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1、(10)申请公布号 CN 102764450 A (43)申请公布日 2012.11.07 CN 102764450 A *CN102764450A* (21)申请号 201110201175.5 (22)申请日 2011.07.19 A61L 27/12(2006.01) A61L 27/56(2006.01) C04B 35/622(2006.01) (71)申请人 李亚屏 地址 315016 浙江省宁波市海曙区青林湾东 区 21 幢 1 单元 801 室 (72)发明人 李亚屏 汤亭亭 李星 彭兆祥 熊汉峰 李桑 李振波 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公 司 33109 代。
2、理人 尉伟敏 (54) 发明名称 墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷及其制备 方法、 应用 (57) 摘要 本发明涉及医用材料生产技术领域， 其目的 在于提供一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶 瓷， 它含有至少两种人体骨矿中的无机成分， 保留 了墨鱼骨精妙的三维互通的网孔结构、 有效力学 结构桁架结构以及墨鱼骨生物自组装陶瓷的晶 体形态和晶体间的连接， 在具有高孔隙率、 理想孔 径的同时具备较好地力学强度和生物相容性。本 发明以墨鱼骨多孔骨矿支架为前体物， 经加磷酸 的一级湿法工艺， 或经加可溶性磷酸盐、 磷酸的二 级湿法工艺转化形成 ； 所述的墨鱼骨转化系列多 孔复相生物陶瓷至少含有以下人体骨矿成。
3、分中的 两种 ： 碳酸钙、 二水磷酸氢钙、 无水磷酸氢钙、 磷 酸二氢钙、 磷酸三钙、 磷酸八钙、 羟基磷灰石、 碳酸 羟基磷灰石。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 10 页 附图 6 页 1/2 页 2 1. 一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷， 其特征在于 ： 所述的墨鱼骨转化系列多孔 复相生物陶瓷以墨鱼骨多孔骨矿支架为前体物， 经加磷酸的一级湿法工艺， 或经加可溶性 磷酸盐、 磷酸的二级湿法工艺转化形成 ； 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷至少含 有以下。
4、人体骨矿成分中的两种 ： 碳酸钙、 二水磷酸氢钙、 无水磷酸氢钙、 磷酸二氢钙、 磷酸三 钙、 磷酸八钙、 羟基磷灰石、 碳酸羟基磷灰石。 2. 根据权利要求 1 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷， 其特征在于 ： 所述的墨 鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的孔隙率为 7085%， 孔径为 120550 微米。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷， 其特征在于 ： 所述 的可溶性磷酸盐为正磷酸铵、 磷酸氢二铵、 磷酸二氢铵中一种。 4. 一种如权利要求 1 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法， 其特征在 于 ： 所述的制备方法步骤如下 ： （1） 。
5、墨鱼骨去外壳后取内芯， 微波碳化内芯的有机质得墨鱼骨多孔骨矿支架 ； （2） 墨鱼骨多孔骨矿支架经加磷酸的一级湿法工艺， 或经加可溶性磷酸盐和磷酸的二 级湿法工艺转化形成多孔复相生物陶瓷 ； 所述的一级湿法工艺为 ： 以墨鱼骨多孔骨矿支架的 Ca 量为基准， 以 Ca ： P 摩尔比 12 ： 0.42加磷酸， 以Ca ： H2O摩尔比1 ： 15120加蒸馏水， 将磷酸与蒸馏水混合配制成磷源溶液， 控制磷源溶液pH 值在6.5以下， 然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷源溶液中， 震荡515 分钟， 2560恒温下反应 0.58 小时， 取出反应后的墨鱼骨多孔骨矿支架用蒸馏水或无水 乙醇漂洗， 。
6、最后在 5060下烘焙干燥 ； 所述的二级湿法工艺为 ： a、 以墨鱼骨多孔骨矿支架的Ca量为基准， 以Ca ： P摩尔比12 ： 0.41加可溶性磷酸盐， 以 Ca ： H2O 摩尔比 1 ： 25150 加蒸馏水， 将可溶性磷酸盐与蒸馏水混合配制成可溶性磷酸盐 溶液， 然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于可溶性磷酸盐溶液中， 置于衬有聚四氟乙烯的不 锈钢反应釜中进行水热反应， 80140恒温下反应 0.58 小时， 取出反应后的墨鱼骨多孔 骨矿支架用蒸馏水及无水乙醇漂洗， 最后在 50100下烘焙干燥得前体转化材料 ； b、 以步骤 a 所得的前体转化材料的 Ca 量为基准， 以 Ca ： P 。
