传染性失调的治疗 本发明涉及托纳博沙或者其类似物以及包括托纳博沙或者其类似物的组合物用 于治疗传染性失调， 更具体地是与传染性失调相关联的或者起因自传染性失调或通过一种 传染物传染的疾病。
国际专利申请 WO 95/34545 披露了一系列的具体命名的化合物， 包括托纳博沙， 另外被称为顺式 / 反式 -6- 乙酰基 -4-(S)-(3- 氯 -4- 氟苯甲酰基氨基 )-3,4- 二氢 -2,2- 二 甲基 -2H-1- 苯并吡喃 -3-(S)- 醇， 它是所谓的神经元的间隙结合阻滞剂的药物类别中的一 个成员， 并且它目前正在被研究用于一系列的疾病， 包括 ： 偏头痛、 癫痫、 抑郁、 以及其他神 经学病。
美国专利号 5948811（通过引用结合在此） 描述了一类化合物 （具有化学式 I’ 的类 似物） ， 它们可以用于预防和治疗中枢以及外周神经系统内的疾病， 包括 ： 偏头痛、 精神病、 癫痫、 以及其他神经疾病。
Y 是 C-R1 ；
R1 是乙酰基 ；
R2 是氢、 C3-8 环烷基、 任选地由氧中断的或者由羟基取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基或 取代的氨羰基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 C1-6 烷基羰基氧基、 C1-6 烷氧基、 硝基、 氰基、 卤 素、 三氟甲基、 或 CF3S ； 或 CF3-A- 基团， 其中 A 是 -CF2-、 -CO-、 -CH2-、 CH(OH)、 SO2、 SO、 CH2-O、 或 CONH ； 或 CF2H-A'- 基团， 其中 A' 是氧、 硫、 SO、 SO2、 CF2 或 CFH ； 三氟甲氧基、 C1-6 烷基亚磺 酰基、 全氟代 C2-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷氧基磺酰基、 C1-6 烷氧基磺酰基、 芳基、 杂芳基、 芳基羰基、 杂芳基羰基、 膦酰基、 芳基羰基氧基、 杂芳基羰基氧基、 芳基磺酰基、 杂芳 基亚磺酰、 芳基磺酰基、 或其中任何芳香族部分是任选地取代的杂芳基磺酰基， C1-6 烷基羰 基氨基、 C1-6 烷氧基羰基氨基、 C1-6 烷基 - 硫代羰基、 C1-6 烷氧基 - 硫代羰基、 C1-6 烷基 - 硫代 羰基氧基、 1- 巯基 C2-7 烷基、 甲酰基、 或氨基亚磺酰基、 氨基磺酰基或氨羰基， 其中任何氨基 部分是任选地由一个或两个 C1-6 烷基基团所取代、 或 C1-6 烷基亚磺酰氨基、 C1-6 烷基磺酰基 氨基、 C1-6 烷氧基亚磺酰氨基、 或 C1-6 烷氧基磺酰基氨基， 或者末端由 C1-6 烷基羰基、 硝基、 或 氰基、 或 -C(C1-6 烷基 )NOH 或 -C(C1-6 烷基 )NNH2 所取代的乙烯基 ； 或由一个或两个 C1-6 烷基 或者由 C2-7 链烷酰基任选取代的氨基 ； R3 和 R4 之一是氢或 C1-4 烷基并且另一个的是 C1-4 烷 a 基、 CF3 或 CH2， X 是氟、 氯、 溴、 碘、 C1-4 烷氧基、 羟基、 C1-4 烷基羰基氧基、 -S-C1-4 烷基、 硝基、 任选地由一个或两个 C1-4 烷基基团取代的氨基、 氰基或 C1-4 烷氧基羰基 ； 或 R3 和 R4 一起是
任选地由 C1-4 烷基取代的 C2-5 聚亚甲基 ；
R5 是 C1-6 烷基羰基氧基、 苯酰氧基、 ONO2、 苄氧基、 苯氧基、 或 C1-6 烷氧基， 并且 R6 和 R9 是氢， 或 R5 是羟基并且 R6 是氢或 C1-2 烷基， 并且 R9 是氢 ；
R7 是杂芳基或苯基， 这两者任选地独立地由选自以下各项的一个基团或原子取代 了一次或多次 ： 氯、 氟、 溴、 碘、 硝基， 任选地由 C1-4 烷基取代了一次或两次的氨基、 氰基、 叠 氮基、 C1-4 烷氧基、 三氟甲氧基、 以及三氟甲基 ；
