三取代的苯基衍生物 本发明涉及新的有机化合物、其生产方法、含有这类化合物的药物组合物以及其作为尤其用于治疗增生和/或炎性病症和癌症的药物的用途。
更具体地说，本发明涉及下式所示的化合物：
式中R1和R2可以相同或不同，代表羟基、烷氧基、酰氧基、烷基或酰基，其中R2在5位或6位，其条件是：R1和R2不同时为羟基或酰氧基，而且，
a)W代表-CH2CH2-，R3代表下式所示的基团：式中R6代表氢、烷基、烷氧基或氨基，X代表氧、肟基或烷氧亚氨基，R4代表下式所示的基团：其中R7和R8可以相同或不同，代表氢、烷基、酰基或烷氧羰基，或
b)W代表-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-或-CH2NR5-，其中杂原子连结到环B上，R5代表氢、烷基或酰基，R3和R4与相邻的环B一起形成一个下式所示的稠环系：式中符号代表单键或双键，R9代表氢、烷硫基、烷基、烷氧羰基、酰基、氨基、酰基氨基、二酰基氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基、羟基、炕氧基或巯基，Y代表N或CR11，R10代表氢、烷基、酰基或任选取代的苯烷基，R11代表氢、烷氧羰基、氰基或酰基，Z代表O或S，以及如果符号代表单键，则V代表NH，而如果符号代表双键，则V代表N，其条件是如果R9代表羟基或巯基，且Y代表N，则该化合物主要以下式所示的互变异构形式存在：式中R9′代表O或S，呈游离形式或盐形式，如果这种形式存在的话，这里简称为“本发明的化合物”。
本发明的化合物具有有益药理活性，尤其是抗增生、抗炎及抗癌活性。
烷基本身或作为取代基如烷氧基的一部分，优选含有1-4个碳原子，特别是甲基或乙基。酰基优选是羧酸的残基，特别是烷基、芳烷基或芳基羧酸，其中芳基优选苯基，以及酰基包括羰基的亚烷基部分优选含有1-5个碳原子。优选的酰基是乙酰基。
在一组优选的本发明化合物中，R1和R2独立地是1-4个碳原子的烷氧基，W代表-CH2CH2-，R3和R4代表上述的稠环系。
一组优选的化合物是下式所示地化合物：式中R1p和R2p可以相同或不同，代表羟基、烷氧基、酰氧基、烷基或酰基，其中R2p在5位或6位，其条件是R1p和R2p不同时为羟基或酰氧基，R9p代表氢、烷基、烷氧羰基、酰基、氨基、酰氨基、二酰氨基、烷氨基、二烷氨基、氰基、烷氧基或羟基，Yp代表N或CH，以及R10p代表氢、烷基或酰基，其条件是如果R9p代表羟基，且Yp代表N，则该化合物主要以下式所示的互变异构形式存在：呈游离形式，或盐形式，如果这种形式存在的话。
另一组优选的化合物是下式所示的化合物：式中R1o和R2o可以相同或不同，代表烷基、酰基或烷氧基，R6o、R7o、R8o及Xo的含义与R6、R7、R8及X相同，呈游离形式，或盐形式，如果这种形式存在的话。
除非另有说明，烷基部分优选直链或支链，含1-12个、尤其18个碳原子，特别是1-6个，更特别是1-4个碳原子。作为取代基或在取代基中存在的任何低级烷基可以是直链或支链的，优选含1-4个，尤其1或2个碳原子。
又一组优选的本发明的化合物是下式所示的化合物：式中：
R1s是羟基、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；
R2s是羟基或1-4个碳原子的烷氧基，且处于5位或6位，其中R1s和R2s不同时为羟基；和
a)Ws是-CH2CH2-；
R3s是式-COR6s所示的基团，其中R6s是1-4个碳原子的烷
基，1-4个碳原子的烷氧基或氨基；以及
R4s是氨基、1-4个碳原子的烷氨基、在其各烷基部分独立地
含有1-4个碳原子的二烷氨基、在其烷基部分含有1-4个碳原
子的烷羰氨基，或在其烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰氨
基；或
b)Ws是-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2O-或-CH＝CH-，其中氮或氧原子键合到环B上；以及
R3s和R4s与环B一起形成一个下式所示的稠环系：式中：符号是单键或双键；
R9s是氢、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷基、
氨基、二酰氨基、1-4个碳原子的烷氨基、羟基、1-4个碳原
子的烷氧基或巯基；
Ys是N或CR11s，其中R11s是氢或在其烷氧基部分含有1-4
个碳原子的烷氧羰基，
R10s是氢、1-4个碳原子的烷基或在其烷氧基部分独立地含有1-4个碳原子的二烷氧基苄基；以及
Z和V的定义同前；
其条件是：如果R9s是羟基或巯基，且Ys是N，则该化合物主要以下式所示的互变异构形式存在：式中R9s′是O或S，呈游离形式，或盐形式，如果这种形式存在的话。
一组甚至更优选的本发明化合物是下式所示的化合物：其中：
R1ss是羟基，1或2个碳原子的烷基，或者1或2个碳原子的烷氧基；
R2ss是羟基或者1或2个碳原子且处于5位或6位的烷氧基，其中R1ss和R2ss不同时为羟基：
Wss是-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2O-或-CH＝CH-，其中氮或氧原子键合到环B上；以及
R3ss和R4ss与环B一起形成下式所示的稠环系：其中：
符号是单键或双键；
R9s的定义同上；
R10ss是氢、甲基、2，5-二甲氧基苄基或2，6-二甲氧基苄基；以及
Z和V的定义同上
其中如果R9s是羟基或巯基，则该化合物主要以下式所示的互变异构形式存在：
式中R1ss和R2ss的定义同上，R′9ss是氧或硫，呈游离形式，或盐形式，如果这种形式存在的话。