7、摩尔比 12 ： 0.22 加磷酸， 以 Ca ： H2O 摩尔比 1 ： 15150 加去离子水， 将磷酸与去离子水混合配制成磷源溶液， 控制磷 源溶液 pH 值在 6.5 以下， 然后将步骤 a 所得的前体转化材料浸没于磷源溶液中， 震荡 515 分钟， 2560恒温下反应 0.56 小时， 取出反应后的前体转化材料用蒸馏水及无水乙醇漂 洗， 最后在 5080下烘焙干燥得成品。 5. 根据权利要求 4 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法， 其特征在 于 ： 一级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一种 ： 碳酸钙 / 无水磷酸 氢钙 / 二水磷酸氢钙、 无水磷酸氢钙。
8、 / 磷酸二氢钙、 碳酸钙 / 无水磷酸氢钙 / 磷酸八钙 / 二 水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙、 磷酸八钙 / 二水 磷酸氢钙、 碳酸钙 / 二水磷酸钙、 碳酸钙 / 磷酸八钙 / 碳酸羟基磷灰石、 碳酸钙 / 磷酸八钙。 6. 根据权利要求 4 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法， 其特征在 于 ： 所述的前体转化材料为如下复合成分中的一种 ： 碳酸钙 / 羟基磷灰石、 羟基磷灰石。 7. 根据权利要求4或6所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法， 其特征 在于 ： 二级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的。
9、一种 ： 碳酸钙 / 羟基磷 权 利 要 求 书 CN 102764450 A 2 2/2 页 3 灰石 / 二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 羟基磷灰石 / 磷酸三钙、 羟基磷灰石 / 磷酸三钙、 碳酸钙 / 无水磷酸氢钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 羟 基磷灰石 / 磷酸八钙。 8. 一种如权利要求 1 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的 医学材料中的应用。 9. 根据权利要求 8 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医 学材料中的应用， 其特征在于 ： 所述的医学材料是骨组织工程支架材料。 10.。
10、 根据权利要求 8 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医 学材料中的应用， 其特征在于 ： 所述的医学材料是骨移植替代物材料。 权 利 要 求 书 CN 102764450 A 3 1/10 页 4 墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷及其制备方法、 应用 技术领域 0001 本发明涉及医用材料生产技术领域， 特别涉及一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物 陶瓷及其制备方法、 应用。 背景技术 0002 由于意外事故、 骨病、 战争或矫形手术所致的骨缺损需要进行骨移植。 国内每年需 骨移植的病人逾三百万。 自体骨移植是治疗骨缺损的金标准， 但自体骨来源有限， 给患者增 加了新的创伤， 并。
11、且取骨区会有一定的并发症。目前替代自体骨移植的材料主要是同种异 体骨和人工骨替代材料。同种异体骨虽然具有成骨传导作用， 但存在免疫原性并可能传播 病原体， 或引发一些社会伦理问题。 0003 有机物是材料免疫原性的物质基础， 为了克服自体骨、 同种异体骨移植存在的缺 陷， 开发跟人体自然骨矿成分类似的骨移植替代无机材料是一种选择。人体骨骼的主要的 无机成分是钙磷陶瓷， 另外包含 68% 的碳酸钙。人体骨骼自然钙磷陶瓷包括羟基磷灰石 (HAP)、 碳酸羟基磷灰石 (COHAP)、 无水磷酸氢钙 (DCPA)、 磷酸氢钙 (DCP)、 磷酸二氢钙 （MCP. H2O） 、 磷酸三钙 （TCP） 、。
12、 磷酸八钙 （OCP） 等。 0004 目前临床应用的钙磷替代材料主要由类似人骨骨矿成分的钙磷成分构成， 可被分 为 羟基磷灰石、 磷酸三钙 及钙磷复合移植物， 都具有骨传导性， 被应用于替代植骨及作为 骨组织工程支架， 是骨移植替代材料的研究和实践之重点。羟基磷灰石是生物活性磷酸钙 陶瓷的一种， 是目前研究最多的一种重要人工生物材料， 新骨可以从 HAP 植入体与原骨结 合处沿着植入体表面和内部贯通性孔隙攀附生长， 能与组织在界面上形成化学键性结合。 然而， HAP 具有人自然骨类似的晶相， 与骨组织趋向化学和生物学平衡， 在体内似乎是过于 稳定而降解过缓。TCP 有 HAP 不能企及的生物。
13、活性， 但在体内降解过快而不利于新骨形成。 二水磷酸氢钙 (DCP)、 无水磷酸氢钙 (DCPA) 、 磷酸二氢钙 (MCP.H2O) 及磷酸八钙 (OCP) 均 为偏酸性磷酸盐， 是羟基磷灰石的前驱体， 具有比羟基磷灰石好的生物降解、 溶解能力， 具 有良好的骨传导性和生物活性， 通常可用作骨缺损的充填材料， 为新骨的形成提供支架。 碳 酸羟基磷酸钙有良好的生物活性， 可能与部分羟基位为碳酸根而改变了其物性 （酸碱性、 降 解性、 溶解性） 有关。目前西方常用的 13 个钙磷骨替代材料有 7 个是钙磷复合陶瓷或水泥， 它们是 ： BoneSave 80% TCP/20% HA BoneSou。
