一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102772388 A (43)申请公布日 2012.11.14 CN 102772388 A *CN102772388A* (21)申请号 201210294055.9 (22)申请日 2012.08.17 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 21/02(2006.01) (71)申请人四川百利药业有限责任公司地址 611130 四川省成都市温江区成都温江海峡两岸科技产业开发园区 (72)发明人王一茜李芳 (54) 发明名称一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法 (57)。

2、摘要本发明公开了一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，包括以下步骤： A. 取处方量磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶，分别过 100 目筛； B. 取处方量马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至 10-25m 后，按等量递加法与步骤 A 中的辅料混合均匀； C. 取 80-100ml 的 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； D. 将步骤 C 制得的湿颗粒于 55-65 温度下鼓风干燥 2-4h，过 20 目筛整粒； E. 加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀，充填得到所需马来酸氟吡汀胶囊。本发明构思巧。

3、妙、流程简单，所制备的马来酸氟吡汀胶囊血药浓度高且用药剂量小，生物利用度高，治疗疼痛效果明显。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 8 页附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 8 页附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤： A、取处方量磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，分别过 100 目筛； B、取处方量马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至 10-25um 后，按等量递加法与步骤 A 中的辅料混合均匀； C、取。

4、 80-100ml 的 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； D、将步骤 C 制得的湿颗粒于 55-65温度下鼓风干燥 2-4h，过 20 目筛整粒； E、加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀，充填得到所需马来酸氟吡汀胶囊。 2.根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤E 中，混合均匀后，检测中间体含量，再充填。 3.根据权利要求1所述的一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤E 中，充填后，进行抛光、泡罩。权利要求书 CN 102772388 A 2 1/8 页 3 一种马来酸。

5、氟吡汀胶囊的制备方法技术领域 0001 本发明属于化学制药技术领域，涉及一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法。背景技术 0002 马来酸氟吡汀（Flupirtine Maleate，化学名： 2- 氨基 -6-(4- 氟苄基 ) 氨基 -3- 吡啶氨基甲酸乙酯马来酸盐）为选择性神经元钾通道开放剂，是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药，不产生依赖性和耐受性。 0003 马来酸氟吡汀胶囊为红褐色硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒和粉末，适用于急性轻、中度疼痛：如运动性肌肉痉挛导致的疼痛。马来酸氟吡汀是溶解度很小的药物，对难溶性药物或溶出速率很慢。

6、的药物来说，药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。 0004 目前，马来酸氟吡汀胶囊制备工艺中通常通过添加十二烷基硫酸钠，来增加马来酸氟吡汀的溶解性，十二烷基硫酸钠属于阴离子表面活性剂，起泡严重，虽然可以加快药品的溶化速度，但是一旦超标，将对人体的肠胃起到腐蚀作用，不建议大量使用。发明内容 0005 本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，所制备的马来酸氟吡汀胶囊血药浓度高且用药剂量小，治疗疼痛效果明显。 0006 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种马来酸氟。

7、吡汀胶囊的制备方法，包括以下步骤： A、取处方量磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，分别过 100 目筛； B、取处方量马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至 10-25um 后，按等量递加法与步骤 A 中的辅料混合均匀； C、取 80-100ml 的 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； D、将步骤 C 制得的湿颗粒于 55-65温度下鼓风干燥 2-4h，过 20 目筛整粒； E、加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀，充填得到所需马来酸氟吡汀胶囊。 0007 作为优选方式，所述步骤 E 中，混合均匀后，检测中间体含。

8、量，再充填。 0008 作为优选方式，所述步骤 E 中，充填后，进行抛光、泡罩。 0009 药物的粒径降低时其比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶出度和溶出速度，因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。本发明采用超微粉碎技术对马来酸氟吡汀原料进行处理，可明显提高马来酸氟吡汀制剂的溶出度，解决了马来酸氟吡汀在体内的溶出释放困难，生物利用度低的问题。 0010 本发明的有益效果在于：本发明制备方法构思巧妙、流程简单，所制备的马来酸氟吡汀胶囊血药浓度高且用药剂量小，生物利用度高，治疗疼痛效果明显。 0011 说明书附图。

