
通过静脉穿刺从健康的人体取血，通过葡聚糖沉淀作用纯化中性白细胞，并将其再悬浮于缓冲介质中。2.抑制FMLP刺激的超氧化物自由基阴离子的产生。
在微滴度板的孔内将中性白细胞(2.5×105ml-1)与细胞色素C(1.2mg/ml)混合。加入在二甲基亚砜(DMSO)中的本发明化合物。在所有孔中化合物的浓度为2.5nM-10μM，DMSO的浓度为0.1％(体积/体积)。加入细胞松弛素b(5μg×ml-1)后，在37℃培养该微滴度板5分钟。然后加入4×10-8M FMLP刺激中性白细胞，并且用Thermomax微滴度板分光光度计通过监测OD550值，以可抑制超氧化物歧化酶的细胞色素C的减少测量超氧化物的产生。使用Softmax动力学计算程序计算初始的速率。空白孔内含有200单位超氧化物歧化酶。
如下计算超氧化物产生的抑制：[1-((Rx-Rb))]((Ro-Rb))·100]]>
Rx＝含有本发明化合物的孔的速率。
Ro＝对照孔的速率。
Rb＝含有超氧化物歧化酶的空白孔的速率。表A：3.测量PMN环AMP浓度
将本发明化合物与3.7×106PMN一起在37℃培养5分钟，然后加入4×10-8M FMLP。6分钟后，通过加入含有0.1mM EDTA的在96％(体积/体积)乙醇中的1％(体积/体积)浓盐酸使蛋白沉淀。离心后，在氮气氛下将乙醇提取物蒸发至于，再悬浮于含有4mM EDTA的50mM Tris/HCl(pH7.4)中。采用由AmershamInternationalplc.提供的环AMP结合蛋白分析法测定提取物中环AMP的浓度。环AMP的浓度以含有对照培养物的赋形剂的百分数表示。4.测定PMN磷酸二酯酶
在冰上对PMN悬浮液(107个细胞/ml)进行6×10秒的声处理将各等份样品(100μl)与本发明化合物或赋形剂一起在37℃培养5分钟，然后加入3H-cAMP(1mM和200nCi，每份培养物)。20分钟后，通过在100℃加热45秒终止反应。冷却后，向每个管中加入100mg 5′-核苷酸酶，并在37℃培养样品15分钟。通过在DowexAG-1x(氯化物形式)上进行的离子交换色谱法、然后通过液体闪烁计数，测定向3H-腺苷的转化。通过与含有赋形剂的对照物进行比较，测定抑制百分数。5.静脉内给药化合物对FMLP引起皮肤浮肿的豚鼠的影响
用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹膜内注射)将豚鼠(600-800g)麻醉，静脉内注射滂胺天蓝(5％W/V)和125I-HSA(每只动物1μli)的0.5ml混合物。10分钟后，在动物的左侧(前注射部位)进行3次真皮内注射FMLP(10μg/部位)，1次注射组胺(1μg/部位)，及1次注射赋形剂(100μl 0.2％DMSO V/V，在Hanks Buffered盐溶液中)。5分钟后，静脉内注射药物(1ml/kg)或赋形剂(50％ PEG400 V/V，在蒸馏水中，1mg/kg)。10分钟后，在该动物相反的一侧(后注射部位)，进行相同方式的真皮内注射。在处死动物前，使应答持续15分钟，并取血样。
在γ计数器上对各皮肤部位和血浆样品计数1分钟，以μl血浆/皮肤部位计算浮肿程度。通过对由FMLP/动物得到的3个前注射部位的μl血浆值平均数进行配对t-实验进行统计分析。如下计算药物或赋形剂的抑制百分数：表B：实施例编号 ％抑制作用 (mg/kg) 2 47 (1)6.口服化合物对FMLP引起的豚鼠皮肤浮肿的影响
体内口服实验
使豚鼠(600-800g)禁食过夜，用赋形剂(1％纤基乙酸钠W/V，5ml/kg)或药物(10mg/kg；2mg/ml，在1％纤基乙酸钠中，5ml/kg)进行口服处理。40分钟后，用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹膜内注射)将动物麻醉，静脉内注射滂胺天蓝(5％W/V)和125I-HSA(每只动物1μci)的0.6ml混合物。口服前处理后90分钟，在4个不同部位真皮内注射FMLP(50μg/部位)，在两个不同部位均真皮内注射组胺(1μg/部位)和赋形剂(100μl，1％DMSO V/V，在Hanks缓冲盐溶液中)。
在处死动物前，使应答持续30分钟，并取血样。在γ计数器上对各皮肤部位和血浆样品计数1分钟，以μl血浆/皮肤部位计算浮肿程度。通过对由FMLP/动物得到的4个μl血浆值平均数进行Mann-Whitney U-实验进行统计分析。表C：