14、rce TTCP/DCP Calcibon 62.5% a-TCP/26.8% DCPA/8.9% CaCO3/1.8% Camceram 60% HA/40% b-TCP ChronOS 73% b-TCP/21% MCP.H2O/5% MHPT HydroSet TTCP/DCP/TSC Norian SRS a-TCP/CaCO3/MCP.H2O。 0005 这些钙磷复合移植物无不是由人体骨矿无机成分构成等构成， 复合材料优势在于 说 明 书 CN 102764450 A 4 2/10 页 5 可取得酸碱及溶解、 降解等物性的平衡， 甚至可使材料层级溶解降解， 从而更好地满足骨移 植替代。
15、材料的要求。 但这些钙磷复合移植物均为合成物， 难以具备良好的孔隙率、 理想的孔 径及高的通孔率的支架。 为了取得更好的骨传导特性， 骨移植替代物必须具备多孔结构， 适 当的孔径及高孔隙率。其中， 微孔的尺寸在 150-500 m 时有利于新骨长入。 另外， 互通的 孔有利于新骨长入。多孔支架制备是目前材料科学和技术的紧迫挑战。 0006 墨鱼骨(Cuttlebone)是海洋生物墨鱼 的舟状脊骨。 中医又名海螵蛸, 祖国医学 中有收敛止血、 制酸止带等功效。主要化学成份为碳酸钙， 还有少许钙磷成分， 可谓墨鱼骨 自组装生物陶瓷， 具有与其海洋漂浮习性相适应的精妙的三维互通网孔结构 （网孔结构通。
16、 道内气液比例的自如调控决定墨鱼的沉浮） ， 这种自组装的生物陶瓷可达到同样孔隙率相 同成分合成材料 3000 倍的力学强度， 能满足墨鱼支撑自身身体及还海洋浮游的需要。另外 墨鱼骨资源极为丰富， 取材方便， 容易切割预制成形。 0007 中国专利公开号 CN 101934087A， 发明名称为一种碳化后的墨鱼骨在骨科中的应 用， 该发明公开了一种碳化后的墨鱼骨的新用途， 具体说， 是一种微波碳化后的墨鱼骨， 在 制备治疗骨缺损、 骨肿瘤及囊肿等疾病医学材料中的应用。但该发明仅对墨鱼骨做了碳化 处理， 得到的墨鱼骨骨矿支架的成分为碳酸钙， 而没有转化成骨活性公认良好钙磷陶瓷。 国 内外有人利用。
17、墨鱼骨水热反应及高温烧结转化形成保持了墨鱼骨的三维网状结构的 HAP。 中国专利公开号 CN101987208A 公开了一种墨鱼骨转化多相大孔径骨再生支架材料及制备 方法， 用墨鱼骨与磷酸二氢铵经二次水热反应 （高压条件下） 及高温烧结而成， 工艺较复杂， 更重要的是经高温烧结和未经高温烧结的材料性能大不相同， 经高温烧结产品碎性明显加 大， 受力时易破碎甚至粉末化， 也使材料难于降解。 发明内容 0008 本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题， 提供一种墨鱼骨转化系列多孔 复相生物陶瓷， 它含有至少两种人体骨矿中的无机成分， 保留了墨鱼骨精妙的三维互通的 网孔结构、 有效力学结构桁架结。
18、构以及墨鱼骨生物自组装陶瓷的晶体形态和晶体间的连 接， 在具有高孔隙率、 理想孔径的同时具备较好地力学强度和生物相容性。 0009 本发明还提供了一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法， 生产工艺简 单、 节能环保。 同时本发明还提供了墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的应用， 为作为治疗 骨缺损的医学材料提供了更多的选择。 0010 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 ： 一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物 陶瓷， 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷以墨鱼骨多孔骨矿支架为前体物， 经加磷 酸的一级湿法工艺， 或经加可溶性磷酸盐、 磷酸的二级湿法工艺转化形成 ； 所述的墨鱼骨转 化系列多孔。
19、复相生物陶瓷至少含有以下人体骨矿成分中的两种 ： 碳酸钙、 二水磷酸氢钙、 无 水磷酸氢钙、 磷酸二氢钙、 磷酸三钙、 磷酸八钙、 羟基磷灰石、 碳酸羟基磷灰石。 0011 加磷酸的一级湿法工艺利用磷酸可与碳酸钙等在常压下发生明显反应的特点， 利 用墨鱼骨碳酸钙自组装陶瓷支架孔隙率极大、 通孔率极高即表面积极大的特点， 主要通过 反应起始时磷源溶液 pH 渐次变化 （pH 在 6.5 以下） 结合钙磷质量比、 磷源溶液浓度及反应 时间等变化， 通过墨鱼骨多孔碳酸钙自组装陶瓷支架与磷酸溶液浸泡进行液 - 固相反应， 墨鱼骨多孔碳酸钙支架在磷源溶液中转变成含碳酸根、 磷酸氢根、 磷酸二氢根、 磷酸。