9、图 1 对比例的溶出释放数据图；说明书 CN 102772388 A 3 2/8 页 4 图 2 实施例 1 的溶出释放数据图；图 3 实施例 2 的溶出释放数据图。具体实施方式 0012 本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和 / 或步骤以外，均可以以任何方式组合。 0013 对比例：马来酸氟吡汀胶囊的制备方法： 1、称取粉碎后分别过 100 目筛马来酸氟吡汀 100g、磷酸氢钙 186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g、十二烷基硫酸钠 0.4g ；按等量递加法与上述辅料混合均匀； 2、用适量 50% 乙。

10、醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； 3、将湿颗粒于 60鼓风干燥，过 20 目筛整粒； 4、加入过 100 目筛硬脂酸镁 0.75g、微粉硅胶 0.75g，混合均匀； 5、检测中间体含量； 6、充填、抛光、泡罩，即得马来酸氟吡汀胶囊。 0014 溶出释放数据如下：说明书 CN 102772388 A 4 3/8 页 5 时间 (min) 1 号样溶出度（%）2 号样溶出度（%）3 号样溶出度（%）4 号样溶出度（%）5 号样溶出度（%）6 号样溶出度（%） 1030.5129.6530.2631.2530.1229.58 1542.36。

11、41.8742.6543.6242.5843.33 2052.0651.9853.0254.2655.1654.16 3068.6169.2170.4370.8471.2772.68 4074.6173.2173.4375.8475.2778.68 5076.3275.5876.5977.8578.0680.19 6080.2379.1479.4579.8978.3680.87 实施例 1 ：马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：说明书 CN 102772388 A 5 4/8 页 6 1、称取粉碎后分别过 100 目筛磷酸氢钙 186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g。

12、； 2、称取超微粉碎处理后的马来酸氟吡汀超微粉粉末 100g （10um），按等量递加法与上述辅料混合均匀； 3、用适量 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； 4、将湿颗粒于 60鼓风干燥，过 20 目筛整粒； 5、加入过 100 目筛硬脂酸镁 0.75g、微粉硅胶 0.75g，混合均匀； 6、检测中间体含量； 7、充填、抛光、泡罩，即得马来酸氟吡汀胶囊。 0015 溶出释放数据如下：说明书 CN 102772388 A 6 5/8 页 7 时间 (min) 1 号样溶出度（%）2 号样溶出度（%）3 号样溶出度（%）4。

13、号样溶出度（%）5 号样溶出度（%）6 号样溶出度（%） 1056.1953.7552.8153.8958.3953.92 1580.2382.885.2182.4983.4782.84 2094.6595.6594.1994.3695.3995.14 30100.41100.45100.67101.32100.39100.33 40100.65102.22101.24102.36100.89100.9 50101.16101.37101.56102.39100.99101.12 60101.31101.78101.92103.15101.65101.44 实施例 2 ：说明书。

14、CN 102772388 A 7 6/8 页 8 1、称取粉碎后分别过 100 目筛磷酸氢钙 186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g ； 2、称取超微粉碎处理后的马来酸氟吡汀超微粉粉末 100g （15um），按等量递加法与上述辅料混合均匀； 3、用适量 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； 4、将湿颗粒于 60鼓风干燥，过 20 目筛整粒； 5、加入过 100 目筛硬脂酸镁 0.75g、微粉硅胶 0.75g，混合均匀； 6、检测中间体含量； 7、充填、抛光、泡罩，即得马来酸氟吡汀胶囊。 0016 溶出释放数据如下：说明。

15、书 CN 102772388 A 8 7/8 页 9 时间 (min) 1 号样溶出度（%）2 号样溶出度（%）3 号样溶出度（%）4 号样溶出度（%）5 号样溶出度（%）6 号样溶出度（%） 1054.2956.3254.6854.9753.6853.48 1580.1181.3284.5381.5980.4782.16 2094.8895.1694.6795.2896.3794.58 3099.91100.0599.6799.69100.39100.03 40100.34100.11100.25100.11100.45100.75 50100.62100.23101.2210。

16、0.36100.99101.12 60101.02100.84101.62101.25101.65101.53 通过对比例及实施例的溶出释放数据可以看出，本发明方法所制备的马来酸氟吡汀胶说明书 CN 102772388 A 9 8/8 页 10 囊的溶出度明显好于现有技术，同时，制备方法简单，解决了本领域技术人员长期想要解决的技术难题，取得了意想不到的技术效果。 0017 本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。说明书 CN 102772388 A 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说明书附图 CN 102772388 A 11 2/2 页 12 图 3 说明书附图 CN 102772388 A 12 。