可以采用已知方法，使用惰性、无毒、适于药用的赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为习用制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳液、悬浮液和溶液。在这种情况下，各制剂中治疗活性化合物的浓度应为混合物总重量的约0.5-90％，即，其含量足以达到所需的剂量范围。
例如通过将活性化合物与溶剂和/或赋形剂混合进行制剂的配制，如果需要，使用乳化剂和/或分散剂，例如当使用水作稀释剂时，如果需要，可以使用有机溶剂作为助溶剂。
可以以常规方式给药，优选口服或非肠道用药，尤其是经舌或静脉内给药。
当通过非肠道途径给药时，可以使用活性化合物的溶液，采用合适的液体赋形剂。
通常情况下已证明，为达到有效的结果，以大约0.001-10mg/kg体重、优选约0.01-5mg/kg体重的注射量静脉内给药是有利的，而对于口服来说，以大约0.01-25mg/kg体重、优选0.1-10mg/kg体重的剂量口服是有利的。
尽管如此，也可能有必要偏离上述用量，这特别是取决于体重、用药途径、对于该药物的个体行为、其配制方式以及用药的时间或间隔。因此，在某些情况下，低于上述最小量就足够了，而在其它情况下必须超过上述上限。在相对大量用药的情况下，建议将其分成一日中的几个单独剂量。溶剂I 石油醚∶乙酸乙酯1∶1II 石油醚∶乙酸乙酯5∶1III 石油醚∶乙酸乙酯5∶2IV 二氯甲烷∶甲醇95∶5V 二氯甲烷∶甲醇5∶1DMF 二甲基甲酰胺起始化合物实施例I4-乙酰氨基-2-羟基-γ-氧代-苯丁酸甲酯
将67.5g(0.41mol)3-乙酰氨基苯甲醚悬浮于200ml 1，2-二氯乙烷中，并在冰浴中冷却。相继加入217g(1.64mol)AlCl3、然后加入73.9g(0.49mol)3-甲酯基丙酰氯。连续搅拌1/2小时。5小时后用冰使反应物骤冷，加入乙酸乙酯和水。分离有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物从二噁烷和水中重结晶。产量：52g(理论值的49％)实施例II3-[6-乙酰氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯
将1.5g(3.75mmol)2′-羟基-3-氧代-4′-[(乙酰氨基)]苯丁酸甲酯和1.13g(4.1mmol)2-溴-4′-氯苯乙酮溶于5ml DMF中，加入1.55g(11.25mmol)碳酸钾。将此悬浮液加热至60℃并在此温度维持1小时，加入乙酸乙酯。有机相用水洗涤3次，用NaCl溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过结晶(乙醇)进一步纯化该残余物。产量：0.75g(50％)Rf＝0.12(III)实施例III3-[6-氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯
将3.1g(7.7mmol)2-(4-氯-苯甲酰基)-6-乙酰氨基-3-苯并呋喃丙酸甲酯悬浮于40ml甲醇中。在搅拌下加入20ml 2.6N HCl。将该反应混合物加热至回流。1小时后得到澄清的溶液。回流3小时后将该溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯。有机层用NaOH溶液洗涤，用水洗涤2次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过结晶进一步纯化该残余物。产量：2.26g(82％)Rf：0.34(III)按照与实施例III类似的方法制备表I所示的化合物。表I：实施例编号VWXZ A Rf*产率(理论值的％) IVHHClH(CH2)2COOH 0.78(V) 98 VHHFH(CH2)2COOCH3 0.69(V) 88 VIHCNHH(CH2)2CO2CH3 0.66(V) 76 VIIHCH3ClH(CH2)2COOCH3 0.8(V) 76 VIIIHHCNH(CH2)2COOCH3 0.7(V) 67 IXHClHH(CH2)2COOCH3 0.79(V) 75 XHOCH3HH(CH2)2COOCH3 0.65(V) 58表I(续)表II按照与实施例III类似的方法制备表II和III所示的化合物表II(续)表II(续)表II(续)表II(续)表II(续)表III实施例LXXV4-乙酰氨基-2-羟基-γ-氧代-苯丁酸甲酯