R8 是氢、 C1-6 烷基、 OR11 或 NHCOR10， 其中 R11 是氢、 C1-6 烷基、 甲酰基、 C1-6 链烷酰基、 芳酰基或芳基 -C1-6 烷基， 并且 R10 是氢、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 单或二 C1-6 烷基氨基、 氨基、 氨 基 -C1-6 烷基、 羟基 -C1-6 烷基、 卤素 -C1-6 烷基、 C1-6 酰氧基 -C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基羰基 -C1-6- 烷 基、 芳基或杂芳基 ； 该 R8-N-CO-R7 基团对于 R5 基团是顺式的 ； 并且 X 是氧或 NR12， 其中 R12 是 氢或 C1-6 烷基。
传染性失调是临床表现型 （clinically evident） 疾病， 起因于病原体的存在， 这 些病原体包括 ： 病原病毒、 病原细菌、 真菌、 原生动物、 多细胞寄生虫、 以及被称为朊病毒的 异常蛋白质。一种朊病毒是一种传递错误 - 折叠的蛋白的传染剂。与朊病毒相关联的疾病 包括 ： 克 - 雅二氏病 （CJD） 、 疯牛病 （BSE） 、 瘙痒病、 吉斯特曼 - 斯召斯列综合征 （GSS） 、 致死 性家族性失眠症 （sFI） 以及苦鲁病。这些疾病共同被称为传染性海绵状脑病 （TSE） 。一种 传染性失调并不是与一种传染同义的， 并且可以不会引起重要的临床症状或者损伤寄主功 能。 然而， 传染性失调显示了一个不同范围的症状， 这些症状根据具体的传染剂并且导致了 各种各样的疾病， 这些疾病可以直接或间接起因于一种传染剂的存在或者由其所引起的损 害。 一种传染性失调， 与一种传染性疾病相对， 是一种直接起因于一种传染剂如朊病 毒蛋白质的存在的失调， 该蛋白质可以导致 CJD、 或人免疫缺陷病毒 （这会导致 HIV 神经痛 的发展） 、 或者肺炎链球菌 （这可以导致脑膜炎） ， 或者是一种间接起因于一种当前的或先前 传染或传染性疾病的失调， 或者是一种起因于由传染剂 （如， 水痘 - 带状疱疹病毒， 它可以 导致带状疱疹后神经痛的发展） 引起的损害的失调。传染性疾病经常是由一种传染剂的存 在而诱导的炎症反应的结果。
存在许多对于传染性疾病可得的治疗， 包括抗病毒的治疗、 抗细菌的治疗、 抗真菌 的治疗。 这些治疗侵蚀了该传染剂并且这样做时最后并且有希望地根除或控制了该传染性 疾病。然而， 对于安全的、 替代的、 以及改进的用于治疗传染性失调的方法以及组合物存在 一种重要的需要。
在一个第一方面， 本发明提供了托纳博沙或者一种具有化学式 I 的类似物，
Y 是 C-R1 ；
R1 是乙酰基 ；
R2 是氢、 C3-8 环烷基、 任选地由氧中断的或者由羟基取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基或 取代的氨羰基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 C1-6 烷基羰基氧基、 C1-6 烷氧基、 硝基、 氰基、 卤 素、 三氟甲基、 或 CF3S ； 或 CF3-A- 基团， 其中 A 是 -CF2-、 -CO-、 -CH2-、 CH(OH)、 SO2、 SO、 CH2-O、 或 CONH ； 或 CF2H-A'- 基团， 其中 A' 是氧、 硫、 SO、 SO2、 CF2 或 CFH ； 三氟甲氧基、 C1-6 烷基亚磺 酰基、 全氟代 C2-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷氧基磺酰基、 C1-6 烷氧基磺酰基、 芳基、 杂芳基、 芳基羰基、 杂芳基羰基、 膦酰基、 芳基羰基氧基、 杂芳基羰基氧基、 芳基磺酰基、 杂芳 基亚磺酰、 芳基磺酰基、 或其中任何芳香族部分是任选地取代的杂芳基磺酰基， C1-6 烷基羰 基氨基、 C1-6 烷氧基羰基氨基、 C1-6 烷基 - 硫代羰基、 C1-6 烷氧基 - 硫代羰基、 C1-6 烷基 - 硫代 羰基氧基、 1- 巯基 C2-7 烷基、 甲酰基、 或氨基亚磺酰基、 氨基磺酰基或氨羰基， 其中任何氨基 部分是任选地由一个或两个 C1-6 烷基基团所取代、 或 C1-6 烷基亚磺酰氨基、 C1-6 烷基磺酰基 氨基、 C1-6 烷氧基亚磺酰氨基、 或 C1-6 烷氧基磺酰基氨基， 或者末端由 C1-6 烷基羰基、 硝基、 或 氰基、 或 -C(C1-6 烷基 )NOH 或 -C(C1-6 烷基 )NNH2 所取代的乙烯基 ； 或由一个或两个 C1-6 烷基 或者由 C2-7 链烷酰基任选取代的氨基 ； R3 和 R4 之一是氢或 C1-4 烷基并且另一个的是 C1-4 烷 a 基、 CF3 或 CH2， X 是氟、 氯、 溴、 碘、 C1-4 烷氧基、 羟基、 C1-4 烷基羰基氧基、 -S-C1-4 烷基、 硝基、 任选地由一个或两个 C1-4 烷基基团取代的氨基、 氰基或 C1-4 烷氧基羰基 ； 或 R3 和 R4 一起是 任选地由 C1-4 烷基取代的 C2-5 聚亚甲基 ；