20、根的不 说 明 书 CN 102764450 A 5 3/10 页 6 同成分、 不同质量比的多孔钙盐复合物陶瓷支架， 这些钙盐包括碳酸钙、 磷酸氢钙、 无水磷 酸氢钙、 磷酸二氢钙、 磷酸八钙、 碳酸羟基磷灰石。 同样原理， 二级湿法工艺中的加磷酸湿法 工艺使碳酸钙 / 羟基磷灰石等 （可溶性磷酸盐与墨鱼骨多孔骨矿支架水热反应的产物 ) 继 续转化为成分更丰富的多孔复相陶瓷。 0012 本发明的多孔复相生物陶瓷产品为乳白色或半透明， 能保持预制形态， 在具有高 孔隙率的同时具有良好的力学强度 （桁架结构） ， 塑形容易， 手术中可根据需要用手术刀、 骨 剪等再次分割、 剪裁、 修改， 人骨髓。
21、基质干细胞在本发明的表面及孔隙内良好粘附生长， 生 物相容性良好。本发明主体保留了墨鱼骨精妙的三维互通网孔结构、 具有骨移植替代物材 料理想的高孔隙率和孔径 （虽然本发明的材料的外周孔径及孔隙率可能变小， 但通过切削 及分割等方法可克服之） ； 因保持原有有效的力学结构桁架结构及自组装陶瓷的晶型及 其连接而具有较大力学强度 （约 1.16MPa） ； 本发明的主要原料为高孔隙率的多孔墨鱼骨骨 矿支架， 通过一级或二级湿法工艺加工， 液 - 固相反应时接触面积大， 反应较快且不易造 成原料浪费， 生产工艺简单稳定， 节能环保 ； 可根据原料比例及工艺 （反应 PH、 溶液浓度、 温 度、 时间）。
22、 的简单改变等调节产品组份及其比例， 可平衡复相产品的酸碱性、 溶解性、 降解 度， 为修复人体硬组织的材料及作为骨组织工程的支架提供了更多的选择。 0013 本发明以墨鱼骨多孔骨矿支架 （碳酸钙自组装陶瓷支架） 作为钙源及前体物， 规避 可能使原有有效的力学结构桁架结构改构、 自组装陶瓷晶型及连接改变 （粉末化趋势、 碎 性加大） 的高温烧结程序， 利用可溶性磷源 （磷酸、 可溶性磷酸盐） 尤其是在常温常压条件下 与碳酸钙有较强反应的磷酸作为主要原料， 利用墨鱼骨多孔骨矿支架互通多孔及高孔隙率 即具有巨大比表面积的特性， 用固 - 液相反应制备含人体自然骨矿成分 （磷酸氢钙、 无水磷 酸氢钙。
23、、 二水磷酸氢钙、 磷酸三钙、 羟基磷灰石、 碳酸羟基磷灰石及磷酸八钙 ) 的多孔复相 生物陶瓷支架， 保持了墨鱼骨多孔骨矿支架互通多孔结构、 高孔隙率及有效的力学结构 桁架结构、 陶瓷晶型及其连接。简而言之， 将结构精妙的墨鱼骨内芯碳酸钙自组装三维网 孔陶瓷经过一、 二级湿法工艺转变成既保有墨鱼骨自组装陶瓷精妙三维网孔结构及超微结 构， 又由人体骨矿成分组成的系列复相多孔生物陶瓷支架。 0014 作为优选， 所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的孔隙率为 7085%， 孔径为 120550 微米。本发明的产品具有高孔隙率和理想的孔径， 利于新骨形成。 0015 作为优选， 所述的可溶性磷酸盐。
24、为正磷酸铵、 磷酸氢二铵、 磷酸二氢铵中的一种。 0016 一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法， 所述的制备方法步骤如下 ： （1） 墨鱼骨去外壳后取内芯， 微波碳化内芯的有机质得墨鱼骨多孔骨矿支架 ； 墨鱼骨多 孔骨矿支架的主要成分为碳酸钙， 是钙源 ； （2） 墨鱼骨多孔骨矿支架经加磷酸的一级湿法工艺， 或经加可溶性磷酸盐和磷酸的二 级湿法工艺转化形成多孔复相生物陶瓷 ； 所述的一级湿法工艺为 ： 以墨鱼骨多孔骨矿支架的 Ca 量为基准， 以 Ca ： P 摩尔比 12 ： 0.42加磷酸， 以Ca ： H2O摩尔比1 ： 15120加蒸馏水， 将磷酸与蒸馏水混合配制成磷源溶液，。
25、 控制磷源溶液pH 值在6.5以下， 然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷源溶液中， 震荡515 分钟， 2560恒温下反应 0.58 小时， 取出反应后的墨鱼骨多孔骨矿支架用蒸馏水或无水 乙醇漂洗， 最后在 5060下烘焙干燥 ； 一级湿法工艺， 原料广泛、 反应温度低， 节能环保， 生产工艺简单。 调节磷源溶液反应起 说 明 书 CN 102764450 A 6 4/10 页 7 始时 pH 值 （反应起始时磷源溶液 pH 值在 6.5 以下渐次变化） ， 并结合原料质量比、 反应时 间变化时， 墨鱼骨骨盐支架与磷酸溶液的反应产物为不同成分、 不同质量比的磷酸二氢钙、 无水磷酸氢钙、 二水磷酸。
26、氢钙、 磷酸八钙、 碳酸羟基磷灰石及碳酸钙的多孔复相生物陶瓷支 架。 0017 所述的二级湿法工艺为 ： a、 以墨鱼骨多孔骨矿支架的Ca量为基准， 以Ca ： P摩尔比12 ： 0.41加可溶性磷酸盐， 以 Ca ： H2O 摩尔比 1 ： 25150 加蒸馏水， 将可溶性磷酸盐与蒸馏水混合配制成可溶性磷酸盐 溶液， 然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于可溶性磷酸盐溶液中， 置于衬有聚四氟乙烯的不 锈钢反应釜中进行水热反应， 80140恒温下反应 0.58 小时， 取出反应后的墨鱼骨多孔 骨矿支架用蒸馏水及无水乙醇漂洗， 最后在 50100下烘焙干燥得前体转化材料 ； 可溶性磷酸盐溶液的 pH 优。