摘要
申请专利号：	CN201210294055.9	申请日：	2012.08.17
公开号：	CN102772388A	公开日：	2012.11.14
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	登录超时
IPC分类号：	A61K9/48; A61K31/44; A61P25/04; A61P21/02	主分类号：	A61K9/48
申请人：	四川百利药业有限责任公司
发明人：	王一茜; 李芳
地址：	611130 四川省成都市温江区成都温江海峡两岸科技产业开发园区
优先权：
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明公开了一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：A.取处方量磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶，分别过100目筛；B.取处方量马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至10-25μm后，按等量递加法与步骤A中的辅料混合均匀；C.取80-100ml的50%乙醇溶液作粘合剂制软材，过20目筛制粒；D.将步骤C制得的湿颗粒于55-65℃温度下鼓风干燥2-4h，过20目筛整粒；E.加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀，充填得到所需马来酸氟吡汀胶囊。本发明构思巧妙、流程简单，所制备的马来酸氟吡汀胶囊血药浓度高且用药剂量小，生物利用度高，治疗疼痛效果明显。

权利要求书

1：一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤： A、取处方量磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，分别过 100 目筛； B、取处方量马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至 10-25um 后，按等量递加法与步骤 A 中的辅料混合均匀； C、取 80-100ml 的 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； D、将步骤 C 制得的湿颗粒于 55-65℃温度下鼓风干燥 2-4h，过 20 目筛整粒； E、加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀，充填得到所需马来酸氟吡汀胶囊。
2：根据权利要求 1 所述的一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤 E 中，混合均匀后，检测中间体含量，再充填。
3：根据权利要求 1 所述的一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤 E 中，充填后，进行抛光、泡罩。