在式Iss化合物的一个子属中，R1ss是甲氧基或乙氧基。在其另一个子属中，R2ss是甲氧基或乙氧基。在其又一个子属中，Wss是-CH2CH2-。在其再一个子属中，R3ss和R4ss与环B一起形成一个式ass或bss所示的稠环系，其中R9s是烷基或烷氧基，各含有1-4个碳原子；R10ss是氢、甲基或2，5-或2，6-二甲氧基苄基：Z是O；V是N，而符号代表双键。
本发明也提供制备式I化合物的方法，包括：
a)对于制备式Ia和Ib的化合物：式中各取代基的定义同上，可用常规方法将式IIa、IIb和IIc的化合物还原，式中各取代基的定义同上，或
b)对于制备式Ic和Id的化合物：式中R9″是氢、羟基或烷基，其它取代基的定义同上，可按制备喹啉和喹唑啉的已知方法，以下式所示的单环前体为原料使双环系中的杂环闭环：式中R7′代表烷基，R8′代表烷氧羰基、氰基或酰基，其它取代基的定义同上，或
c)对于制备式Ie的化合物：式中各取代基的定义同上，D代表O或NR5，可使式IV的化合物与式V的化合物反应：式中R12代表离去基团，式中各取代基的定义同上，或
d)对于制备式If的化合物：式中各取代基的定义同上，可将式VI化合物与式VII化合物偶联：式中R13代表Sn(烷基)3基团或B(R14)2基团，其中R14代表烷基、环烷基、烷氧基或芳氧基，或者这两个取代基与硼原子一起可以形成一个由9-甲硼烷-双环壬烷或儿茶酚甲硼烷，其它取代基的定义同上，式中各取代基的定义同上，或
e)对于以各种不同的式I化合物为原料制备式I化合物，可通过官能基团的变换，如酯、酰胺和醚的断裂、羟基或氨基官能的酰化及烷基化、脱羧，或通过杂环系的化学反应操作如使-C＝N-键还原或加成到-C＝N-键上，
在这些反应中官能基团可用适当的保护基团进行保护，反应后可用常规方法脱除这些保护基团，从而回收所得到的呈游离形式，或盐形式(如果这种形式存在的话)的式I化合物。
方法a)可按双键或叁键加氢的标准方法在惰性溶剂如醇中进行，优选联合使用氢和加氢催化剂，如Pd、Pt或Rh，最优选披Pd炭，对于席夫碱(式IIc)的还原可采用金属氢化物的配合物如氰基硼氢钠。
方法b)是按合成杂环的标准反应进行的，以适当取代的苯衍生物为原料将杂环稠合到苯环上。
方法c)是在适当的碱优选碱金属碳酸盐或碱金属氢化物的存在下，在惰性溶剂优选极性溶剂中，如丙酮或二甲基甲酰胺中，在-20-120℃，优选在室温-60℃的温度下，用苄基卤化物、苄基硫酸酯或苄基甲磺酸酯，优选苄基溴按O-和N-烷基化的标准方法进行的。
方法d)是按乙烯基锡烷(Stille偶联)或乙烯基硼烷，优选由氢硼化物加成到式VIIIb的炔烃上制备的乙烯基硼烷与芳基卤化物，优选芳基碘化物和芳基溴化物的偶联的标准方法在过渡金属催化剂，优选钯催化剂存在下进行的。
式IIa的起始原料可通过使式VIII的化合物与式IX的化合物反应，或使式VIIIa与式IXa的化合物反应制得，式中各取代基的定义同上，W-代表一个阴离子，优选溴根。该方法可按通常用于Wittig/Horner/Emmons型反应的方式进行，在-70℃-100℃的温度用碱，例如烷基锂、碱金属氢化物或碱金属氨基化物如氨基钠、二异丙基氨基锂，或碱金属醇盐处理磷组分，且同时或随后在-70-120℃，优选-60-60℃的温度，在适当的溶剂中，例如在四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜中使羰基组分进行转化。
式IIb的起始原料可按照卤代烯烃与炔烃的Heck反应标准方法，使式VIIIb的化合物与式IXb的化合物进行反应制得：式中各取代基的定义同上，R15代表卤素，优选碘。
式III的起始原料的制备方法类似于所述式I化合物的制备方法。
其它起始原料和中间化合物不是已知的化合物，就是可按照已知方法或按类似于实例中所述方法制备的化合物。
下列实例说明本发明，但决不限制本发明的范围，实例中的温度是指摄氏度。
实例1：5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯(方法a)
将150mg 5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙烯基〕-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯溶解于10ml乙酸乙酯中。加入25mg钯(10％，载于炭上)后在氢气氛中将混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。滤液经真空蒸发后得到无色结晶的标题化合物。熔点：81-83℃。
类似地，按实例1中所述方法制得了下列一些式A化合物： 实例： R1 R2 R6 R7 R8 X m.p.： 2 OCH3 5-OCH3 O-nBu Ac H O 58° 3 ∴ 6-OCH3 OCH3 Ac H O 108° 4 ∴ 5-OCH3 CH3 H H O 油状物 5 ∴ ∴ NH2 H H O 112°
实例6：6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-乙基-喹唑啉(方法a)
将150mg 6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-乙基-喹唑啉溶解于10ml乙酸乙酯中。加入20mg钯(10％，载于炭上)后，在氢气氛中将混合物搅拌过夜，然后用硅藻土过滤。滤液在真空中蒸发，残留物用环己烷结晶后得到无色晶状标题化合物。熔点74°。