将67.5g(0.41mol)3-乙酰氨基苯甲醚悬浮于200ml 1，2-二氯乙烷中，并在冰浴中冷却。相继加入217g(1.64mol)AlCl3、然后加入73.9g(0.49mol)3-甲酯基丙酰氯。连续搅拌1/2小时。5小时后用冰使反应物骤冷，加入乙酸乙酯和水。分离有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物从二噁烷和水中重结晶。产量：52g(理论值的49％)实施例LXXVI3-[6-乙酰氨基-2-(吡啶-4-羰基)苯并呋喃-3-基]丙酸甲酯
将1.5g(3.75mmol)2′-羟基-3-氧代-4′-[(乙酰氨基)]苯丁酸甲酯和0.82g(4.1mmol)溴甲基(4-吡啶基)酮溶于5ml DMF中，加入1.55g(11.25mmol)碳酸钾。将此悬浮液加热至50℃，并在此温度下维持1小时，加入乙酸乙酯。有机相用水洗涤3次，用NaCl溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。通过色谱法进一步纯化该残余物。产量：0.412g(30％)Rf＝0.1 (I)实施例LXXVII3-[6-氨基-2-(吡啶-4-羰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯
将2.8g(7.7mmol)2-(吡啶-4-羰基)-6-乙酰氨基-3-苯并呋喃丙酸甲酯悬浮于40ml甲醇中。在搅拌下加入20ml 2.6N HCl。将该反应混合物加热至回流。1小时后得到澄清的溶液。回流3小时后将该溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯。有机层用NaOH溶液洗涤，用水洗涤2次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过结晶进一步纯化该残余物。产量：1.64g(60％)Rf：0.34(III)按照与实施例II类似的方法制备表IV所示的化合物。表IV：实施例编号 VWX A Rf* 产率(理论值的％)LXXVIII ClHCl COOC2H5 0，53(IV) 72LXXIX HHF CH2CH2COOCH3 0，29(I) 28LXXX HHCN CH2CH2COOCH3 0，22(I) 46LXXXI HCH3Cl CH2CH2COOCH3 0，23(I) 66LXXXII HHSCH3 CH2CH2COOCH3 0，31(I) 52LXXXIII HClH CH2CH2COOCH3 0，24(I) 58LXXXIV HOCH3H CH2CH2COOCH3 0，18(I) 68LXXXV HHCl CO2C2H5实施例LXXXVIN-[2-(4-氯-苯甲酰基)-3-(2-甲氧羰基-乙基)-苯并呋喃-6-基]-丙酰胺酸甲酯a)3-[6-氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯
将3.1g(7.7mmol)2-(4-氯-苯甲酰基)-6-乙酰氨基-3-苯并呋喃丙酸甲酯悬浮于40ml甲醇中。在搅拌下加入20ml 2.6N HCl。将该反应混合物加热至回流。1小时后得到澄清的溶液。回流3小时后将该溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯。有机层用NaOH溶液洗涤，用水洗涤2次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过结晶进一步纯化该残余物。产量：2.26g(82％)Rf：0.34(III)b)将0.5g(1.4mmol)3-[6-氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯溶于20ml二氯甲烷中，加入4ml三乙胺(EtN3)。滴加0.6g(4.5mmol)(Cl-CO-CH2-COOCH3)甲基丙二酰氯。将该混合物加热回流12小时。