4氨基嘧啶的合成方法.pdf

本发明涉及一种用于制备具有结构(I)的化合物的方法：其中R1＝氢、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的)、NR′R″(其中R′和R″独立地选自H、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的)；并且R2＝CH2R3，其中R3选自NHR″′(其中R″′＝C(O)H、C(O)CH3、C(O)烷基、CH2C6H2(OMe)3或其它可皂化残基)、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的)芳族残基、杂芳基残基、被取代的芳基残基，例如3，4，5-三甲氧基-苯基，所述方法中，使1当量的α-甲酰基-丙腈盐与0.75至2当量的乙脒盐在路易斯酸的存在下进行反应。

1.  一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：

其中
R¹＝氢、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的)、NR′R″(其中R′和R″独立地选自H、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的)；并且
R²＝CH₂R³，其中R³选自NHR″′(其中R″′＝C(O)H、C(O)CH₃、C(O)烷基、CH₂C₆H₂(OMe)₃或其它可皂化残基)、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的)、芳族残基、杂芳基残基、被取代的芳基残基，
所述方法中，使1当量的α-甲酰基-丙腈盐与0.75至2当量的乙脒盐在路易斯酸的存在下在如下反应条件下进行反应：
a.反应温度为65至200℃；
b.压力为1至10bar；
c.反应时间为0.5至20小时；
d.α-甲酰基-丙腈盐在相应溶剂中的浓度为1-50wt％；
e.搅拌速度介于100和900rps之间；
f.在空气、氮气、氩气或其混合物下。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙脒盐是pka值小于5的酸的盐。

3.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙脒盐是乙脒盐酸盐、乙脒氢溴酸盐和/或乙脒乙酸盐。

4.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙脒盐是乙脒盐酸盐。

5.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸(一种或多种化合物)选自碱土金属的盐、过渡金属的盐、贫金属的盐和/或镧系的盐。

6.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸(一种或多种化合物)选自过渡金属的盐。

7.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸(一种或多种化合物)选自铁(II)盐、钴(II)盐、钌(II)盐、铜(I)盐和/或锌(II)盐。

8.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸(一种或多种化合物)选自ZnCl₂；ZnBr₂；Zn((SO₂C_nF_2n+1)₂)N)₂，其中n＝1至8；FeCl₂；CoCl₂；Ru(COD)Cl₂(其中COD＝1，5-环辛二烯)；CuCl。

9.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸(一种或多种化合物)选自CuCl、FeCl₂和ZnCl₂。

10.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应温度为70至150℃。

11.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应温度为80至150℃。

12.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应温度为85至120℃。

13.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自不具有伯醇官能的溶剂或溶剂混合物。

14.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自烃、芳族化合物、醚、酮、酯、碳酸酯、醇、叔胺、腈、酰胺、乙腈。

15.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自芳族化合物、酮、碳酸酯、叔胺或者这些溶剂的混合物。

16.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂是3-戊酮、三乙胺和/或甲苯以及这些溶剂的任意混合物。

17.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂是3-戊酮。

18.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂是体积比为9∶1至1∶9的3-戊酮和异丙醇的混合物。

19.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂是体积比为8∶2至2∶8的3-戊酮和异丙醇的混合物。

20.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶剂是体积比为7.5∶2.5至6∶4的3-戊酮和异丙醇的混合物。

21.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应时间在1至10小时的范围内。

22.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应时间在2.5至4小时的范围内。

23.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应在保护气氛下实施。

4-氨基嘧啶的合成方法
本发明涉及将α-甲酰基-丙腈盐(Li盐、Na盐或K盐)直接转化成被取代的4-氨基嘧啶的方法。具体地，本发明涉及一种通过使α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈盐(Li盐、Na盐或K盐)与乙脒盐酸盐进行环化反应形成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的新反应。
4-氨基嘧啶的重要性
4-氨基嘧啶及其氨基取代衍生物被发现可以作为数种抗生素物质(除草剂以及维生素B1)中的结构要素。例如，甲氧苄啶(trimethoprim)是一种主要用于预防和治疗尿道感染的抑菌性抗生素。其属于化学治疗试剂，也被称为二氢叶酸还原酶抑制剂。甲氧苄啶先前由GlaxoWellcome以包括和的商品名销售。