R5 是 C1-6 烷基羰基氧基、 苯酰氧基、 ONO2、 苄氧基、 苯氧基、 或 C1-6 烷氧基， 并且 R6 和 R9 是氢， 或 R5 是羟基并且 R6 是氢或 C1-2 烷基， 并且 R9 是氢 ；
R7 是杂芳基或苯基， 这两者任选地独立地由选自以下各项的一个基团或原子取代 了一次或多次 ： 氯、 氟、 溴、 碘、 硝基， 任选地由 C1-4 烷基取代了一次或两次的氨基、 氰基、 叠 氮基、 C1-4 烷氧基、 三氟甲氧基、 以及三氟甲基 ；
R8 是氢、 C1-6 烷基、 OR11 或 NHCOR10， 其中 R11 是氢、 C1-6 烷基、 甲酰基、 C1-6 链烷酰基、 芳酰基或芳基 -C1-6 烷基， 并且 R10 是氢、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 单或二 C1-6 烷基氨基、 氨基、 氨 基 -C1-6 烷基、 羟基 -C1-6 烷基、 卤素 -C1-6 烷基、 C1-6 酰氧基 -C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基羰基 -C1-6- 烷 基、 芳基或杂芳基 ； 该 R8-N-CO-R7 基团对于 R5 基团是顺式的 ； 并且 X 是氧或 NR12 其中 R12 是 氢或 C1-6 烷基， 或其一种药学上可接受的组合物， 用于在传染病的处理中使用。
优选的具有化学式 1 的类似物是化合物卡拉博沙 （carabersat）或 者 ( 反 式 -(+)-6- 乙酰基 -4-(S)-(4- 氟苯甲酰基氨基 )-3,4- 二氢 -2,2- 二甲基 -2H-1- 苯并 [b] 吡喃 -3R 醇， 半水化物。
对于根据本发明的治疗性给药， 托纳博沙或者具有化学式 I 的类似物最优选地以 其游离碱的形式来使用， 但还可以按药学上可接受的盐、 优选盐酸化物的盐的形式来使用。 具有药学上可接受的酸的可替代的盐还可以按预防的和 / 或治疗的给药的方式来使用， 例 如衍生自以下酸的盐类， 这些酸包括但不限于 ： 氢溴酸、 磷酸、 乙酸、 富马酸、 马来酸、 水杨 酸、 柠檬酸、 草酸、 乳酸、 苹果酸、 甲磺酸、 以及对甲苯磺酸。
托纳博沙或具有化学式 I 的类似物的所有提及， 在此包括所有药学上可接受的盐 类、 以及其所有溶解物。
同样地包括在本发明的范围内的是 ： 托纳博沙或具有化学式 I 的类似物的多晶型物、 溶剂化物、 以及放射性标记的衍生物、 以及其药学上可接受的组合物。托纳博沙或具有 化学式 I 的类似物的提及包括此类多晶型物、 溶剂化物、 以及其放射性标记的衍生物。
对于根据本发明的预防的和 / 或治疗的给药， 托纳博沙或具有化学式 I 的类似物 可以按纯的形式来给药， 但是将优选配制成任何适合的药学上可接受的且有效的组合物， 该组合物在身体内提供了有效水平的活性成分。
因此， 本发明提供了一种用于治疗传染性失调的方法， 包括将一种药学上有效量 的托纳博沙或者具有化学式 I 的类似物、 或者其药学上可接受的组合物给予一位对其需要 的病人。
本发明还提供了托纳博沙或具有化学式 I 的类似物、 或者其一种药学上可接受的 组合物， 用于制造一种治疗传染性失调的药物。
其中传染性失调， 意思是指 ：
i) 直接起因于病原微生物剂， 如病毒、 细菌、 真菌、 原生动物或朊病毒的存在的失 调。此类失调包括细菌失调， 如来自肺炎链球菌的脑膜炎。此类失调还包括 ： 与朊病毒相 关联的失调， 如 CJD、 BSE、 瘙痒病、 吉斯特曼 - 斯召斯列综合征 （GSS） 、 致死性家族性失眠症 （sFI） 以及苦鲁病。这些疾病共同被称为传染性海绵状脑病 （TSE） 。 ii) 间接起因于一种当前或之前的传染或传染性疾病的失调， 如慢性疲劳综合征、 消化性溃疡。
