用于治疗胃肠道疾病的前列腺素衍生物.pdf

本发明涉及用于长期治疗人类患者的胃肠道疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的卤代前列腺素化合物和/或其互变异构体。该方法在治疗期间基本上不会引起电解质转移。本发明所用的化合物可以改善胃肠道疾病人类患者的生活质量，对男女患者疗效相似，并且对65岁以上的人类患者也有效。

权利要求书由下式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体：

其中W1和W2为
；
R3和R4为氢原子；或者它们中的一个为OH，而另一个为氢；
X1和X2为氢原子、低级烷基或卤素原子，前提条件是它们中至少一个为卤素原子；
R2为氢原子或烷基；
Y为饱和或不饱和C2‑10烃链，它是未取代的或者被以下基团取代：氧代基、卤素、烷基、羟基或芳基；
A为‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；
R1为：饱和或不饱和的直链、支链或成环低级烃，它是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基；或芳氧基；
C‑13位和C‑14位之间的键是双键或单键，
C‑15位的空间构型是R、S或其混合构型,
在制备用于长期治疗人类患者的胃肠道疾病的药物组合物中的用途，其中所述组合物用于给予有需要的患者。
权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是式(I)的单环互变异构体。
 权利要求1的用途，其中所述组合物的配制使得给予6‑96μg/天的所述前列腺素化合物。
 权利要求1的用途，其中所述组合物的配制使得给予6‑72μg/天的所述前列腺素化合物。
 权利要求1的用途，其中所述组合物的配制使得给予6‑60μg/天的所述前列腺素化合物。
 权利要求1的用途，其中所述组合物的配制使得给予8‑48μg/天的所述前列腺素化合物。
 权利要求1的用途，其中所述组合物用于口服给予。
 权利要求7的用途，其中所述组合物还包含作为赋形剂的油溶剂。
 权利要求8的用途，其中所述油溶剂是中链脂肪酸。
 权利要求1的用途，其中
A为‑COOH；
Y为(CH2)6；
W1为=O；
W2为或，其中R3和R4都为氢原子；
R2为氢原子；
X1和X2为氟原子；和
R1为(CH2)3CH3。
 权利要求1的用途，其中所述胃肠道疾病选自便秘、过敏性肠综合征和功能性消化不良。
 权利要求1的用途，其中所述组合物用于给予至少4周。
 权利要求1的用途，其中所述组合物用于给予至少2个月。
 权利要求1的用途，其中所述组合物用于给予至少6个月。
 权利要求1的用途，其中所述组合物用于给予至少1年。
 权利要求1的用途，其中所述组合物用于长期给予。
 权利要求1的用途，其中所述胃肠道疾病为慢性便秘。
 由下式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体：

其中W1和W2为
；
R3和R4为氢原子；或者它们中的一个为OH，而另一个为氢；
X1和X2为氢原子、低级烷基或卤素原子，并且它们中至少一个为卤素原子；
R2为氢原子或烷基；
Y为饱和或不饱和C2‑10烃链，它是未取代的或者被以下基团取代：氧代基、卤素、烷基、羟基或芳基；
A为‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；
R1为：饱和或不饱和的直链、支链或成环低级烃，它是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基；或芳氧基；
C‑13位和C‑14位之间的键是双键或单键，
C‑15位的空间构型是R、S或其混合构型，
在制备用于治疗男性和女性患者的胃肠道疾病的药物组合物中的用途，其中所述组合物用于给予有需要的患者。
 权利要求18的用途，其中所述组合物用于给予至少4周。
 由下式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体：

其中W1和W2为
；
R3和R4为氢原子；或者它们中的一个为OH，而另一个为氢；
X1和X2为氢原子、低级烷基或卤素原子，前提条件是它们中至少一个为卤素原子；
R2为氢原子或烷基；
Y为饱和或不饱和C2‑10烃链，它是未取代的或者被以下基团取代：氧代基、卤素、烷基、羟基或芳基；
A为‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；
R1为：饱和或不饱和的直链、支链或成环低级烃，它是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基；或芳氧基；
C‑13位和C‑14位之间的键是双键或单键，
C‑15位的空间构型是R、S或其混合构型，
在制备用于治疗65岁以上人类患者的胃肠道疾病的药物组合物中的用途，其中所述组合物用于给予有需要的患者。
 权利要求20的用途，其中所述组合物用于给予至少4周。
 由下式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体：