安普罗林(以销售，硫胺类似物)以竞争方式抑制硫胺的活性输送。球虫(coccidia)对这种抑制作用的敏感性是其宿主的50倍。安普罗林可以防止在被接触牛中出现损失巨大的球虫感染，并且可以在球虫感染出现时治疗临床发作。通过阻止小肠中的球虫，可以预防在大肠中出现更严重的球虫病。

4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的重要性
在维生素B1的合成中，4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是重要的中间体。维生素B1(硫胺)主要以其盐酸盐(1)和硝酸盐形式使用。

维生素B1在自然中广泛存在，例如100g麦芽中存在2.05mg，100g大豆中存在1.3mg。人类中的维生素B1缺乏症与脚气病(beriberi)相关，使碳水化合物的代谢不均衡并且对神经功能有害。人们需要20-30μg/(kg体重)，这相当于日常需要量为0.3-1.5mg/天。因为从天然原料中提取硫胺的经济效益不高，因此必须通过化学合成来制造。维生素B1的工业制造始于1937年，由瑞士的Hoffmann-La Roche和美国的Merck制造。商用上可得形式的硫胺为氯化盐酸盐和一硝酸盐。
在含有噻唑和嘧啶环的硫胺的合成中，4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是重要的中间体。合成硫胺的一个主要途径是：合成嘧啶，然后由4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶和3-氯-5-羟基-戊-2-酮、3-巯基酮或相应地乙酸酯形成连接到嘧啶部分上的噻唑环。已经公开了数种用于合成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的途径。构造单元基于C2单元(例如乙脒)和C1单元(通常来自CO)。丙烯腈作为用于合成的廉价原料可以被用作C2单元。
现有技术
JP 39022009和JP 39022010描述了通过如下合成2-氨基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的方法：使甲脒盐酸盐与钠和乙醇进行反应，从而释放出脒；接着添加2-(乙氧基甲氧基甲基)-3-乙氧基丙腈。这个过程是不利的，因为它需要额外的反应步骤，即由盐酸盐中释放甲脒和合成烯醇乙基醚。
包括七个步骤的UBE-Takeda过程[EP-055108-A1；EP-279556-A1；DE-3303815-A1；EP-124780-A1；EP-290888-A2；DE-3222519-A1]包括，在第一步骤中，将丙烯腈转化成氰基乙醛-二甲基缩醛。这个步骤非常复杂并且需要大量投资，因为采用甲基亚硝酸盐氧化丙烯腈会形成含氮气体，而这些含氮气体必须被再氧化成亚硝酸盐[EP-055108-A1]。
包括5个步骤的UBE过程[DE-3218068-A1，JP-58065262]需要两当量的乙脒盐酸盐。乙脒盐酸盐非常昂贵，因此采用两当量作为原料是不利的。
BASF的5步过程[EP-172515-A1]采用邻-氯苯胺合成相应的烯胺。邻-氯苯胺被怀疑会致癌。烯胺被用在此后与乙脒环化的步骤中。在形成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶以后，必须以复杂的工艺分离并重复使用邻-氯苯胺。
在氨的存在下，丙烯腈反应生成氨基丙腈(APN)。APN是在商业上吸引人的中间体，因为例如它可用作合成维生素B1和合成泛酸钙的原料。