iii) 起因于由一种传染剂引起的失调， 这种传染剂如多种疱疹病毒之一， 这些疱 疹病毒包括水痘 - 带状疱疹病毒、 单纯性疱疹、 EB 病毒、 以及巨细胞病毒 （它可以导致带状 疱疹后神经痛的发展） 、 HIV（它引起了神经系统的重大损害并且导致了严重形式的神经病 性疼痛， 所谓的 HIV 神经痛） 。白喉和麻风病是特征为严重的外周神经损害的细菌性病害， 以及可以引起宽范围神经性失调的莱姆病。
所有的治疗可以是急性的或预防性的。对于急性的治疗， 优选的是一种快速进攻 的作用， 并且因此往往最有益的是在给药之后不久达到最大血浆浓度的药物。 因此， 优选的 是提供了快速药物释放和 / 或溶解的组合物。
托纳博沙或具有化学式 I 的类似物可以单独地递送但是总体上将以其一种药学 上可接受的组合物的形式来进行递送， 该组合物包括托纳博沙或具有化学式 I 的类似物以 及一种或多种药学上可接受的稀释剂或者相对于预期的给药途径所选定的载体。
通过托纳博沙或具有化学式 I 的类似物或其一种药学上可接受的组合物的治疗 能够以 1 到 1000mg 之间、 适合地 1 到 500mg 的单位剂量， 例如处于范围是从 2 到 400mg， 如 2、 5、 10、 20、 30、 40、 50、 80、 100、 200、 300 以及 400mg 的量值的活性化合物来进行。
单位剂量将正常地每天给药一次或多于一次， 例如一天 1、 2、 3、 4、 5 或 6 次， 更通 常地一天 1 到 4 次， 这样每日的总剂量是在以下的范围内， 对于一位 70kg 的成人为 1 到 1000mg， 例如 1 到 500mg， 并且该总量是在约 0.01 到 15mg/kg/ 天、 最通常地 0.1 到 6mg/kg/ 天、 例如 1 到 6mg/kg/ 天的范围内。
优选地， 将托纳博沙或具有化学式 I 的类似物或其一种药学上可接受的盐给予该 病人， 其剂量范围为约 0.01 到 15mg/kg/ 天、 更通常地 0.1 到 6mg/kg/ 天、 例如 1 到 6mg/kg/ 天。
优选的是将托纳博沙或具有化学式 I 的类似物以一种药用组合物的形式， 如口服
的组合物给药， 包括舌下的、 鼻内的、 直肠的、 局部的、 肠胃外的 （尤其是静脉内的） 、 眼睛的、 或者耳朵的给药。
适用于托纳博沙或具有化学式 I 的类似物递送的药用组合物、 以及用于它们 的 制 备 的 方 法 对 于 本 领 域 普 通 技 术 人 员 将 是 容 易 明 白 的。 可 以 例 如 在 Remington's Pharmaceutical Sciences,19th Edition[ 雷明顿的药物科学， 第 19 版 （ ] Mack Publishing Company,1995[ 马克出版公司， 1995]） 中找到此类组合物和用于它们的制备的方法。
适合用于口服施药的组合物包括固体配制品， 诸如片剂、 含微粒、 液体或粉末的胶 囊、 糖锭 （包括液体填充的） 、 咀嚼物、 多个和纳米的微粒、 凝胶、 固溶体、 脂质体、 薄膜、 珠粒 剂 （ovules） 、 喷雾剂、 以及液体配制品。液体配制品包括 ： 悬浮液、 溶液、 糖浆以及酏剂。液 体配制品还可以是通过例如从一种小药囊来复水固体而制备的。
口服给药的组合物可以是处于口服固体组合物的形式， 如片剂、 胶囊、 软锭剂、 球 粒、 药丸、 锭剂粉末以及粒料。该组合物可以是处于固体的形式， 该固体形式在与病人的舌 头接触时熔化， 例如在商品名 下出售的处于崩解片剂的形式。优选的是成形的口 服组合物， 因为它们对于普遍用途是更方便的。
用于口服给药的固体形式通常是以单位剂量存在的， 并且包含常规的添加剂， 诸 如， 佐剂、 粘合剂、 稀释剂、 崩解剂、 分散剂、 赋形剂、 填充剂、 压片剂、 润滑剂、 着色剂、 调味 料、 干燥剂、 保湿剂、 以及湿润剂。
可以根据本领域所熟知的方法对药丸、 球粒、 以及片剂进行包衣。 口服固体配制品 还包括常规的持续释放的配制品， 诸如具有肠溶包衣的片剂或粒料。
适合的填充剂包括 ： 纤维素、 甘露糖醇、 乳糖、 以及其他类似的试剂。 适合的崩解剂 包括 ： 淀粉、 聚乙烯吡咯酮、 以及淀粉衍生物， 诸如淀粉乙醇酸钠。 适合的润滑剂包含例如硬 脂酸镁。适合的药学上可接受的湿润剂包括月桂基硫酸钠。