除去溶剂后，加入乙酸乙酯和水。有机层用水和NaCl溶液洗涤2次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过重结晶(甲醇)进一步纯化该残余物。产量：0.4g(62.5％)Rf：0.88(V)表V：按照与实施例LXXVIII类似的方法制备表V所示化合物：实施例编号W X A E R3 Rf* 产率(理论值的％)LXXXVII H Cl CH2CH2COOCH3 COCH2CH2COOCH3 H 0.3(III)61实施例LXXXVIII3-[6-乙酰氨基-2-(4-氯苯甲酰基)-3-苯并呋喃基]丙酸
将1.5g(4.2mmol)实施例III的起始化合物溶于50ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，加入5.5ml 2N NaOH溶液。将此混合物在室温搅拌24小时，溶于水中，并用1N盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤数次，并真空干燥。如实施例I所述进行进一步反应。产率：96％Rf：0.54(V)表VI：按照与实施例LXXXVIII类似的方法制备表VI中所示化合物：实施例编号 V W X A Rf* 产率(理论值的％)LXXXIX H H Cl CH2CH2CO2Na 0，58(IV)98XC H H SCH3 CH2CH2COOH 0，68(V)88XCI H H F CH2CH2COOH 0，51(V)83XCII H Cl H CH2CH2COOH 0，51(V)95XCIII H OCH3 H CH2CH2COOH 0，54(V)87实施例XCIV6-乙酰氨基-3-(2-氨基甲酰基-乙基)-2-(4-氯-苯甲酰基)-苯并呋喃
将0.56g(1.3mmol)实施例I的酸溶于5ml THF中，加入0.25g(1.25mmol)1，1′-羰基-二-1H-咪唑，将此混合物在室温搅拌12小时。然后通过用入口管加入氨气2小时。于室温再搅拌1小时后，真空蒸馏掉溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，用碳酸氢钠溶液洗涤1次，并用氯化钠溶液洗涤1次。用MgSO4干燥有机相，并真空除去溶剂。产率：83％Rf：0.72(V)实施例XCV6-乙酰氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-3-(2-氰基-乙基)-苯并呋喃
将0.56g(1.3mmol)实施例XCIV的产物溶于15ml二噁烷中，加入0.2ml(2.6mmol)吡啶，冷却到5-10℃，滴加0.22ml(1.56mmol)三氟乙酸酐。将此混合物在室温搅拌3小时。然后将此混合物加入水中，用二氯甲烷洗涤2次。干燥有机层，并真空除去溶剂。产率：73％Rf：0.49(IV)通过实施例I的Friedel-Crafts反应，用在二甲苯中的(乙酯基亚甲基)-三苯基膦制备表VII中所示的化合物。表VII：实施例编号 V W X Rf*产率(理论值的％) XCVI H H -C4H9 0.22(I)31 XCVII H H -CH3 0.21(I)86 XCVIII H H -C6H5 0.5(IV)70 XCIX Cl H -Cl 0.6(IV)97 C H H -Br 0.25(I)76 CI HBr H 0.33(II)68 CII H CN H 0.25(I)75实施例CIIIN-[3-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]乙酰胺
将0.72g(3.75mmol)N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)乙酰胺和0.81g(4.1mmol)2-溴-4-甲基苯乙酮溶于5ml DMF中，加入1.55g(11.25mmol)碳酸钾。将此悬浮液加热到60℃，并在此温度下维持1小时，加入乙酸乙酯。用水洗涤有机相3次，用氯化钠溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过结晶(乙醇)进一步纯化该残余物。产率：0.58g(50％)Rf＝0.12(III)按照与实施例CIII类似的方法制备表VIII所示化合物：表VIII：实施例编号 Z R2 Rf* 产率(理论值的％) CIV Cl COCH3 0.33(IV) 38 CV C6H5 COCH3 0.35(I) 53实施例CVI(6-氨基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-(4-氯苯基)-甲酮(methanone)