27、选 控制在 711， 可溶性磷酸盐可将墨鱼骨多孔骨矿支架中 的碳酸根部分或全部置换成羟基磷酸根， 得到前体转化材料碳酸钙 / 羟基磷灰石、 羟基磷 灰石等 ； b、 以步骤 a 所得的前体转化材料的 Ca 量为基准， 以 Ca ： P 摩尔比 12 ： 0.22 加磷酸， 以 Ca ： H2O 摩尔比 1 ： 15150 加去离子水， 将磷酸与去离子水混合配制成磷源溶液， 控制磷 源溶液 pH 值在 6.5 以下， 然后将步骤 a 所得的前体转化材料浸没于磷源溶液中， 震荡 515 分钟， 2560恒温下反应 0.56 小时， 取出反应后的前体转化材料用蒸馏水及无水乙醇漂 洗， 最后在 508。
28、0下烘焙干燥得成品。 0018 二级湿法工艺调节磷源溶液反应起始时 pH 值 （反应起始时磷源溶液 pH 值在 6.5 以下渐次变化） ， 并结合原料质量比、 反应时间变化时， 使墨鱼骨骨盐支架与可溶性磷酸盐 的反应产物 - 碳酸钙 / 羟基磷灰石继续反应， 反应产物为不同成分、 不同质量比的羟基 磷灰石、 磷酸三钙、 无水磷酸氢钙、 二水磷酸氢钙、 磷酸八钙及碳酸钙的多孔复相生物陶瓷 支架， 这样的产品更贴近人体骨矿的成分， 产品也更为丰富， 可为遴选适合作为骨移植替代 材料及骨组织工程支架材料提供更多的选择空间。 0019 作为优选， 一级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一。
29、种 ： 碳 酸钙 / 无水磷酸氢钙 / 二水磷酸氢钙、 无水磷酸氢钙 / 磷酸二氢钙、 碳酸钙 / 无水磷酸氢钙 /磷酸八钙/二水磷酸氢钙、 碳酸钙/二水磷酸氢钙、 碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、 磷 酸八钙 / 二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 二水磷酸钙、 碳酸钙 / 磷酸八钙 / 碳酸羟基磷灰石、 碳酸 钙 / 磷酸八钙。 0020 作为优选， 所述的前体转化材料为如下复合成分中的一种 ： 碳酸钙 / 羟基磷灰石、 羟基磷灰石。 0021 作为优选， 二级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一种 ： 碳 酸钙 / 羟基磷灰石 / 二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 羟基磷灰石 / 磷酸三。
30、钙、 羟基磷灰石 / 磷酸三 钙、 碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、 碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、 碳酸钙 / 羟基磷灰石 / 磷酸八钙。 0022 一种的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医学材料中的应 用。 0023 作为优选， 所述的医学材料是骨组织工程支架材料。 0024 作为优选， 所述的医学材料是骨移植替代物材料。 说 明 书 CN 102764450 A 7 5/10 页 8 0025 本发明的有益效果是 ： 1、 能良好地保持预制的外形， 有极佳的乳白或白色半透明外观， 良好的纹理质地， 产 品塑形容易， 术中还可根据需要用骨剪或手术刀等再切割、。
31、 塑形 ； 2、 规避了高温烧结工序， 保持墨鱼骨内芯原有的有极高力学效率的桁架结构， 完好保 持墨鱼骨自组装碳酸钙陶瓷原有的晶型及其连接， 在高孔隙率的情况下， 具有较高的力学 强度 ； 3、 本发明有人骨的骨矿成分， 生物相容性好， 无免疫原性， 消毒便利 ； 4、 保持墨鱼骨内芯原有的精妙三维互通微孔结构， 有理想的孔径和高孔隙率， 能为细 胞迁徙繁殖、 营养的交换、 血管的侵入提供通道及空间， 新骨可迅速借助该多孔支架修复整 个骨缺损区 ； 5、 应用一、 二级湿法工艺， 主要通过调节磷酸溶液反应起始时 pH 值 （反应起始时磷源 溶液 pH 值在 6.5 以下渐次变化） ， 结合原料。
32、比例关系、 磷酸溶液浓度、 反应时间的变化， 将 墨鱼骨多孔碳酸钙自组装陶瓷支架和碳酸钙 / 羟基磷灰石 （墨鱼骨骨盐支架与可溶性磷酸 盐的反应产物） 转变成含人骨骨矿成分 （自然骨矿成分 （磷酸氢钙、 无水磷酸氢钙、 二水磷酸 氢钙、 磷酸三钙、 羟基磷灰石、 碳酸羟基磷灰石及磷酸八钙 ) 的为数众多的多孔复相生物陶 瓷， 有巨大的空间优选生物活性、 酸碱度、 降解性、 溶解性等方面更能适合需要的产品。 生产 工艺简单稳定， 原料来源极其广泛， 前体材料墨鱼骨多孔骨矿支架极易分割、 塑形 ； 原料单 纯 （墨鱼骨多孔骨矿支架、 磷酸、 可溶性磷酸盐） ， 生产多在 60100完成， 甚至在 。
33、25的常 温条件下完成， 生产节能环保。 附图说明 0026 图 1 本发明的一种扫描电镜图， 图 2 是图 1 的局部放大图， 图 3 是本发明的另一种扫描电镜图， 图 4 是本发明细胞生长荧光显微镜图， 图 5 是本发明在体内骨传导示意图， 图 6 是本发明在体内骨降解示意图。 具体实施方式 0027 下面通过具体实施例， 并结合附图， 对本发明的技术方案作进一步的具体说明。 0028 材料及试剂准备 ： 磷酸溶液 （分析纯试剂） ， 正磷酸铵、 磷酸氢二铵、 磷酸二氢铵、 氨 水、 氢氧化钠、 氢氧化钾等均为市售分析纯试剂。 0029 墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的前体物墨鱼骨多孔骨矿。