固体口服组合物是通过混合来进行制备的， 并且可以通过常规的共混、 填充、 压 片、 等等的方法来进行制备的。重复的共混操作可以用于利用大量填充剂将该活化剂遍及 这些组合物进行分配。此类操作当然是本领域内常规的。
它们还可以是处于口服流体制剂的形式， 包括液体制剂， 诸如水性或油性共混物、 混合物、 悬浮液、 溶液、 乳液、 糖浆、 酊剂和酏剂、 以及凝胶制剂。
它们还可以作为在使用前通过水或其他适合的赋形剂进行稀释或复水的可稀释 的流体浓缩物或者可复水的干产物粉末存在。
口服流体制剂 （包括凝胶和液体制剂） 可以包含常规的添加剂， 诸如 ： 助悬剂， 像山 梨糖醇、 糖浆、 甲基纤维素、 明胶、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 硬脂酸铝凝胶或氢化的食 用脂肪 ； 乳化剂， 像卵磷脂、 脱水山梨糖醇单油酸酯、 或阿拉伯胶 ； 非水性载体 （它可以包括 食用油） ， 像杏仁油、 分馏的椰子油、 油脂， 诸如甘油、 丙二醇、 或乙醇的酯 ； 防腐剂， 像对羟基 苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸 ； 以及如果希望的话， 常规的调味剂或着色剂。
用于口服给药的组合物可以配制为是立即释放的和 / 或缓释的。缓释的配制品包 括延迟的、 持续的、 脉冲式的、 受控的、 靶向的以及程序化的释放。
适合用于肠胃外给药的组合物包括 ： 可注射的和难溶化的水性或油状共混物、 混 合物、 悬浮液、 溶液、 乳液、 以及低粘性的凝胶制剂。 用于肠胃外给药的组合物可以配制为是 立即释放的和 / 或缓释的。缓释的配制品包括延迟的、 持续的、 脉冲式的、 受控的、 靶向的以及程序化的释放。
用于在本发明中使用的这些肠胃外组合物可以被制备为长期起作用的长效制剂。 此类配制品可以通过肌肉注射来给药。 因此， 例如， 本发明的组合物可以通过适合的聚合物 的或疏水的材料 （例如， 作为药学上可接受的油中的乳液） 或者离子交换树脂或者作为略微 可溶的衍生物， 例如作为略微可溶的盐来进行配制。
有利的是， 辅助剂诸如局麻药、 防腐剂、 以及缓冲剂也被溶解、 乳化或者悬浮在该 赋形剂之中。
此类组合物是通过该化合物和一种溶剂或载体的混合物来进行制备的。该化合 物， 取决于其载体和其浓度， 可以被乳化、 悬浮或者溶解。肠胃外的组合物通常是通过该化 合物和一种灭菌的载体来制备的， 和 / 或该组合物在填充到一种适合的小瓶或者安瓿和密 封物之前进行灭菌。
为了提高稳定性， 该组合物还可以作为一种用于在使用之前用水或其他适合的赋 形剂进行复水的可复水的干产品粉末而存在。 一种流体组合物可以在填充到该小瓶之后才 冷冻并且在真空下进行冻干。
托纳博沙或具有化学式 I 的类似物还可以是典型地对皮肤或粘膜进行给药， 即， 皮肤地或经过皮肤地给药。为了这个目的典型的配制品包括 ： 凝胶、 水凝胶、 乳液、 溶液、 膏 状物、 软膏、 撒布粉、 敷料、 泡沫、 薄膜、 皮肤贴剂、 薄片、 植入片、 海绵状物、 纤维、 绷带、 以及 微乳液。还可以使用脂质体。典型地载体包括 ： 醇、 水、 矿物油、 液体凡士林、 白凡士林、 甘 油、 聚乙二醇、 以及丙二醇。可以结合渗透增强剂， 参见， 例如 Finnin 和 Morgan 的 J Pharm Sci[ 药学科学杂志 ],88(10),955-958（1999 年 10 月） 。 其他典型给药的手段包括通过电穿孔、 离子电渗、 超声波透入 （phonophoresis） 、 TM TM 超声波导入 （sonophoresis） 以及微针疗法或无针 （例如， Powderject 、 Bioject 、 等等） 注 射进行的递送。
用于局部给药的配制品可以配制为是立即释放的和 / 或缓释的。缓释的配制品包 括延迟的、 持续的、 脉冲式的、 受控的、 靶向的以及程序化的释放。
用于外科创伤的组合物可以被制备为长期起作用的长效制剂。 此类配制品可以通 过植入 （例如， 皮下地或在肌内） 或者通过肌肉注射来给药。因此， 例如， 本发明的组合物可 以通过适合的聚合物的或疏水的材料 （例如， 作为可接受的油中的乳液） 或者离子交换树脂 或者作为略微可溶的衍生物， 例如作为略微可溶的盐来进行配制。