这个方法中的关键步骤是：使α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐的衍生物与乙脒进行环化。这些衍生物例如可以为α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐的烯胺、乙酸酯或甲基烯醇醚[参见例如EP-001760-A2、DE-2818156-A1、DE-2323845]。对于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐与乙脒的环化反应，必须将乙脒从其盐酸盐中释放出来。这个过程的严重缺陷在于：形成盐、碱产生的额外成本以及额外的反应步骤(包括后处理，例如过滤盐)。
专利申请DE-3511273-A1描述了使α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐与乙脒盐酸盐直接环化，其不需对上述原料中的任意一种进行衍生，也不需将乙脒从其盐酸盐中释放出来。

这个方法由如下步骤组成：使最小纯度为92％的α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐与乙脒盐酸盐在诸如异丙醇、甲基异丁基甲醇、开链醚或环醚的溶剂中回流反应4-6小时，从而得到2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶，随后水解，从而得到4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶。所报道的产率为57％。不幸的是，在所报道的条件下不可能获得所报道的产率。在所报道条件下可获得的最高产率实际上为35％。
DE-3511273-A1中所描述方法在工业规模上应用的主要缺陷在于：产率低(这使得该方法在经济上不具吸引力)并且必须使原料具有92％的最小纯度。除此以外，可以使用的仅仅是乙脒盐酸盐。
因此，本发明的目的在于提供一种合成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的新方法，该方法使产率具有相当可观的改进，优选地该方法包括最多四个步骤，最优选地该方法不使用高毒性试剂，诸如硫酸二甲酯或邻-氯苯胺。
令人惊讶地发现，通过如下方法实现了本发明的目的，该方法是一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：