类似地，按实例6中所述方法，制得了下列式B、式C和式D的化合物。 实例 形式 W R1 R2 Y R9 Z R10 m.p.： 7 C -CH2CH2- OCH3 5-OCH3 - - O H 157° 8 B ∴ ∴ ∴ N OC2H5 - - 80° 9 B ∴ ∴ ∴ N NAc2 - - 118° 10 B ∴ ∴ 6-OCH3 N OCH3 - - 133-135° 11 C ∴ ∴ ∴ - - O H 198-201° 12 B ∴ OH 5-OCH3 N OCH3 - - 176-180° 13 B ∴ OCH3 ∴ N NHCH3 - - 147-150° 14 B ∴ ∴ 5-OH N OCH3 - - 174-176° 15 B ∴ ∴ 5-OCH3 N H - - 78-80° 16 B ∴ ∴ ∴ N OCH3 - - 62° 17 B ∴ ∴ ∴ N CH3 - - 70° 18 B ∴ OC2H5 5-OC2H5 N C2H5 - - 80° 19 B ∴ C2H5 5-C2H5 N ∴ - - 42° 20 B ∴ OCH3 6-OCH3 N ∴ - - 104-108°
实例21：6-(2，5-二甲氧基苄氨基)-3H-喹唑啉-4-酮(方法a)
将200mg 6-氨基-3H-喹唑啉-4-酮和206mg 2，5-二甲氧基苯甲醛的混合物在12ml无水甲醇中加热至60℃，保持16小时。冷却后滤出黄色沉淀物，并将其重新悬浮于10ml无水甲醇中。该混合物用85mg氰基硼氢钠处理并加热几分钟直至全部物质溶解为止。在室温下搅拌2小时后，将该混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，再进行真空蒸发。用乙醇结晶后得到无色结晶的纯的标题化合物。熔点：203-205℃。
实例22：(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(方法b)
将1.48g{4-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕苯胺基}-亚甲基-丙二酸二乙酯溶解在20ml温热的联苯醚中，加热至回流并保持30分钟。冷的混合物用戊烷稀释，收集沉淀物并将其溶于二氯甲烷中。该溶液用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。残留物用异丙醇结晶，得到黄色结晶的标题化合物。熔点：195-198℃。
实例23：6-(2，5-二甲氧基苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(方法b)
将90mg 5-(2，5-二甲氧基苄氧基)-2-甲酰氨基苯甲酰胺置于Kugelrohr装置中在不加溶剂的条件下于170℃加热1小时。所生成的固体物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)提纯，得到无色结晶。熔点：155-158℃。
实例24：3-(2，6-二甲氧基苄基)-6-(2，5-二甲氧基苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(方法c)
将12mg氢化钠(80％矿物油溶液)加入到115mg 3-(2，6-二甲氧基苄基)-6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮在10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入85mg 2，5-二甲氧基苄基溴，并继续搅拌过夜。在真空下蒸出溶剂，残留物在pH 7缓冲水溶液和乙酸乙酯两相之间分配。分离出有机相、用硫酸镁干燥、并进行真空蒸发。经硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝2/1)提纯后得到无色结晶的纯标题化合物。熔点：148-150℃。
类似地按实例24中所述的方法制得了下列式B和式C的化合物： 实例 化学式 W R1 R2 Z R10 Y R9 m.p. 25 C -CH2O- OCH3 5-OCH3 O 2，5-DMB - - 92° 26 C -CH2O- OCH3 6-OCH3 O 2，6-DMB - - 167-170° 27 B -CH2O- OCH3 6-OCH3 - - N OCH3 170-172°
2，5-DMB＝2，5-二甲氧基苄基
2，6-DMB＝2，6-二甲氧基苄基
实例28：(E)-6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙烯基〕-4-甲氧基喹唑啉(方法d)
在0℃在氩气氛围中用450mg 9-甲硼烷双环〔3.3.1〕壬烷处理溶于30ml无水四氢呋喃中的500mg 2，5-二甲氧基苯基乙炔。在室温下搅拌2小时后将650mg 6-碘-4-甲氧基喹唑啉、800mg磷酸钾、64mg四(三苯膦)合钯(O)和15ml二噁烷加入到该乙烯基甲硼烷中间体中。该混合物在85℃猛烈搅拌3小时，然后倒入到水中，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残留物在硅胶柱上进行色谱提纯，得到浅黄色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：8.77(s，1H)；8.19(d，J＝2Hz，1H)；8.10(dd，J＝2+8.8Hz，1H)；7.90(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60(d，J＝16.5Hz，1H)；7.24(d，J＝16.5Hz，1H)；7.18(d，J＝2.4Hz，1H)；6.80-6.90(m，2H)；4.21(s，3H)；3.88(s，3H)；3.84(s，3H).