更优选的是托纳博沙或具有化学式 I 的类似物给药的形式为一种单位剂量的组 合物， 这种组合物用于给药到一位临时的或永久性的人或者其他动物身体的孔上， 例如气 管、 鼻孔、 鼻通道、 直肠、 乳房导管、 尿道或阴道、 或者一个外科伤口上， 例如一个切口， 或者 任何插入这样一个临时的或永久性孔中的装置， 如导尿管、 套针、 插管、 气管导管、 或者其他 内窥镜管、 或者一种造口术管， 例如一种气管造口术或者结肠造口术的管。 最优选的是鼻内 给药方式。
鼻内粘膜可给药的组合物可以处的形式是处于鼻内粘膜的固体组合物的形式， 诸 如粉末和粒料。 它们还可以是处于鼻内流体制剂的形式， 包括液体制剂， 诸如水性或油性共 混物、 混合物、 悬浮液、 溶液、 乳液和酏剂、 以及凝胶制剂。它们还可以作为用于在使用前用 水或其他适合的赋形剂进行稀释或复水的可稀释的流体浓缩物或者可复水的干产物粉末
存在。 托纳博沙或具有化学式 I 的类似物可以鼻内地或通过吸入法来给药， 典型地所处 的形式为来自一种干粉吸入器的干粉末的形式 （或者单独的、 作为一种混合物， 例如与乳 糖的干混物 ； 或者作为一种混合的组分颗粒， 例如与磷脂、 如磷脂酰基胆碱混合的） 来自一 种干粉吸入器或者作为一种来自加压的容器、 泵、 喷头、 雾化器的气溶胶喷雾 （优选一种使 用电流体力学以产生一种精细的雾的雾化器） 、 或者喷雾器， 使用或不使用一种适合的推进 剂， 如 1,1,1,2- 四氟乙烷或者 1,1,1,2,3,3,3- 七氟丙烷的干粉末的形式。为了鼻内使用， 该粉末可以包括一种生物粘合剂试剂。例如甲壳胺或环糊精。
用于鼻内粘膜给药的固体形式通常是以单位剂量存在的， 并且包含常规的添加 剂， 诸如， 辅助剂、 稀释剂、 分散剂、 赋形剂、 着色剂、 干燥剂、 保湿剂、 以及湿润剂。
可以根据本领域所熟知的方法对粉末和粒料进行包衣。 鼻内粘膜的固体配制品还 包括常规的持续释放的配制品， 诸如具有耐包衣的粉末或粒料。
适合的赋形剂包括 ： 纤维素、 甘露糖醇、 乳糖、 壳聚糖、 果胶、 纤维素衍生物 （诸如 羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素） 、 泊洛沙姆、 如聚 ( 氧化乙 烯 )、 明胶、 聚乙烯吡咯酮以及淀粉。适合的药学上可接受的湿润剂包括月桂基硫酸钠。
固体鼻内粘膜组合物是通过混合来进行制备的， 并且可以通过常规的共混等的方 法来制备。重复的共混操作可以用于使用大量赋形剂将该活化剂遍及这些组合物进行分 配。此类操作当然是本领域内常规的。
鼻内粘膜的流体制剂 （包括凝胶和液体制剂） 可以包含常规的添加剂， 诸如 ： 助悬 剂， 像山梨糖醇、 甲基纤维素、 明胶、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 硬脂酸铝凝胶或氢化的 食用脂肪 ； 乳化剂， 像卵磷脂、 脱水山梨糖醇单油酸酯、 或阿拉伯胶 ； 非水性载体 （它可以包 括食用油） ， 像杏仁油、 分馏的椰子油、 油脂， 诸如甘油、 丙二醇、 或乙醇的酯 ； 防腐剂， 像对羟 基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸 ； 以及如果希望的话， 常规着色剂。
该加压的容器、 泵、 喷头、 雾化器、 或喷雾器包含一种具有本发明的这种或这些化 合物的溶液或悬浮液， 包括例如乙醇、 水性乙醇， 或者一种适合的可替代的试剂 （用于活性 物质的分散、 增溶、 或者延迟释放） ， 一种或作为溶剂的推进剂以及一种任选的表面活性剂， 诸如三油酸山梨坦、 油酸、 或者一种低聚乳酸。
以干粉末或悬浮液配制品来使用之前， 将该药物产品微粉化成适合于通过吸入法 递送的尺寸 （典型地小于 5 微米） 。这可以通过任何适当的粉碎方法来实现， 如螺旋喷射研 磨、 流化床喷射研磨、 用于形成纳米颗粒的超临界流体加工、 高压均匀化、 或者喷雾干燥。
用于在吸入器或者吹入器中使用的胶囊 （例如用明胶或羟丙基甲基纤维素制成 的） 、 起泡物 （blister） 和软片可以被配制为含本发明的化合物、 一种适合的粉末基底如乳 糖或淀粉以及一种性能改性剂， 如 l- 亮氨酸、 甘露醇、 或者硬脂酸镁的粉末混合物。该乳糖 可以是无水的或者处于一水合物优选的形式， 优选后者。其他适合的赋形剂包括 ： 右旋糖 酐、 葡萄糖、 麦芽糖、 山梨醇、 木糖醇、 果糖、 蔗糖、 以及海藻糖。