其中
R¹＝氢、烷基(C1-C10线性、环状或支化的、脂族的或芳族的)、NR′R″(其中R′和R″独立地选自H、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的，脂族的或芳族的)；并且
R²＝CH₂R³，其中R³选自NHR′″(其中R′″＝C(O)H、C(O)CH₃、C(O)烷基、CH₂C₆H₂(OMe)₃或其它可皂化残基)、烷基(C1-C10，线性的、环状的或支化的)、芳族残基、杂芳基残基、被取代的芳基残基，例如3，4，5-三甲氧基苯基，
所述方法中，使1当量的α-甲酰基-丙腈盐与0.75至2当量的乙脒盐在路易斯酸的存在下在如下反应条件下进行反应：
a.反应温度为65至200℃；
b.压力为1至10bar；
c.反应时间为0.5至20小时；
d.α-甲酰基-丙腈盐在相应溶剂中的浓度为1-50wt％；
e.搅拌速度介于100和900rps之间；
f.在空气、氮气、氩气或其混合物下。
可以以任意次序将原料加入反应容器中。
本领域普通技术人员不会预见到，路易斯酸会增强α-甲酰基-丙腈盐形成所需被取代的4-氨基-嘧啶的反应性。
本领域普通技术人员还惊讶地发现，α-甲酰基-丙腈盐的纯度对根据本发明的方法的结果不太重要，可以相应地在30％至100％之间选择。
而且，可以使用各种乙脒盐作为原料。优选pKa值小于5的酸的乙脒盐；尤其优选乙脒盐酸盐、乙脒氢溴酸盐、乙脒乙酸盐；最优选乙脒盐酸盐。
在本发明的优选实施方式中，α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈盐(Li盐、Na盐或K盐)与乙脒盐进行反应，从而形成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶。
根据本发明的方法的一个优点在于，在尤其优选的实施方式中，纯化不是必要的：可以如专利申请WO 2006/079504A2中所述对2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶进行纯化，即在2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶水解成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶以后，对粗制反应混合物进行简易的液/液纯化，从而得到产率较高、纯度较高的4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶。
在尤其优选的实施方式中，本发明的方法因此优选包括如下额外步骤：
i)将2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶水解成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶；
ii)使反应混合物相分离为水相和有机相；
iii)可选采用先前步骤中使用的有机溶剂(混合物)对水相进行萃取，并且合并有机相。
步骤i)至iii)以本领域普通技术人员已知的任意方式进行。
根据本发明，优选使1当量的α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈盐与1至1.8当量的乙脒盐进行反应，更优选与1.1至1.3当量的乙脒盐进行反应。
在本发明的优选实施方式中，路易斯酸(一种或多种化合物)选自碱土金属(尤其是Be、Mg、Ca)的盐、过渡金属(尤其是Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Cu、Ag、Au、Zn)的盐、贫金属(poor metal，尤其是Al、Ga、In)的盐和/或镧系的盐；优选的是过渡金属盐；尤其优选的是铁(II)盐、钴(II)盐、钌(II)盐、铜(I)盐和/或锌(II)盐。
尤其优选的路易斯酸的实例是ZnCl₂、ZnBr₂、Zn((SO₂C_nF_2n+1)₂)N)₂(其中n＝1至8)、FeCl₂、CoCl₂、Ru(COD)Cl₂(其中COD＝1，5-环辛二烯)、CuCl；最优选的是CuCl、FeCl₂和ZnCl₂。
根据本发明，使用其它添加剂(这种添加剂例如进一步提高所需产物的产率)可能是有利的。这种添加剂的实例为MgSO₄和/或Na₂SO₄。
进一步优选使用不具有伯醇官能的溶剂或溶剂混合物，诸如烃、芳族化合物、醚、酮、酯、碳酸酯、醇、叔胺、腈、酰胺、乙腈等等。优选的是芳族化合物、酮、碳酸酯、叔胺或者这些溶剂的混合物；尤其优选的是3-戊酮、三乙胺和/或甲苯以及这些溶剂的任意混合物。3-戊酮是最优选的。
优选的溶剂混合物的实例为体积比为9∶1至1∶9、优选体积比为8∶2至2∶8、尤其优选体积比为7.5∶2.5至6∶4的3-戊酮和异丙醇的混合物。
根据本发明，存在痕量的水和/或其它极性溶剂可能是有利的。如果水和/或其它极性溶剂的含量在0.005至1当量的范围，更优选在0.05至0.5当量的范围内，则是优选的。
根据本发明，如下调节反应条件是有利的：
·反应温度在70至150℃的范围内，优选在80至150℃的范围内，更优选在85至120℃的范围内；
·压力在1至10bar的范围内，优选在1至6bar的范围内；
·反应时间在0.5至20小时的范围内，优选在1至10小时的范围内，更优选在2.5至4小时的范围内；
·在保护气氛下。
通过以下实施例对本发明进行进一步阐述。
实施例
实施例1(存ZnBr₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(84％，5.7mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(638mg，6.8mmol，1.19当量)、ZnBr₂(398mg，0.3当量)和5.4mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、90℃(内部温度)下搅拌24小时。18分钟后，固体变成棕色并发粘，并且不能继续搅拌。24小时后，在低压(10mbar)、40℃下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为74％。
在Bruker Avance 300MHz光谱仪上记录NMR光谱。分别在300MHz下记录¹H-NMR，在75MHz下记录¹³C谱。在DMSO-d₆中采用对二甲氧基氢醌作为内标记录定量光谱。两个脉冲之间的延迟被设定为30s。使用12-25mg的样品。
实施例2(在ZnCl₂的存在下)
将100g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(82％，552mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底500mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(64.5g，662mmol，1.20当量)、ZnCl₂(19.9g，0.26当量)和300mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、90℃(内部温度)下搅拌19小时。19小时后，在低压(10mbar)、40℃下蒸发溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，粗制反应混合物中的产率为74％。
实施例3(在CoCl₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(80.5％，5.4mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(640mg，6.5mmol，1.2当量)、CoCl₂(1.40g，0.2当量)和5mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、90℃(内部温度)下进行搅拌。18小时后，在低压(10mbar)、40℃下蒸发溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，粗制反应混合物中嘧啶的产率为72％。