34、支架的准 备 ： 选择单个骨长 25cm、 宽 10cm、 厚度 2cm 的墨鱼骨， 清洗墨鱼骨， 蒸馏水冲尽， 干燥后保存， 除去墨鱼骨外壳后保留内芯， 用不锈钢锯条及薄钢刀切割墨鱼骨内芯截 成高 40mm24mm20mm、 20mm20mm20mm、 20mm12mm5mm、 10mm10mm5mm、 10mm6mm5mm长方形骨条。 用蒸馏水冲洗， 甩干后再进行微波碳化， 得到干燥墨鱼骨多孔 骨矿支架 （主要成分为碳酸钙） 。 0030 一级湿法工艺 ： 说 明 书 CN 102764450 A 8 6/10 页 9 实施例 1 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3)2.5g， 质量浓度 8。
35、5% 磷酸 3.0ml， 用蒸馏水配制磷酸溶液 30ml， 反应前磷酸溶液pH 1。 将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清 洗试样， 50 C 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0031 反应 1h 得碳酸钙 / 无水磷酸氢钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质 量分数为 ： 碳酸钙 33.1%， 无水磷酸氢钙 52.6%， 二水磷酸氢钙 14.3% ； 反应 2h 得无水磷酸氢钙 / 磷酸二氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 无水 磷酸氢钙 41.1%， 磷酸二氢钙 58.9%。 0032 实施例 2 质量浓度 85% 的磷酸 0.72。
36、ml， 加蒸馏水 20ml 配制磷酸溶液 20.72 ml， 反应前磷酸溶液 pH 1。墨鱼骨多孔骨矿支架 1.5g 浸入其中， 25恒温下反应， 清洗试样， 50 C 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0033 h 反应物为碳酸钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸 钙 26.1%， 二水磷酸氢钙 73.9 %。 0034 实施例 3 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3)2.5g， 质量浓度 85% 磷酸 1.2ml， 用蒸馏水配制磷酸溶液 21.2ml， 加氢氧化钾至 pH 3.5。将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清洗试样， 6。
37、0 C 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0035 反应 1.5h 得碳酸钙 / 无水磷酸氢钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶 瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸钙 41%， 无水磷酸氢钙 26.6%， 磷酸八钙 16.8%， 二水磷酸氢钙 15.6% ； 反应 3.5h 得碳酸钙 / 无水磷酸氢钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸钙 24.5%， 无水磷酸氢钙 24.3%， 磷酸八钙 47.5%， 二水磷酸氢钙 3.7%。 0036 实施例 4 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3) 5g， 质量浓度 85% 磷酸 2.4ml。
38、， 用蒸馏水配制磷酸溶液 52.4ml， 加氨水至 pH 4。将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清洗试 样， 60 C 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0037 反应 1h 得碳酸钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸 钙 64.1%， 二水磷酸氢钙 35.9% ； 反应 3h 得碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数 为 ： 碳酸钙 70%， 磷酸八钙 17.3%， 二水磷酸氢钙 12.7% ； 反应 4h 得碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数 为 ： 。
39、碳酸钙 65.8%， 磷酸八钙 6.2%， 二水磷酸氢钙 28%。 0038 实施例 5 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3) 5g， 质量浓度 85% 磷酸 1.5ml， 用蒸馏水配制磷酸溶液 21.5ml， 加氨水至 pH 4.8， 将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清洗 说 明 书 CN 102764450 A 9 7/10 页 10 试样， 60 C 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0039 反应 75 分钟得碳酸钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸钙 62.6%， 二水磷酸氢钙 37.4% ； 反应 240 分钟得碳酸钙。