将3.1g(10mmol)N-[3-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]乙酰胺悬浮于40ml甲醇中，在搅拌下加入20ml 2.6N HCl。将反应混合物加热至回流。1小时后得到澄清的溶液。回流3小时后将溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯。有机层用氢氧化钠溶液洗涤1次，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过结晶进一步纯化该残余物。产量：2.2g(83％)Rf：0.7(IV)按照与实施例CVI类似的方法制备表IX和X所示化合物：表IX： 实施例 编号 Z Rf* 产率(理论值的％) CVII CH3 0.62(IV) 87 CVIII C6H5 0.38 71表X：按照与实施例CIII类似的方法制备表XI所示化合物。表XI实施例编号 Y Z W E A Rf产率 CXXII H C6H5 H CONH2 CH3 0.18(I)76 CXXIII H NO2 H COCH3 CH3 0.28(I)63 CXXIV H Br H COCH3 CH3 0.32(I)73 CXXV H H CN COCH3 CH3 0.47(IV)29 CXXVI H CN H COCH3 CH3 0.27(I)13 CXXVII Cl Cl H COCH3 CH3 0.4(I)46表XI：(续)按照与实施例LXXVI类似的方法制备表XII所示化合物。表XII：按照与实施例LXXVII类似的方法制备表XIII所示化合物。表XIII：按照与实施例CXL类似的方法制备表XIV所示化合物：表XIV：按照与实施例CVI类似的方法制备表XV和XVI所示化合物。表XV：表XVI：表XVI：(续)表XVI：(续)按照与表VII中所述类似的方法制备表XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和XXII所示化合物。表XVII：表XVII：(续)表XVII：(续)表XVII：(续)表XVII：(续)表XVII：(续)表XVII：(续)表XVII：续表XVIII： 实施例 编号 V W X Z Rf*产率(理论值的％) CCXL Cl H Cl H 0.51(I)59 CCXLI H CH3 H H 0.60(I)53 CCXLII H OCH3 H H 0.43(I)47 CCXLIII H CF3 H H 0.53(I)42 CCXLIV H NO2 H H 0.42(I)12 CCXLV H H OCH3 H 0.5897表XVIII：(续)表XIX：表XIX：(续)表XIX：(续)表XX：表XXI：制备实施例实施例13-[2-(4-氯苯甲酰基)-6-(2-甲氧基-2-氧代-乙酰氨基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯
将0.5g(1.4mmol)实施例III化合物溶于20ml二氯甲烷和8ml三乙胺中。在0℃滴加0.2g(1.5mmol)甲氧羰基甲酰氯。温热至室温后再搅拌1小时。蒸馏掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，并通过结晶纯化。