实施例4(在ZnCl₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(80.5％，5.4mmol)置于装配有磁力搅拌器的20ml Carius管中。先后添加乙脒盐酸盐(652mg，6.5mmol，1.28当量)、ZnCl₂(165mg，0.22当量)、3.5mL的3-戊酮和2ml的异丙醇。
将混合物在300rpm、氩气、90℃(浴温)下进行搅拌。18小时后，在低压(10mbar)、40℃下蒸发溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，粗制反应混合物中嘧啶的产率为71％。
实施例5(在FeCl₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(77％，5.2mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(506mg，5.2mmol，1当量)、FeCl₂(170mg，0.26当量)和3mL的3-戊酮。
将混合物在500rpm、氩气、90℃(内部温度)下进行搅拌。18小时后，在低压(10mbar)、40℃下蒸发溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，粗制反应混合物中嘧啶的产率为63％。
实施例6(在FeCl₂的存在下)
将5g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(77％，26mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底50mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(2.91g，29.9mmol，1.15当量)、FeCl₂(703mg，0.21当量)和15mL的叔丁醇。
将混合物在300rpm、氩气、90℃(内部温度)下进行搅拌。18小时后，在低压(10mbar)、40℃下蒸发溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，粗制反应混合物中嘧啶的产率为59％。
实施例7(在Ru(COD)Cl₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(80.5％，5.4mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(633mg，6.5mmol，1.2当量)、Ru(COD)Cl₂(305mg，0.2当量)和5mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、90℃(内部温度)下进行搅拌。18小时后，在低压(10mbar)、40℃下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，粗制反应混合物中嘧啶的产率为66％。
实施例8(在ZnBr₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(84％，5.7mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(670mg，6.8mmol，1.2当量)、ZnBr₂(313mg，0.24当量)和5.4mL的三乙胺。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。19小时后，在低压(10mbar)、40℃下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为70％。
实施例9(在ZnCl₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(77％，5.2mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒乙酸盐(625mg，6.2mmol，1.2当量)、ZnCl₂(157mg，0.2当量)和3mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。16小时后，在低压(10mbar)、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为62％。
实施例10(在ZnBr₂的存在下)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(84％，5.7mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(670mg，6.8mmol，1.19当量)、ZnBr₂(661mg，0.5当量)、1.5mL的甲苯和4mL的三乙胺。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。19小时后，在低压(10mbar)、40℃下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为70％。
实施例11(在ZnCl₂和MgSO₄的存在下)
将2.40g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈(84.4％，13.68mmol)置于装配有回流冷凝器、分水器和机械搅拌器的四口、平底烧瓶中。先后添加MgSO₄(1.68g，13.68mmol，1.0当量)、乙脒盐酸盐(1.60g，16.41mmol，1.20当量)、ZnCl₂(0.38g，0.20当量)和40ml的3-戊酮。
将混合物在300rpm、90℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物溶于甲醇中，并滤出MgSO₄。在低压(10mbar)、40℃下浓缩混合物，并通过HPLC对产物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为79％。
进行5次实验，产率为75-79％。
实施例12(在ZnCl₂和Na₂SO₄的存在下)
将2.40g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈(84.4％，13.68mmol)置于装配有带有分水器的回流冷凝器和机械搅拌器的四口、平底烧瓶中。先后添加Na₂SO₄(1.96g，13.68mmol，1.0当量)、乙脒盐酸盐(1.60g，16.41mmol，1.20当量)、ZnCl₂(0.38g，0.20当量)和40ml的3-戊酮。
将混合物在300rpm、90℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物溶于甲醇中，并滤出Na₂SO₄。在低压(10mbar)、40℃下浓缩混合物，并通过HPLC对产物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈，产率为78％。
实施例13(在Zn[N(SO₂CF₃)₂]₂的存在下)
将2.40g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈(84.4％，13.68mmol)置于装配有带有分水器的回流冷凝器和机械搅拌器的四口、平底烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(1.60g，16.41mmol，1.20当量)、Zn[N(SO₂CF₃)₂]₂(1.71g，0.20当量)和40ml的3-戊酮。