类似地，按实例28中所述的方法制得了下列式B的化合物： 实例 W R1 R2 Y R9 m.p. 29 -CH＝CH- (E) OCH3 5-OCH3 N C2H5 105°
实例30：6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-3-甲基-4-喹唑啉酮(方法e)
将34mg 6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-喹唑啉酮溶解于4ml无水二甲基甲酰胺中，然后用4mg氢化钠(80％矿物油溶液)处理。搅拌30分钟后，加入0.1ml甲基碘，继续搅拌1小时。将该混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残留物经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯后得到无色结晶的标题化合物。熔点：83-85℃。
类似地，按实例30中所述的方法制得了下列式B和式C的化合物：
实例35：6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(方法e)
将130mg 6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-3H-喹唑啉-4-酮溶解在3ml乙酸中并用58mg硼氢化钠处理。在室温下搅拌5小时后，将该混合物倒入到pH 7的2M缓冲水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取合并的有机层用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残留物经硅胶柱色谱提纯后得到无色结晶的标题化合物。熔点：138-140℃。
类似地，按实例35中所述的方法制得了下列式D的化合物： 实例 W R1 R2 Z R10 m.p. 36 -CH2CH2- OCH3 5-OCH3 O CH3 110-112°
实例37：4-氨基-6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-喹唑啉(方法e)
在室温下将50mg 4-二乙酰氨基-6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-喹唑啉和10ml 1N氢氧化钠水溶液在二噁烷中的溶液搅拌3小时。将混合物倒入到水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。将残留物调入甲醇中、搅拌30分钟、过滤、再浓缩。经色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)后得到无色结晶的标题化合物。熔点：160-165℃。
实例38：6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-异丙氧基喹唑啉(方法e)
将150mg 6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-3H-喹唑啉-4-酮与5ml氧氯化磷和100mg五氯化磷一起在回流下加热30分钟。将该混合物在真空下浓缩，然后让其在冰冷的pH 7 2M缓冲水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，经干燥、真空蒸发后得到6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-氯喹唑啉粗产物，该粗产物可直接用于下一步骤，或用色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯。将该中间体粗产物加入到异丙醇钠(由8.3mg钠溶于20ml异丙醇而制得)的异丙醇溶液中。将该混合物回流1小时、真空浓缩并倒入水中。用乙酸乙酯萃取得到粗标题化合物，经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯后得到无色油状物。1H-NMR(CDCl3)：8.73(s，1H)；7.92(d，J＝2Hz，1H)；7.82(d，J＝8.5Hz，1H)；7.66(dd，J＝2+8.5Hz，1H)；6.68-6.80(m，3H)；5.62(sep，J＝6.2Hz，1H)；3.77(s，3H)；3.71(s，3H)；2.91-3.1(m，4H)；1.47(d，J＝6.2Hz，6H).
类似地，按实例38中所述的方法制得了下列式I的化合物： 实例 化学式 W R1 R2 Y R9 Z R. o m.p.： 39 B -CH2CH2- OCH3 5-OCH3 N SCH3 - - 95° 40 C ∴ ∴ ∴ - - S H 185-190°
实例41：6-〔2-(5-羟基-2-甲氧基苯基)乙基〕-3H喹唑啉-4-酮(方法e)
将90mg 6-〔2-(5-羟基-2-甲氧基苯基)乙基〕-4-甲氧基喹唑啉溶解在8ml甲醇中并用1ml 4N盐酸水溶液进行处理。在室温下将混合物搅拌16小时，然后将其倒入到pH 7的2M缓冲水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残留物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1)提纯后得到无色结晶的标题化合物。熔点：221-224℃。
实例42：5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-甲氧羰基氨基苯甲酸甲酯(方法e)
115mg 5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-氨基苯甲酸甲酯和50mg 4-二甲基氨基吡啶在6ml无水二氯甲烷中的混合物用35mg氯甲酸甲酯进行处理，在室温下搅拌3小时。然后将该混合物倒入到pH 7的缓冲水溶液中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。粗产品用硅胶柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯＝8/1)提纯后得到无色结晶的标题化合物。熔点：80-82℃。
实例43：5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-甲氨基苯甲酸甲酯(方法e)
将110mg 5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-氨基苯甲酸甲酯溶解在6ml无水二甲基甲酰胺中，然后用13mg氢化钠(80％矿物油溶液)进行处理。在室温下搅拌30分钟后加入0.2ml甲基碘，继续搅拌过夜。真空蒸出溶剂，让残留物在pH7的缓冲水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离出的有机层用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残留物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝7/1)提纯后得到无色结晶的标题化合物。熔点73℃。