用于在一种使用了电流体力学以生产一种精细雾的雾化器中使用的一种适合的 溶液配制品可以包含每次活动 （actuation） 从 1μg 到 20mg 的本发明的化合物， 并且该活 动体积可以从 1μl 变化到 100μl。 一种典型的配制品可以包括具有化学式 I 的类似物、 丙 二醇、 无菌水、 乙醇、 以及氯化钠。可以代替丙二醇使用的可替代的溶剂包括甘油和聚乙二
醇。 适合的调味料， 如薄荷醇和左薄荷脑、 或增甜剂， 如糖精或糖精钠， 可以添加到本 发明的旨在用于吸入器 / 鼻内给药的这些配制品中。
托纳博沙或具有化学式 I 的类似物还可以经直肠或经阴道给药， 例如以一种栓 剂、 阴道药栓、 或灌肠剂的形式。
托纳博沙或具有化学式 I 的类似物还可以直接地给予眼睛或耳朵， 典型地以在等 渗的、 pH- 调整的、 无菌的盐水中微粉化的悬浮液或者溶液的形式的滴剂。其他适合用于眼 睛的和耳朵给药的配制品包括 ： 软膏、 生物可降解的 （例如， 可吸收的凝胶海绵、 胶原） 以及 非生物可降解的 （例如， 硅氧烷） 植入片、 薄片、 镜片、 微粒、 或小细胞系统， 如类脂质体或脂 质体。一种聚合物， 如交联的聚丙烯酸、 聚乙烯醇、 透明质酸 ； 一种纤维素聚合物， 例如羟丙 基甲基纤维素、 羟乙基纤维素或者甲基纤维素 ； 或者一种杂多糖聚合物， 例如结冷胶， 可以 与一种防腐剂如氯化苄烷铵结合在一起。此类配制品还可以通过离子电渗递送。
托纳博沙或具有化学式 I 的类似物的组合物还可以是处于快速分散的剂型的 形 式， 诸如在以下文件中说明的 ： Liang 和 Chen 的 Expert Opinion in Therapeutic Patents[ 专 家 对 于 治 疗 专 利 品 的 看 法 ],11(6),981-986,(2001) ； 以 及 Verma RK 等 人 的 Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions[ 药 物 递送技术的当前情况和未来方向 ],Pharmaceutical Technology On-Line[ 药学技术在 线 ],2001,25(2),1-14。此类剂型还被称为口服速溶的、 快速溶解的、 快速熔化的、 口溶的、 以及快速崩解的片剂。该组合物可以是处于固体的形式， 该固体的形式在与病人的舌头接
触时熔化， 例如在商品名（英国， RP Scherer） 下出售的处于崩解片剂的形式。可替代地， 该组合物可以是处于 EFVDAS（起泡药物的吸收系统， Elan 公司） 、 Fast Melt（高度 多孔的微小精细的骨架片， Elan 公司） 、 Flashdose（利用剪切成形技术的丝质基质 （floss matrix utilising shearform technology） 美国 Fuisz Technologies 公司） 、 Flashtab （口 可分散的多颗粒片剂， 法国 Prographarm 公司） 、 Multiflash（快速崩解的多单元， 多颗粒的 片剂， Prographarm 公司） 、 Orasolv（起泡的分散的微胶囊片剂， 美国 Cima 实验室股份有限 公司） 、 Wowtab 片剂 （美国 Yamanouchi Pharma Technologies 公司） 、 LYOC（冻干的快速分 散的片剂， 法国 Farmalyoc 公司） 、 或者 Quicksolve（冻干的快速分散的片剂， 美国 Janssen Pharamceutica 公司） 的形式。
其他适合的配制品技术可以包括 INDAS（不可溶的药物吸收系统， Elan 公司） 它利 用了一种具有增加溶解度的药物的稳定化的非晶形式 ； NanoCrystal technology（Elan 公 司） 它利用了纳米颗粒的药物， 该药物典型地具有的粒度是直径小于 400nm ； 或者 SoftGel （RP Scherer） ， 它利用一种软明胶胶囊的配制品。
在此说明的这些配制技术可以有利地提供更快速的药物溶解和吸收。 对于那些在 口腔 （如在舌头下面） 中崩解的组合物， 吸收的速率可以增加而首过代谢作用会降低。
如惯例， 这些组合物将通常伴随有书写或印刷的用于在相关联的药物治疗中使用 的指导。
用于在本发明中使用的这些组合物可以根据给药方法包含按重量计从 0.1% 到 99%、 优选按重量计从 1% 到 60% 的活性材料。