40、 / 磷酸八钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸钙 34.1%， 磷酸八钙 56.6%， 碳酸羟基磷灰石 9.3%。 0040 实施例 6 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3) 5g， 质量浓度 85% 磷酸 6ml， 用蒸馏水配制磷酸溶液 80ml， 加氢氧化铵至 pH 5， 将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清洗 试样， 60 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0041 反应 1h 得碳酸钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸 钙 72%， 二水磷酸氢钙 28% ； 反应 3h 得碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢。
41、钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数 为 ： 碳酸钙 41.7%， 磷酸八钙 1.5%， 二水磷酸氢钙 56.8% ； 反应 4h 得磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 磷酸八 钙 80.3%， 二水磷酸氢钙 19.7%。 实施例 7 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3) 1.5g， 质量浓度 85% 磷酸 41ml， 用蒸馏水配制磷酸溶液 61ml， 加氢氧化钠至 pH 6， 将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清洗 试样， 60 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0042 反应 2h 得碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多。
42、孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分 数为 ： 碳酸钙 79%， 磷酸八钙 7.0 %， 二水磷酸氢钙 14.0 % ； 反应 6h 得碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数 为 ： 碳酸钙 78.9%， 磷酸八钙 8.9 %， 二水磷酸氢钙 12.2 %。 0043 实施例 8 墨鱼骨多孔骨矿支架 (CaCO3) 1.5g， 质量浓度 85% 磷酸 1ml， 用蒸馏水配制磷酸溶液 21ml， 加氢氧化钠至 pH 6.5， 将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液， 60恒温下反应， 清 洗试样， 60 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0044 反应 2h。
43、 得碳酸钙 / 磷酸八钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 碳酸钙 83.6%， 磷酸八钙 16.4%。 0045 二级湿法工艺 实施例 9 a、 7.45g 正磷酸铵加 60ml 蒸馏水配制正磷酸铵溶液， 控制 pH8.5 ； 将 5g 墨鱼骨多孔 骨矿支架浸入上述正磷酸铵溶液， 置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应 （HT） ， 反应温度为 100 ( 加热和冷却速率为 200 /h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇 漂洗， 干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0046 反应 3h 得前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 44.8%， 羟基磷灰石 52.2%。
44、） ； 反应 5h 得前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 8.7%， 羟基磷灰石 91.3%） ； 反应 9h 得前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 0.6%， 羟基磷灰石 99.4%） ； 说 明 书 CN 102764450 A 10 8/10 页 11 b、 用 1ml 85% 磷酸加去离子水配制 31ml 磷源溶液， 加氨水使 PH 为 3.5。将 2.5g 前体 转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 44.8%， 羟基磷灰石 52.2%） 浸没于磷源溶液。60 恒温下反应。清洗试样， 60 C 烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0047 。