类似地，按实例43中所述的方法制得了下列式A的化合物： 实例 R1 R2 R6 R7 R8 X m.p. 44 OCH3 5-OCH3 OCH3 CH3 CH3 O 油
实例45：5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-乙酰氨基苯甲酸乙酯(方法e)
将93mg 5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-乙酰氨基苯甲酸丁酯、100mg溴化锂、55mg 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和4ml无水乙醇的混合物加热回流3小时。用0.1N盐酸水溶液后中和后混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。用硅胶柱色谱法己烷/乙酸乙酯提纯得到无色结晶的纯标题化合物。熔点：93℃。
类似地，按实例45中所述的方法制得了下面式A的化合物： 实例 R1 R2 R6 R7 R8 X m.p. 46 OCH3 6-OCH3 OC2H5 Ac H O 87-90°
类似地，按实例45中所述的方法制得了下面式B的化合物：
实例48：5-〔2-(2，5 二甲氧基苯基)乙基〕-2-氨基苯甲酸甲酯(方法e)
将87mg 5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯溶解在6ml甲醇中，并用1ml 4N盐酸进行处理，然后在室温下搅拌48小时。加入2N氢氧化钠水溶液将混合物中和，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后进行真空浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1)提纯，得到无色结晶的标题化合物。熔点：50-55℃。
类似地，按实例48中所述方法制得了下面式A的化合物。 实例 R1 R2 R6 R7 R8 X m.p. 49 OCH3 6-OCH3 OC2H5 H H O 53-55° 50 ∴ 5-OCH3 ∴ H H O 油 51 ∴ 6-OCH3 OCH3 H H O 90-93°
实例52：6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-羟基-喹啉(方法e)
a)将300mg 6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯溶解在10ml甲醇中，用6ml 10％氢氧化钾水溶液处理，加热回流2小时。将混合物倒入到1N盐酸中，然后用含3％乙醇的二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥后将溶剂蒸发掉，得到无色结晶的相应的游离羧酸。熔点：148-151℃。
b)将150mg 6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-羟基-3-喹啉羧酸溶解在热的联苯醚中，并将该溶液加热回流1小时。该冷反应混合物用乙酸乙酯稀释后用6N盐酸萃取。将酸性水层合并、用乙酸乙酯洗涤，然后用氢氧化铵水溶液中和(pH 7)。
用乙酸乙酯萃取、用硫酸镁干燥后进行蒸发，得到粗产物，再经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝95/5)提纯后得到浅黄色结晶的标题化合物。熔点：141-145℃。
类似地，按实例52中所述方法制得了下面式B的化合物： 实例 W R1 R2 Y R9 53 -CH2CH2- OCH3 5-OCH3 -CH＝ OCH3 油1H-NMR(CDCl3)：8.36(d，J＝2Hz，1H)；7.52(dd，J＝2+8.6Hz，1H)；7.48(d，J＝7.7Hz，1H)；7.32(d，J＝8.6Hz，1H)；6.68-6.78(m，3H)；6.26(d，J＝7.7Hz)；3.80(s，3H)；3.79(s，3H)；3.74(s，3H)；2.90-3.04(m，4H)。
起始原料可按下述方法制备；
A)5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙烯基〕-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯
在-40℃将4.1mmol正丁基锂(0.4ml，1.6M己烷溶液)加入到412mg二异丙胺在30ml无水四氢呋喃中的溶液中。搅拌30分钟后在此温度下加入672mg溴化2，5-二甲氧基苄基-三苯磷鎓。将该悬浮液再搅拌30分钟、冷却到-70℃后用300mg 2-乙酰氨基-5-甲酰-苯甲酸甲酯在8ml无水四氢呋喃中的溶液处理。将该混合物在-70℃搅拌1小时，在室温搅拌2小时，然后倒入到氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取并蒸发后得到粗产物，再经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1)提纯后得到E-和Z-异构体的混合物形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：11.05(s，1HE-异构体)；11.00(s，1HZ-异构体)；8.72(d，J＝8.8Hz，1HE异构体)；8.52(d，J＝8.8Hz，1HZ异构体)；8.16(d，J＝2.2Hz，1HE异构体)；7.95(d，J＝2.2Hz，1HZ-异构体)；7.74(dd，J＝2.2+8.8Hz，1HE-异构体)；7.42(dd，J＝2.2+8.8Hz，1HZ-异构体)；7.41(d，J＝16.4Hz，1HE-异构体)；7.14(d，J＝2.6Hz，1HE-异构体)；7.05(d，J＝16.4Hz，1HE-异构体)；6.72-6.89(m)；6.67(d，J＝12.2Hz，1HZ-异构体)；6.55(d，J＝12.2Hz，1HZ-异构体)；3.97(s，3HE-异构体)；3.87(s)；3.83(s，3HE-异构体)；3.78(s，3HZ-异构体)；3.59(s，3HZ-异构体)；2.25(s，3HE-异构体)；2.22(s，3HZ-异构体)。
B)(E)-5-〔2-(2，6-二甲氧基苯基)乙烯基〕-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯
按上述A)中所述方法，类似地制得了该标题物质。1H-NMR(CDCl3)：11.07(s，1H)；8.68(d，J＝8.8Hz，1H)；8.13(d，J＝2.2Hz，1H)；7.76(dd，J＝2.2+8.8Hz，1H)；7.54(d，J＝16.6Hz，1H)；7.41(d，J＝16.6Hz，1H)；7.18(t，J＝8.3Hz，1H)；6.60(d，J＝8.3Hz，2H)；3.96(s，3H)；3.91(s，6H)；2.25(s，3H)。
C)(E/Z)-5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙烯基〕-2-乙酰氨基-苯甲酸丁酯