将混合物在300rpm、90℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物溶于甲醇中。在低压(10mbar)、40℃下浓缩混合物，并通过HPLC对产物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈，产率为62％。
实施例14(在Zn[N(SO₂CF₃)₂]₂和MgSO₄的存在下)
将2.40g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈(84.4％，13.68mmol)置于装配有带有分水器的回流冷凝器和机械搅拌器的四口、平底烧瓶中。先后添加MgSO₄(1.68g，13.68mmol，1.0当量)、乙脒盐酸盐(1.60g，16.41mmol，1.20当量)、Zn[N(SO₂CF₃)₂]₂(1.71g，0.20当量)和40ml的3-戊酮。
将混合物在300rpm、90℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物溶于甲醇中，并滤出MgSO₄。在低压(10mbar)、40℃下浓缩混合物，并通过HPLC对产物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈，产率为65％。
实施例15(在CuCl的存在下)
将10g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(81.7％，55mmol)置于装配有回流冷凝器、机械搅拌器和氩气供应的三口、圆底250mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(6.29g，65mmol，1.17当量)、CuCl(2.53g，0.45当量)和70mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。14小时后，在低压、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为90％。
实施例16(在CuCl和ZnCl₂的存在下)
将4.99g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(81.7％，27.59mmol)置于装配有回流冷凝器、机械搅拌器和氩气供应的三口、圆底250mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(3.23g，33.14mmol，1.2当量)、CuCl(0.31g，0.0.08当量)、0.4g ZnCl₂和18mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。14小时后，在低压、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为74％。
实施例17(与甲脒盐酸盐进行反应)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(81.7％，5.52mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加甲脒盐酸盐(548mg，6.6mmol，1.21当量)、ZnCl₂(200mg，0.26当量)和8mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。6小时后，在低压、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的产率为34％。
实施例18(与胍盐酸盐进行反应)
将1g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(81.7％，5.52mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加胍盐酸盐(658mg，6.78mmol，1.2当量)、ZnCl₂(263mg，0.35当量)和8mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。8小时后，在低压、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，2，4-二氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的产率为84％。
实施例19(乙酸乙酯作为溶剂，在ZnCl₂的存在下)
将2.40g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈(84.4％，13.68mmol)置于装配有带有分水器的回流冷凝器和机械搅拌器的四口、平底烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(1.60g，16.41mmol，1.20当量)、ZnCl₂(0.38g，0.20当量)和40ml的乙酸乙酯。
将混合物在300rpm、77℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物溶于甲醇中，并在低压(10mbar)、40℃下浓缩混合物，并通过HPLC对产物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈，产率为69％。
实施例20(乙酸丁酯作为溶剂，在ZnCl₂的存在下)
将2.40g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈(84.4％，13.68mmol)置于装配有带有分水器的回流冷凝器和机械搅拌器的四口、平底烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(1.60g，16.41mmol，1.20当量)、ZnCl₂(0.38g，0.20当量)和40ml的乙酸丁酯。
将混合物在300rpm、90℃下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物溶于甲醇中，在低压(10mbar)、40℃下浓缩，并通过HPLC对产物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈，产率为65％。
对比例
对比例1(未加路易斯酸)
将1.67g α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(84％，9.5mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(1.09g，11.6mmol，1.15当量)、2.5mL的甲苯和6.6mL的三乙胺。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。19小时后，在低压、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为22％。
对比例2(未加路易斯酸)
将998mg α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐(84％，9.5mmol)置于装配有回流冷凝器、磁力搅拌器和氩气供应的三口、圆底25mL烧瓶中。先后添加乙脒盐酸盐(670mg，6.8mmol，1.19当量)和5.4mL的3-戊酮。
将混合物在300rpm、氩气、88℃(内部温度)下进行搅拌。19小时后，在低压、40℃的浴温下除去溶剂，并通过HPLC和NMR对粗制反应混合物进行分析。基于α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈钠盐，产率为45％。