说明书

一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法
    【技术领域】
     本发明属于化学制药技术领域，涉及一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法。背景技术马来酸氟吡汀（Flupirtine Maleate，化学名： 2- 氨基 -6-[(4- 氟苄基 ) 氨基 ]-3- 吡啶氨基甲酸乙酯马来酸盐）为选择性神经元钾通道开放剂，是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药，不产生依赖性和耐受性。
     马来酸氟吡汀胶囊为红褐色硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒和粉末，适用于急性轻、中度疼痛：如运动性肌肉痉挛导致的疼痛。马来酸氟吡汀是溶解度很小的药物，对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说，药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。
     目前，马来酸氟吡汀胶囊制备工艺中通常通过添加十二烷基硫酸钠，来增加马来酸氟吡汀的溶解性，十二烷基硫酸钠属于阴离子表面活性剂，起泡严重，虽然可以加快药品的溶化速度，但是一旦超标，将对人体的肠胃起到腐蚀作用，不建议大量使用。
     发明内容本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，所制备的马来酸氟吡汀胶囊血药浓度高且用药剂量小，治疗疼痛效果明显。
     为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，包括以下步骤： A、取处方量磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，分别过 100 目筛； B、取处方量马来酸氟吡汀原料进行超微粉碎处理至 10-25um 后，按等量递加法与步骤 A 中的辅料混合均匀； C、取 80-100ml 的 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； D、将步骤 C 制得的湿颗粒于 55-65℃温度下鼓风干燥 2-4h，过 20 目筛整粒； E、加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀，充填得到所需马来酸氟吡汀胶囊。
     作为优选方式，所述步骤 E 中，混合均匀后，检测中间体含量，再充填。
     作为优选方式，所述步骤 E 中，充填后，进行抛光、泡罩。
     药物的粒径降低时其比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶出度和溶出速度，因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。本发明采用超微粉碎技术对马来酸氟吡汀原料进行处理，可明显提高马来酸氟吡汀制剂的溶出度，解决了马来酸氟吡汀在体内的溶出释放困难，生物利用度低的问题。
     本发明的有益效果在于：本发明制备方法构思巧妙、流程简单，所制备的马来酸氟吡汀胶囊血药浓度高且用药剂量小，生物利用度高，治疗疼痛效果明显。
     说明书附图图 1 对比例的溶出释放数据图；
     图 2 实施例 1 的溶出释放数据图；图 3 实施例 2 的溶出释放数据图。具体实施方式
     本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和 / 或步骤以外，均可以以任何方式组合。
     对比例：马来酸氟吡汀胶囊的制备方法： 1、称取粉碎后分别过 100 目筛马来酸氟吡汀 100g、磷酸氢钙 186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g、十二烷基硫酸钠 0.4g ；按等量递加法与上述辅料混合均匀； 2、用适量 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； 3、将湿颗粒于 60℃鼓风干燥，过 20 目筛整粒； 4、加入过 100 目筛硬脂酸镁 0.75g、微粉硅胶 0.75g，混合均匀； 5、检测中间体含量； 6、充填、抛光、泡罩，即得马来酸氟吡汀胶囊。
     溶出释放数据如下：4CN 102772388 A说明实施例 1 ：马来酸氟吡汀胶囊的制备方法，包括以下步骤：2 号样溶出度（%） 29.65 41.87 51.98 69.21 73.21 75.58 79.14 3 号样溶出度（%） 30.26 42.65 53.02 70.43 73.43 76.59 79.45 4 号样溶出度（%） 31.25 43.62 54.26 70.84 75.84 77.85 79.89 5 号样溶出度（%） 30.12 42.58 55.16 71.27 75.27 78.06 78.365书时间 (min) 10 15 20 30 40 50 601 号样溶出度（%） 30.51 42.36 52.06 68.61 74.61 76.32 80.236 号样溶出度（%） 29.58 43.33 54.16 72.68 78.68 80.19 80.873/8 页CN 102772388 A说明书4/8 页1、称取粉碎后分别过 100 目筛磷酸氢钙 186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g ； 2、称取超微粉碎处理后的马来酸氟吡汀超微粉粉末 100g （10um），按等量递加法与上述辅料混合均匀； 3、用适量 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； 4、将湿颗粒于 60℃鼓风干燥，过 20 目筛整粒； 5、加入过 100 目筛硬脂酸镁 0.75g、微粉硅胶 0.75g，混合均匀； 6、检测中间体含量； 7、充填、抛光、泡罩，即得马来酸氟吡汀胶囊。
     溶出释放数据如下：6CN 102772388 A实施例 2 ：2 号样溶出度（%） 53.75 82.8 95.65 100.45 102.22 101.37 101.78 3 号样溶出度（%） 52.81 85.21 94.19 100.67 101.24 101.56 101.92 4 号样溶出度（%） 53.89 82.49 94.36 101.32 102.36 102.39 103.15 5 号样溶出度（%） 58.39 83.47 95.39 100.39 100.89 100.99 101.65 6 号样溶出度（%） 53.92 82.84 95.14 100.33 100.9 101.12 101.44说明7书时间 (min) 10 15 20 30 40 50 601 号样溶出度（%） 56.19 80.23 94.65 100.41 100.65 101.16 101.315/8 页CN 102772388 A说明书6/8 页1、称取粉碎后分别过 100 目筛磷酸氢钙 186.2g、交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g ； 2、称取超微粉碎处理后的马来酸氟吡汀超微粉粉末 100g （15um），按等量递加法与上述辅料混合均匀； 3、用适量 50% 乙醇溶液作粘合剂制软材，过 20 目筛制粒； 4、将湿颗粒于 60℃鼓风干燥，过 20 目筛整粒； 5、加入过 100 目筛硬脂酸镁 0.75g、微粉硅胶 0.75g，混合均匀； 6、检测中间体含量； 7、充填、抛光、泡罩，即得马来酸氟吡汀胶囊。
     溶出释放数据如下：8CN 102772388 A说明通过对比例及实施例的溶出释放数据可以看出，本发明方法所制备的马来酸氟吡汀胶2 号样溶出度（%） 56.32 81.32 95.16 100.05 100.11 100.23 100.84 3 号样溶出度（%） 54.68 84.53 94.67 99.67 100.25 101.22 101.62 4 号样溶出度（%） 54.97 81.59 95.28 99.69 100.11 100.36 101.25 5 号样溶出度（%） 53.68 80.47 96.37 100.39 100.45 100.99 101.659书时间 (min) 10 15 20 30 40 50 601 号样溶出度（%） 54.29 80.11 94.88 99.91 100.34 100.62 101.026 号样溶出度（%） 53.48 82.16 94.58 100.03 100.75 101.12 101.537/8 页CN 102772388 A说明书8/8 页囊的溶出度明显好于现有技术，同时，制备方法简单，解决了本领域技术人员长期想要解决的技术难题，取得了意想不到的技术效果。
     本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。