按上述A)中所述方法，类似地制得了该标题物质。1H-NMR(CDCl3)：11.10(s，1HE-异构体)；11.06(s，1HZ-异构体)；8.70(d，J＝8.8Hz，1HE-异构体)；8.54(d，J＝8.8Hz，1HZ-异构体)；8.12(d，J＝2.2Hz，1HE-异构体)；7.96(d，J＝2.2Hz，1HZ-异构体)；7.74(dd，J＝2.2+8.8Hz，1HE-异构体)；7.42(dd，J＝2.2+8.8Hz，1HZ-异构体；7.41(d，J＝16.4Hz，1HE-异构体)；7.14(d，J＝2.6Hz，1HE-异构体；7.05(d，J＝16.4Hz，1HE-异构体)；6.72-6.89(m)；6.67(d，J＝12.2Hz，1HZ-异构体)；6.55(d，J＝12.2Hz，1HZ-异构体)；4.36(t，J＝6.5Hz，2HE-异构体)；4.23(t，J＝6.5Hz，2HZ-异构体)；3.86(s，3HE-异构体)；3.82(s，3HE-异构体)；3.77(s，3HZ-异构体)；3.58(s，3HZ-异构体)；2.24(s，3HE-异构体)；2.21(s，3HZ-异构体)；1.20-1.85(m)；1.02(t，J＝7.3Hz，3HE-异构体)；0.96(t，J＝7.3Hz，3HZ-异构体)。
D)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-乙基-喹唑啉
a)6-碘-4-乙基-喹唑啉
将150mg钠溶解于20ml无水甲醇中后用1.2g 4-氯-6-碘-喹唑啉处理。将该混合物加热回流1小时，然后蒸出溶剂。让残留物在pH7的缓冲溶液和乙酸乙酯之间进行分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并进行真空蒸发。将残留物溶于环己烷/乙酸乙酯(1/1)中，然后通过硅胶过滤。将溶剂蒸发后得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点110-113℃。
b)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-乙基-喹唑啉
让氩气通过200mg 6-碘-4-甲氧基-喹唑啉在12ml无水二甲基甲酰胺中的溶液，历时15分钟。然后加入40mg四(三苯膦)-合钯、113mg(2，5-二甲氧基苯基)乙炔、11mg碘化亚铜和220mg三乙胺，将该混合物加热至60℃保持2小时。在真空下蒸出溶剂，让残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，并将其干燥、真空浓缩。经色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯后得到无色结晶的纯标题化合物。熔点：103-105℃。
类似地，按D)中所述方法制得了下列式IIb(E-Q)化合物：
E)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕喹唑啉-4-酮，熔点：180-183℃
F)6-〔2-(2，6-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲氧基喹唑啉，熔点：140-142℃
G)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-乙氧基-喹唑啉，熔点：75-77℃
H)6-〔2-(2，6-二甲氧基苯基)乙炔基〕喹唑啉-4-酮，熔点：219-221℃
I)6-〔2-(2-苄氧基-5-甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲氧基-喹唑啉，熔点：112-114℃
J)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲基-喹唑啉，熔点：113-116℃
K)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲氧基-喹唑啉，熔点：103-105℃
L)6-〔2-(2，5-二乙基苯基)乙炔基〕-4-乙基-喹唑啉，熔点：56℃
M)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-乙基-喹唑啉，熔点：155-157℃
N)5-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-2-氨基-苯甲酰胺1H-NMR(d6-DMSO：)：7.90(br.s，1H)；7.75(d，J＝2Hz，1H)；7.27(dd，J＝2+8.5Hz，1H)；7.15(br.s，1H)；6.93-7.05(m，4H)；6.90(dd，J＝3+8.8Hz，1H)；6.71(d，J＝8.5Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.72(s，3H)。
O)6-〔2-(2，5-二乙氧基苯基)乙炔基〕-4-乙基-喹唑啉1H-NMR(CDCl3)：9.21(s，1H)；8.30(m，1H)；7.93-8.04(m，2H)；7.08(m，1H)；6.82-7.1(m，2H)；4.1 3(qua，J＝7Hz，2H)；4.02(qua，J＝7Hz，2H)；3.32(qua，J＝7.5Hz，2H)；1.50(t，J＝7Hz，3H)；1.48(t，J＝7.5Hz，3H)；1.41(t，J＝7Hz，3H)。
P)6-〔2-(5-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲氧基喹唑啉1H-NMR(CDCl3)：8.81(s，1H)；8.37(d，J＝1.8Hz，1H)；7.96(dd，J＝1.8+8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)；7.30-7.50(m，5H)；7.18(d，J＝3Hz，1H)；6.98(dd，J＝3+9Hz，1H)；6.85(d，J＝9Hz，1H)；5.05(s，2H)；6.20(s，3H)；3.90(s，3H)。
Q)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)〕喹唑啉，熔点：100-102℃
R)4-二乙酰氨基-6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕喹唑啉
a)4-氨基-6-碘-喹唑啉
用30ml氢氧化铵水溶液处理500mg 4-氯-6-碘-喹唑啉，将其加热回流2小时。冷却后将沉淀出的标题化合物过滤并干燥。1H-NMR(d6-DMSO)：8.66(d，J＝1.8Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.02(dd，J＝1.8+8.7Hz，1H)，7.85(br s，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)。
b)4-二乙酰氨基-6-碘-喹唑啉
将340mg 4-氨基-6-碘-喹唑啉、1ml吡啶和20ml乙酸酐的混合物加热至80℃，保持1小时。将冷的混合物倒入到冰/水中、猛烈搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/环己烷＝2/1)提纯后得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：9.36(s，1H)，8.22(dd，J＝1.9+8.9Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，2.34(s，6H).