产量：0.4g(65％)Rf(III)＝0.22按照与实施例1类似的方法制备表XXII和XXIII所示化合物：表XXII：实施例编号 V W X Z A Rf*产率(理论值的％) 2 H H CH3 H-CH2CH2COOCH3 0.69(IV) 16 3 H NO2 H H-CH2CH2COOCH3 0.70(IV) 12 4 H CH3 Cl H-CH2CH2COOCH3 0.73(I) 74 5 H H Cl H-COOC2H5 0.8(IV) 75.5 6 H H CH3 H-CH3 0.71(IV) 76 7 H H Cl H-CH2CH2COOCH3 0.69(IV) 5 8 H Cl H H-CH2CH2COOCH3 0.57(I) 92表XXII：(续)实施例编号 V W X Z A Rf*产率(理论值的％) 9 H OCH3 H H-CH2CH2COOCH3 0.50(I) 88 10 H H SCH3 H-CH2CH2COOCH3 0.38(I) 84 11 H H F H-CH2CH2COOCH3 0.45(I) 95 12 H H CN H-CH2CH2COOCH3 0.35(I) 88 13 Cl H Cl H-CO2C2H5 0.37(III) 76.4 14 H H Cl H-OH 0.63(V) 35 15 H CN H H-CH2CH2CO2CH3 0.45(I) 96 16 Cl H Cl H-CH2CH2CO2CH3 0.63(I) 82 17 H H C6H5 H-CH3 0.45(I) 89表XXIII实施例编号 V W X Z AR3 Rf*产率(理论值的％)18 H H CH3 H CH3-OH 0.14(V) 6019 H H CH3 H CH3-NH2 0.41(IV) 7420 H H CH3 H CH3-NHC2H5 0.67(IV) 8821 H H Cl H CH3-OCH3 0.14(III) 7222 H H Cl H OH-OCH3 0.34(V) 10023 H H Cl H-CH2CH2COOCH3-OCH(CH3)2 0.4(III) 3724 H H Cl H-CH2CH2COOCH3-OC(CH3)3 0.3(III) 20表XXIII：(续)实施例编号 V W X Z AR3Rf*产率(理论值的％) 25 H OCH3 H H-CH2CH2CO2CH3-OCH3 0.38(I) 77 26 H Cl H H-CH2CH2CO2CH3-OCH3 0.43(I) 67 27 H CN H H-CH2CH2CO2CH3-OCH3 0.14(I) 67实施例283-[2-(4-氯苯甲酰基)-6-(乙酯基羰基氨基)-苯并呋喃-3-基]丙酸
将1.5g(4.2mmol)实施例III的起始化合物溶于50ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，加入5.5ml 2N NaOH溶液。在室温搅拌该混合物24小时，将其溶于水中，用1N盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤数次，真空干燥。如实施例1所述进行进一步反应。产量：0.85g(46％)Rf：0.28(IV)按照与实施例28类似的方法制备表XXIV所示化合物：表XXIV：实施例编号 V WX Z A R3 Rf*产率(理论值的％) 29 H HC6H5 H -CH3-OH 0.5(V) 78 30 H HCl H CH2CH2COOH-OH 0.1(V) 48 31 H HCl H CH2CH2COONa-ONa 0.1(V) 定量 32 H OCH3H H CH2CH2CO2H-OH 0.05(V) 46 33 H HSCH3 H CH2CH2CO2H-OH 0.5(V) 48 34 H HF H CH2CH2CO2H-OH 0.1(V) 68 35 H HCN H CH2CH2CO2H-OH 0.1(V) 82表XXIV：(续)实施例编号 V W X Z A R3 Rf*产率(理论值的％) 36 H CN H H CH2CH2CO2H -OH 0.26(IV)40 37 H Cl H H CH2CH2CO2H -OH 38 Cl H Cl H CH2CH2CO2H -OH 39 H Br H H CH2CH2CO2H -OH 0.27(IV) 40 H H Br H CH2CH2CO2H -OH 0.31(IV)实施例41N-[3-(2-氨基甲酰基-乙基)-2-(4-氯苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-草酰胺酸甲酯