其中W1和W2为
；
R3和R4为氢原子；或者它们中的一个为OH，而另一个为氢；
X1和X2为氢原子、低级烷基或卤素原子，前提条件是它们中至少一个为卤素原子；
R2为氢原子或烷基；
Y为饱和或不饱和C2‑10烃链，它是未取代的或者被以下基团取代：氧代基、卤素、烷基、羟基或芳基；
A为‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；
R1为：饱和或不饱和的直链、支链或成环低级烃，它是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基；或芳氧基；
C‑13位和C‑14位之间的键是双键或单键，
C‑15位的空间构型是R、S或其混合构型，
在制备用于改善胃肠道疾病人类患者的生活质量的药物组合物中的用途，其中所述组合物用于给予有需要的患者。

说明书用于治疗胃肠道疾病的前列腺素衍生物
本申请为分案申请，原申请的申请日为2005年9月1日，申请号为200580036665.7，发明名称为“用于治疗胃肠道疾病的前列腺素衍生物”。
技术领域
本发明涉及长期治疗人类患者的胃肠道疾病的方法和组合物。
本发明也涉及治疗男女患者的胃肠道疾病的方法和组合物。
本发明还涉及治疗65岁以上人类患者的胃肠道疾病的方法和组合物。
此外，本发明涉及改善胃肠道疾病人类患者的生活质量的方法和组合物。
背景技术
便秘通常定义为排便次数少及排便困难。医学报告估计，在美国有1/50的人患有便秘。也就是说，是美国人最常见的疾病之一。比起男性来说，便秘更常见于女性，而且特别常见于老人，在65岁以后呈指数增长。便秘的实际发生率可能比报告的更高，因为许多人是呆在家里而不寻求专业治疗。
尽管在某些情况下便秘可由梗阻引起，但是大多数便秘与诸如以下的因素有关：膳食中可溶性和不溶性纤维含量低，缺乏锻炼，使用药物(尤其是阿片镇痛药、抗胆碱能药、抗抑郁药、抗组胺药和长春花属生物碱)、肠道疾病、神经肌肉障碍、代谢障碍、腹压不足或肌肉缺乏张力。
难以对便秘进行准确的数量定义，因为对“正常”排便习惯的感觉范围太宽，以及便秘症状和征兆的多样性。FDA认为需要对偶发性便秘进行规定治疗。
前列腺素(下文中称为PG)是人体或其它哺乳动物组织或器官中所含有的一类有机羧酸成员，它们显示出多种生理活性。自然界发现的PG(基本PG)通常具有下式(A)所示的前列腺烷酸骨架：