c)4-二乙酰氨基-6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-喹唑啉
按上述C/b中所述方法，类似地制得了该标题物质。1H-NMR(CDCl3)：9.33(s，1H)，8.09(dd，J＝0.7+8.8Hz，1H)， 8.04(dd，J＝1.65+8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝0.7+1.65Hz，1H)，7.06(d，J＝2.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.9+9Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)，2.30(s，6H)。
S)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲氨基-喹唑啉
a)6-碘-4-甲氨基-喹唑啉
按类似于合成4-氨基-6-碘-喹唑啉的方法制备。熔点：245℃。
b)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-4-甲氨基-喹唑啉
按D/b中所述方法，类似地制得了该标题物质。
T)6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙炔基〕-喹唑啉
U){4-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-苯胺基}亚甲基-丙二酸二乙酯
将820mg 4-〔(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕苯胺和690mg乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯的混合物加热至95℃，保持2小时。冷却时产物即结晶，无需进一步提纯就可使用。1H-NMR(CDCl3)：10.98(d，J＝13.8Hz，1H)，8.51(d，J＝13.8Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(dd，J＝3+8.7Hz，1H)，6.66(d，J＝3Hz，1H)，4.31(qua，J＝7.1Hz，2H)，4.24(qua，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.86(s，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
V)5-(2，5-二甲氧基苄氧基)-2-甲酰氨基苯甲酰胺
140mg 2-甲酰氨基-5-羟基苯甲酰胺在15ml无水二甲基甲酰胺中的溶液依次用160mg碳酸钾和180mg 2，5-二甲氧基苄基溴进行处理。混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空下蒸出溶剂，让残留物在水和乙酸乙酯之间进行分配，分离出的有机层用硫酸镁干燥，然后进行真空蒸发。这样得到的粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯后得到无色结晶的标题化合物。熔点：135-138℃。
W)3-(2，6-二甲氧基苄基)-6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮
将76mg氢化钠(80％矿物油溶液)加入到400mg 6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮在20ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在室温搅拌30分钟后加入560mg 2，6-二甲氧基苄基溴，继续搅拌过夜。在真空下蒸出溶剂，让残留物在pH 7的缓冲水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分离出有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。进行硅胶柱色谱提纯先得到极少量的N，O-双烷基化的产物，然后得到无色结晶的纯标题化合物。熔点：243-245℃。
X)3-(2，5-二甲氧基苄基)-6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮
类似地按V)中所述方法制备。熔点：203℃。
Y)6-羟基-4-甲氧基喹唑啉
将200mg 6-羟基-3H-喹唑啉-4-酮和5ml磷酰氯的混合物加热回流2小时。在真空下蒸出过量的磷酰氯，残留物调入到甲醇钠(由80mg钠制得)的无水甲醇溶液中。回流2小时后蒸出溶剂，让残留物在pH7的缓冲水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分离出有机相，用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发。粗产物可直接用于下一步反应中，或用硅胶柱色谱法提纯。1H-NMR(d6-DMSO)：10.25(br.s，1H)；8.61(s，1H)；7.79(d，J＝9Hz，1H)；7.45(dd，J＝2.8+9Hz，1H)；7.32(d，J＝2.8Hz，1H)；4.09(s，3H)。