将0.56g(1.3mmol)实施例1的酸溶于5ml THF中，加入0.25g(1.5mmol)1，1′-羰基-二-1H-咪唑，在室温搅拌该混合物12小时。然后通过入口管加入氨气2小时。在室温再搅拌1小时后，真空蒸馏掉溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，用碳酸氢钠溶液洗涤1次，用氯化钠溶液洗涤1次。用硫酸镁干燥有机相，真空除去溶剂。产率：83％Rf：0.62(V)按照与实施例41类似的方法制备表XXV所示化合物：表XXV：实施例46N-[2-(4-氯苯甲酰基)-3-(2-氰基-乙基)-苯并呋喃-6-基]-草酰胺酸甲酯
将0.56g(1.3mmol)实施例41的化合物溶于15ml二噁烷中。加入0.2ml(2.6mmol)吡啶，冷却到5-10℃，滴加0.22ml(1.56mmol)三氟乙酸酐。在室温搅拌该混合物3小时。将该混合物加入水中，用乙炔基氯洗涤2次。干燥有机层，真空除去溶剂。产率：74％Rf：0.83(V)按照与实施例46类似的方法制备表XXVI所示化合物：表XXVI：实施例编号R3 Rf*产率(理论值的％) 47-OC2H5 0.5(IV) 77 48-OH 0.07(IV) 80按照与实施例1类似的方法制备表XXVII所示化合物：表XXVII实施例编号 Y V W X Z R3 A Rf*产率％ 49 H H H Br H-OC2H5 CH3 0.45(I)89 50 H H Br H H-OC2H5-CH2CH2COOCH3 0.42(I)93 51 H H H Br H-OC2H5-CH2CH2CO2CH3 52 H H H NO2 H-O-C2H5-CH2CH2-CO2CH3 53 CH3 CH3 H CH3 H-O-C2H5 CH3 0.82(IV)90 54 H H H NO2 H-OC2H5 CH3 0.48(III)51表XXVII(续)按照与实施例28类似的方法制备表XXVIII所示化合物：表XXVIII：实施例编号 Y V W X Z A Rf*产率％ 63 H H H Br H-CH3 0.1(V)89 64 CH3 CH3 H CH3 H-CH3 0.02(V)59 65 H H CN H H-CH3 0.01(V)65 66 H H H NO2 H-CH2CH2CO2H 0.05(V)40 67 H H NO2 H H-CH2CH2CO2 0.02(V)40 68 H H H NO2 H CH3 0.02(V)80表XXVIII：(续)按照与实施例1类似的方法制备表XXIX所示化合物：表XXIX：实施例编号 V W X A Rf*产率％ 75 H H CH3 CH3 0.8((IV)83 74 H H H CH3 0.3(IV)100 75 H H CN CH3 0.8589按照与实施例28类似的方法制备表XXX所示化合物：表XXX：实施例编号 V W X A Rf产率 76 H H CH3 CH3 0.01(V)100 77 H H H CH3 0.02(V)89 78 H H CN CH3 0.01(V)93按照与实施例1类似的方法制备表XXXI所示化合物：表XXXI：实施例编号 R3 Rf产率(理论值的％) 79-OC2H5 0.35(IV)58 80-OH 0.01(V)95按照与实施例1类似的方法制备表XXXII所示化合物：表XXXII：表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)表XXXII：(续)按照与实施例28类似的方法制备表XXXIII所示化合物：表XXXIII：表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)表XXXIII：(续)按照与实施例1类似的方法制备表XXXIV、XXXV和XXXVI所示化合物：表XXXIV：表XXXV：表XXXVI：按照与实施例1类似的方法制备表XXXVII所示化合物：表XXXVII：实施例编号 W X Z R3 A Rf*产率(理论值的％) 262 H H H OC2H5 CH3 0.17(III)71 263 H CH3 H OCH2OCOCH3 CH3 0.05(III)41 264 H CH3 H OCH(CH3)2 CH3 0.33(III)80 265 H CH3 H OCH3 CH3 