以下内容作为举例给出， 仅仅用于展示和帮助理解本发明 ：关于托纳博沙的研究已经采用了多种不同的配制品， 这些配制品包括 ：
直接压缩的片剂 0.05、 1.0、 10 和 25mg， 片剂内芯重量 250mg
直接压缩的片剂 15、 25、 40 和 80mg， 片剂内芯重量 400mg 直接压缩片剂 20mg， 内芯 重量 400mg
纳米粒子片剂 10、 20、 以及 40mg， 片剂内芯重量 400mg
这些直接压缩的片剂使用了微粉化的药物物质， 而这些纳米粒子片剂是使用湿床 研磨的喷雾干燥的纳米粒子药品直接压缩的片剂。临床试验已经使用了 10、 20、 30、 40、 60 以及 80mg 的圆形白色未包衣的直接压缩的片剂 （具有的内芯重量为 400mg） 与以下单元组 合物 （仅呈现出 20mg 片剂， 所有其他浓度仅在托纳博沙和乳糖含量上不同） 来进行。
一种适合于在本发明中使用的代表性配置品在表 1 中进行了详细说明。
表1
实验方法
实例 1 ： 小鼠中朊病毒神经炎症研究
目的
为了研究托纳博沙对两种的朊病毒神经炎症模型的作用 ： 朊病毒感染的小鼠使用 假性接种 （mock-inoculated） 的小鼠作为对照物 ； 并且肺炎球菌诱导的脑炎症， 作为炎症 的模型。
材料和方法
1.C57b16N 小鼠被用作瘙痒病因子和 BSE 品系朊病毒复制 （脑内注射 106LD50 的朊 病毒感染） 的模型。将它们与假性接种的类似的小鼠进行对比。进行了托纳博沙的急性和 慢性注射， 其剂量的范围是从 0.5mg/kg 到 10 和 20mg/kg（在盐水或者磷酸盐缓冲溶液中， 使用腹部注射和口服给药） 。这个组由用于 EEG 分析的 10 只动物、 以及用于行为测试和死 亡率的 10 只动物组成。分析包括， 在潜伏阶段 （在前三分之一、 三分之二、 后三分之一） 中：
(a)EEG 相对功率分析 （EEG 功率谱是作为在治疗记录期间每分钟获得的功率谱与
在载体记录处理 （vehicle recording treatment） 中获得的功率谱的比率来进行计算的） ， 将感染的或非感染的小鼠进行对比。ANOVA 程序决定了这些结果的重要性。这些测试还 包括使用以下药物的对比， 这些药物改变了 EEG 信号或者啮齿动物的行为 （丙米嗪、 文拉法 辛、 地西泮、 安非他明、 氟西汀、 咖啡因、 冬眠灵、 丁螺环酮， 以药理学的剂量， 即， 总体上从 1 到 32mg/kg， 在 NaCL 或 PBS 中） ， 其中使用或不使用缝隙结合的调节剂 （托纳博沙） 。这帮助 评估了在缝隙结合与特异的病理学神经递质系统之间的关系水平， 这些系统大多数在感染 过程中受到损害。
(b) 行为测试 ： 强迫的游泳 （即， Porsolt 测试或行为绝望） 、 开放的场地、 活动测量 仪、 悬尾测试、 明暗盒。测试还可以在注入了诱导行为改变的药物的小鼠上进行。T 测试帮 助确定了这些结果的重要性。
(c) 对死亡率和发病率进行评估， 并且使用 Kaplan-Meier 估算器对重要性进行评 估。
(d) 做组织学分析以评估炎症 （使用 GFAP 和 Vimentin 标签） 和连接蛋白的位置。
2. 在小鼠中在大脑右半球使用一种致病菌、 肺炎链球菌以 105CFU （菌落形成单位） 来触发脑膜炎 （以及因此神经炎症） 。对与那些关注的朊病毒感染的小鼠类似的参数进行评 估并且将其与抗生素治疗的感染的小鼠进行对比 （该抗生素可以是选自药理学的剂量的头 孢曲松、 万古霉素、 头孢噻肟、 头孢地尼之中） 。 3. 通过瘙痒病因子品系朊病毒 （PrPres 生物化学的量化） 可感染的小鼠神经胶质 和神经元细胞系被用于朊病毒易感性研究。研究了给定的托纳博沙在感染前或后 （22L 朊 03 04 05 病毒品系 1 、 1 、 1 LD50， 一式三份在六孔板版式中） 的作用。PrPres 将在 3 个传代之后进 行量化。 在研究开始之前研究了托纳博沙在这些细胞模型中的毒性 （这时完成了一个从 1nM 到 100mM 的剂量范围研究） 。同样测试了其他缝隙结合抑制剂 （甲氯芬那酸、 甘草次酸、 氟芬 那酸， 在剂量范围研究之后） 。
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