本发明的化合物具有优异的化疗性能，并在局部、全身性或经口给药时显示出抗增生/抗炎和/或抗癌活性。这些活性可以在以下试验中显示出来，其中使用了下列缩略语：
BSA 牛血清清蛋白
HaCaT 称为“成年人钙温”的细胞系
HeLa-O 来自人体子宫颈的肿瘤细胞系
A375 人体黑素瘤细胞系
A549 人体肺癌细胞系
MDA-MB-231 人体乳腺癌细胞系
SW-480 人体结肠癌细胞系
DMEM Dulbecco 改进的伊格尔培养基
EGF 表皮生长因子
FCS 胎牛血清
TGFα 转化生长因子α
BSA 牛血清清蛋白
MDA-MB-435 人体乳腺癌细胞系
HT-29 人体结肠癌细胞系
1.人体角蛋白细胞系HaCaT增殖的抑制：
HaCaT细胞，即一种高度保存正常角蛋白细胞表型分化特征的、自发转化的、TGFα-和EGF-受体阳性的非致肿瘤人体角蛋白细胞系(Boukamp等人，J.Cell.Biol.，106：761-771[1988])，是在一种补加了下列成分的DMEM培养基中培养的：2.2g/l NaHCO3，0.11g/l丙酮酸钠，15mM Hepes，5％胎牛血清(FCS)，青霉素(100U/ml)，链霉素(100μg/ml)，和谷氨酰胺(以使最终浓度提高4mM)。对于增殖试验，细胞用胰酶消化法脱离，悬浮在新鲜培养基中，并接种到96孔微滴板上，使之为2000～4000细胞/0.2ml/孔。24小时后，该培养基更换成含有梯级试验化合物浓度的新鲜培养基。温育3～4天后，采用一种使用sulforhodamine B的比色试验测定细胞增殖程度(Skehan等人，J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112[1990])。结果代表三次测定的平均标准偏差。
在这个试验中，本发明的化合物抑制细胞增殖，其IC50值范围为约0.003μM～约3μM。
2.肿瘤细胞增殖的抑制
可购自美国类型培养物收藏库(American Type Culture Collection)的肿瘤细胞系，例如A375，A549，HaLa-O，MDA-MB-231，SW-480，MDA-MB 435和HT-29在补加了5～10％热失活(56℃/30分钟)FCS和抗生素的培养基中生长。在60～90％合生时，将细胞收集、进行胰酶消化、悬浮在新鲜生长培养基中并接种到96孔细胞培养板上，使其浓度范围为1000～5000细胞/孔。细胞以最终体积为0.2ml/孔、在平衡了5％CO2的调湿恒温箱中于37℃、在梯级试验化合物浓度的存在下生长3-4天。采用一种使用MTS的比色试验(Buttke et al.，J.Immunol.Meth.157：233-240[1993])对悬浮液中生长的细胞，或用sulforhodamine B对粘附的细胞，测定细胞增殖程度。在这个实验体系中，本发明的化合物抑制细胞增殖，其IC50范围为0.01-5μM。
因此，本发明的化合物已表明可作为抗增殖剂/抗炎剂和抗癌剂用于治疗增殖性/炎性症状和癌症，例如，用于抑制赘生物疾病，如炎性/增生性皮肤病和皮肤癌，以及自体免疫疾病，例如：牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎和相关湿疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大泡类天疱疮，表皮松解大泡，荨麻疹，血管水肿，脉管炎，红斑，皮肤嗜曙红细胞增多，红斑狼疮，和簇状脱发。
对于这种用途，要用的剂量当然将因所用特定化合物、给药方式和所希望的治疗而异。然而，一般来说，当这些化合物以约1mg/kg～约30mg/kg(动物体重)的日剂量、每日2～4次的分剂量适当给药时，得到令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量是约70mg～约2000mg，方便地以诸如一天可多达4次的分剂量或缓释剂型给药。单元剂型包含，例如，约17.5mg～约1000mg化合物，与至少一种固体或液体药物上可接受载体或稀释剂混合。
本发明的化合物可以用与此类指证的已知使用标准类似的方式给药。这些化合物可以掺合常用化疗上可接受载体和稀释剂，和任选地进一步掺合赋形剂，并诸如以片剂和胶囊剂等剂型经口给药。
此外，本发明化合物还可以以软膏剂或霜剂等常用剂型局部给药，非经肠给药或经静脉内给药。活性物质的浓度当然将因诸如所用化合物、所希望的治疗和剂型性质等而异。然而，一般来说，诸如在局部施用剂型中，浓度为约0.05～约5％、尤其约0.1～约1％(重量)时，得到令人满意的结果。
包含本发明化合物以及至少一种药物上可接受载体或稀释剂的医药组合物，也构成本发明的一部分，其通过与至少一种药物上可接受载体或稀释剂混合在一起的制备工艺也是如此。本发明也包含用作医药、尤其用于预防或治疗炎性和增生性皮肤病以及癌症的本发明化合物。
本发明进一步包括炎性和增生性皮肤病以及癌症的预防或治疗方法，这包括对需要此种治疗的对象给药治疗有效量的本发明化合物。
式Is的本发明化合物，尤其式Iss的化合物，是特别好的。
实例6、16和17的化合物，即6-〔2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基〕-4-乙基-喹唑啉和分别对应的4-甲氧基及4-甲基化合物，是作为抗增生/抗炎和抗癌剂的最好化合物，尤其是实例6的化合物。例如，已经确定，在上述试验1中这3种化合物的IC50约10nM，在上述试验2中其IC50为10～200nM。