45、反应 135 分钟得碳酸钙 / 羟基磷灰石 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分 的质量分数为 ： 碳酸钙57.5%， 羟基磷灰石37.6% (Ca10（PO4)6 (OH)2)， 二水磷酸氢钙24.9% ； 反应255分钟得羟基磷灰石/磷酸三钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 羟基 磷灰石 82.4% (Ca5（PO4)3(OH)， 磷酸三钙 17.6%。 0048 实施例 10 a、 5.7 g磷酸氢二铵加60ml蒸馏水配制磷酸氢二铵溶液， 将5g墨鱼骨多孔骨矿支架浸 泡于磷酸二氢铵溶液中， 置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应 （HT） ， 反应 温度为 140。
46、 ( 加热和冷却速率为 200 /h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇漂洗， 80 干燥。 0049 反应 4h 得前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 47.1%， 羟基磷灰石 52.9%） 。 0050 b、 用 2.4ml 85% 磷酸加去离子水配制至 82.4ml 磷源溶液， 加氨水调节 pH3.2。将 5g 前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 47.1%， 羟基磷灰石 52.9%） 浸没于磷源溶液 中。60恒温下反应。试样清洗， 60烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0051 反应 15 分钟得碳酸钙 / 羟基磷灰石 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷。
47、， 各成分的 质量分数为 ： 碳酸钙 37.9%， 羟基磷灰石 57.8% (Ca5（PO4)3 (OH)， 二水磷酸氢钙 4.3% ； 反应 300 分钟得碳酸钙 / 磷酸八钙 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量 分数为 ： 碳酸钙 32.0 %， 磷酸八钙 64.3%， 二水磷酸氢钙 3.7 %。 0052 实施例 11 a、 5.7 g磷酸氢二铵加60ml蒸馏水配制磷酸氢二铵溶液， 将5g墨鱼骨多孔骨矿支架浸 泡于磷酸二氢铵溶液中， 置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应 （HT） ， 反应 温度为 140 ( 加热和冷却速率为 200 /h)。所有试样均用蒸馏水及。
48、无水乙醇漂洗， 80 干燥。 0053 反应 4h 得前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 47.1%， 羟基磷灰石 52.9%） 。 0054 b、 用 0.5ml 85% 磷酸加去离子水配制至 16.75ml 磷源溶液， 加氢氧化铵调节 pH3.5。将 2.5g 前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基磷灰石， 碳酸钙 47.1%， 羟基磷灰石 52.9%） 浸 没于磷源溶液中。60恒温下反应。试样清洗， 60烘箱干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0055 反应 45 分钟得碳酸钙 / 羟基磷灰石 / 二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的 质量分数为 ： 碳酸钙 59.8%，。
49、 羟基磷灰石 36% (Ca5（PO4)3 (OH)， 二水磷酸氢钙 4.2% ； 反应265分钟得羟基磷灰石/磷酸三钙多孔复相生物陶瓷， 各成分的质量分数为 ： 羟基 磷灰石 82.4 %， 磷酸三钙 17.6 %。 0056 实施例 12 a、 1.49g 正磷酸铵加 60ml 蒸馏水配制正磷酸铵溶液， 控制 pH9 ； 将 1.5g 墨鱼骨多孔 骨矿支架浸入上述正磷酸铵溶液， 置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应 说 明 书 CN 102764450 A 11 9/10 页 12 （HT） ， 反应温度为 120 ( 加热和冷却速率为 200 /h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇 漂洗， 干燥， X 线衍射 （XRD） 检测。 0057 反应 3h 得前体转化材料 （碳酸钙 / 羟基。