0.12(III)66表XXXVII：(续)表XXXVII：(续)表XXXVII：(续)按照与实施例1类似的方法制备表XXXVIII所示化合物：表XXXVIII：按照与实施例1类似的方法制备表XXXIX所示化合物：表XXXIX：按照与实施例1类似的方法制备表XL所示化合物：表XL：按照与实施例1类似的方法制备表XLI、XLII、XLIII、XLIV和XLV所示化合物：表XLI：实施例编号W X R3 Rf*产率(理论值的％) 301 H H OEt 0.82(I)22 302 CN H OH 0.01(I)48 303 H H OCH3 0.6(V)17 304 H CN OH 0.02(I)33 305 H F OEt 0.8(I)39 306 F H OEt 0.77(I)42 307 F H OH 0.01(I)96 308 CN H OEt 0.78(I)17 309 H F OH 0.01(I)97 310 H H OH 0.01(I)77 311 H CN OEt 0.6(I)3表XLII：表XLIII：表XLIV：表XLIV：(续)表XLV：实施例编号 R35 产率(理论值的％) Rf*330 Na(+) 96.7 0.01(IV)331 K(+) 97.2 0.05(IV)332 NH3-C-(CH2OH)3 80 0.01(IV)333 -CH2-O-CO-C(CH3)3 65.4 0.73(III)按照与实施例1类似的方法制备表XLVI所示化合物： 表XLVI：实施例编号 R3 Rf* 产率(理论值的％) 334 OC2H5 0.34(III) 34 335 OH 0.02(V) 100按照与实施例1类似的方法制备表XLVII所示化合物：
表XLVII实施例编号 X(+)产率(理论值的％) 336 Na(+) 90 337 NH4(+) 95按照与实施例1类似的方法制备表XLVIII所示化合物表XIVIII：实施例编号 A W X R36R37产率(理论值的％)Rf*338-CH2-CO2H HCH3-NHCO-CO2H H14.6 0.44(V)339-CH2-CO2C2H5 H(CH2)3CH3-NH-CO-CO2CH3 H68 0.366(I)340-CH2-CO2C2H5(CH2)3CH3-NH-CO-CO2C2H5 H33 0.583(I)341-CH3 HCH3-NH-CO-CO2H-CH3342-CH3 HCH3-NH-CO-CO2C2H5-CH3实施例3433-[6-(甲酯基羰基-氨基)-2-(吡啶-4-羰基)-3-苯并呋喃基]丙酸甲酯
将0.45g(1.4mmol)实施例LXXIV化合物溶于20ml二氯甲烷和8ml三乙胺中。在0℃滴加0.2g(1.5mmol)甲氧羰基甲酰氯。温热至室温后，再搅拌1小时。蒸馏掉溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，通过色谱法纯化。产量：0.27g(48％)Rf＝0.13 (I)按照与实施例343类似的方法制备表XLIX所示化合物：表XLIX：表XLIX：(续)实施例3493-[6-(甲酸基羰基氨基)-2-(吡啶-4-羰基)-3-苯并呋喃基]-丙酸
将1.5g(3.5mmol)实施例342的化合物溶于50ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，并加入10ml 2N NaOH溶液。在室温搅拌该反应混合物24小时，溶于水中，用1N盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤数次，真空干燥。产率：96％Rf：0.19(V)按照与实施例349类似的方法制备表L-LV所示化合物：表L：表LI：表LI：(续)表LI：(续)表LII：表LII：(续)实施例编号R39 A V W X Rf*产率(理论值的％) 377-C2H H H H-CH3 0.91(IV)81 378H H H H-CH3 0.28(IV)84表LIII：实施例编号 X R40 Rf*产率(理论值的％) 379-C(CH3)3-C2H5 0.7(IV)56 380-C(CH3)3 H 0.08(IV)定量 381-(CH2)3CH3-C2H5 0.31(I)48 382 Cl-C2H5 0.5(IV)7.5 383 Cl H 0.08(IV)95表LIV：表LIV：(续)表LV：表LV：(续)按照与实施例28类似的方法制备表LVI所示化合物：表LVI：