根据结构和5元环上的取代基，将PG分成若干类型，例如，
A型前列腺素(PGA)；

B型前列腺素(PGB)；

C型前列腺素(PGC)；

D型前列腺素(PGD)；

E型前列腺素(PGE)；

F型前列腺素(PGF)；

等等。此外，PG还可分成PG1、PG2和PG3，其中PG1含有13，14‑双键；PG2含有5，6‑双键和13，14‑双键；PG3含有5，6‑双键、13，14‑双键和17，18‑双键。已知PG具有不同药理活性和生理活性，例如血管舒张、诱发炎症、血小板聚集、刺激子宫肌肉、刺激肠肌肉、抗溃疡效应等。人体胃肠(GI)系统产生的主要前列腺素是E型、I型和F型(Sellin，Gastrointestinal and Liver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management.(WB Saunders Company，1998)；Robert，Physiologyof the Gastrointestinal Tract 1407‑1434(Raven，1981)；Rampton，Prostaglandins：Biology and Chemistry of Prostaglandins and RelatedEicosanoids323‑344(Churchill Livingstone，1988)；Hawkey等，Gastroenterology，89：1162‑1188(1985)；Eberhart等，Gastroenterology，109：285‑301(1995))。
在正常生理条件下，内源产生的前列腺素在维持GI功能上起到主要作用，包括调节肠的运动和转运以及调节粪便硬度(fecalconsistency)。(Sellin，Gastrointestinal and Liver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management.(WB Saunders Company，1998)；Robert，Physiology of the Gastrointestinal Tract1407‑1434(Raven，1981)；Rampton，Prostaglandins：Biology and Chemistry ofProstaglandins and Related Eicosanoids323‑344(Churchill Livingstone，1988)；Hawkey等，Gastroenterology，89：1162‑1188(1985)；Eberhart等，Gastroenterology，109：285‑301(1995)；Robert，Adv ProstaglandinThromboxane Res，2：507‑520(1976)；Main等，Postgrad Med J，64(增刊1)：3‑6(1988)；Sanders，Am J Physiol，247：G117(1984)；Pairet等，Am J Physiol.，250(3pt1)：G302‑G308(1986)；Gaginella，Textbook ofSecretory Diarrhea15‑30(Raven Press，1990))。当以药理学剂量给药时，PGE2和PGF2α都能刺激肠转运并引起腹泻(Robert，Physiology ofthe Gastrointestinal Tract1407‑1434(Raven，1981)；Rampton，Prostaglandins：Biology and Chemistry of Prostaglandins and RelatedEicosanoids 323‑344(Churchill Livingstone，1988)；Robert，AdvProstaglandin Thromboxane Res，2：507‑520(1976))。此外，米索前列醇(一种开发用于治疗消化性溃疡病的PGE1类似物)的最常报道的副作用就是腹泻(Monk等，Drugs33(1)：1‑30(1997))。
PGE或PGF可刺激肠道并引起肠道收缩，但是排便效果(enteropooling effect)却不够好。因此，PGE或PGF因其副作用(例如肠道收缩所致胃痛)而不能用作泻药。
已经报道了包括调节肠神经反应、改变平滑肌收缩、刺激粘液分泌、刺激细胞离子(尤其是生电Cl‑转运)和增加小肠液体积在内的多种机制，都归功于前列腺素的GI效应(Robert，Physiology of theGastrointestinal Tract 1407‑1434(Raven，1981)；Rampton，Prostaglandins：Biology and Chemistry of Prostaglandins and RelatedEicosanoids 323‑344(Churchill Livingstone，1988)；Hawkey等，Gastroenterology，89：1162‑1188(1985)；Eberhart等，Gastroenterology，109：285‑301(1995)；Robert，Adv Prostaglandin Thromboxane Res，2：507‑520(1976)；Main等，Postgrad Med J，64(增刊1)：3‑6(1988)；Sanders，Am J Physiol，247：G117(1984)；Pairet等，Am J Physiol，250(3pt1)：G302‑G308(1986)；Gaginella，Textbook of Secretory Diarrhea15‑30(Raven Press，1990)；Federal Register第50卷，第10期(GPO，1985)；Pierce等，Gastroenterology60(1)：22‑32(1971)；Beubler等，Gastroenterology，90：1972(1986)；Clarke等，Am J Physiol259：G62(1990)；Hunt等，J Vet Pharmacol Ther，8(2)：165‑173(1985)；Dajani等，Eur J Pharmacol，34(1)：105‑113(1975)；Sellin，Gastrointestinal andLiver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management1451‑1471(WB Saunders Company，1998))。前列腺素还具有细胞保护效应(Sellin，Gastrointestinal and Liver Disease：Pathophysiology，Diagnosis，and Management.(WB Saunders Company，1998)；Robert，Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407‑1434(Raven，1981)；Robert，Adv Prostaglandin Thromboxane Res2：507‑520(1976)；Wallace等，Aiiment Pharmacol Ther9：227‑235(1995))。
美国专利第5,317,032号(Ueno等)介绍了前列腺素类似物泻药(包括存在相同的双环互变异构体)，而且美国专利第6,414,016号(Ueno)介绍了前列腺素类似物的双环互变异构体(作为抗便秘药具有很高活性)。前列腺素类似物的双环互变异构体(其在C‑16位上被一个或多个卤原子、尤其是氟原子取代)，可以小剂量地用于缓解便秘。
美国专利公布号2003/0130352号(Ueno等)介绍了前列腺素化合物打开并能激活氯离子通道，尤其是ClC通道，更尤其是ClC‑2通道。
美国专利公布号2003/0119898号(Ueno等)介绍了用于治疗和预防便秘的卤代前列腺素类似物的具体组合物。
美国专利公布号2004/0138308号(Ueno等)介绍了氯离子通道开放剂、尤其是前列腺素化合物可用于治疗腹部不适，并用于治疗功能性胃肠道疾病，例如过敏性肠综合征和功能性消化不良。
MiraLaxTM(聚乙二醇3350，用于溶液剂的NF Powder)是合成聚乙二醇，平均分子量为3350，可用于治疗偶发性便秘。该产品一般最多使用2周。长期频繁或过量使用MiraLaxTM，会导致电解质不平衡，对轻泻药产生依赖性(MiraLaxTM包装说明书)。MiraLaxTM起到渗透剂的作用，它在肠腔内产生不平衡并将液体渗透性地吸入肠腔。增加的液体水平软化粪便，促进排便(bowel movement)。
同样，认为上述ClC‑2氯离子通道激活剂通过刺激氯离子向肠腔分泌而起作用，这样的分泌以渗透机制将水分吸入肠腔，继而促进排便。假定具体前列腺素化合物是离子通道激活剂，并且相信能以类似于MiraLaxTM的渗透方式起作用，预期长期使用所述前列腺素化合物也将会有MiraLaxTM的缺点。因此在实践中，它的使用仅限几周，就象MiraLaxTM一样。
(马来酸替加色罗)适用于短期治疗妇女的过敏性肠综合征(IBS)，该综合征的主要肠道症状就是便秘。在有288名男性参与的两个随机、安慰剂对照的双盲研究中，在安慰剂和反应率之间没有显著性差异。尚未确定对IBS伴有便秘的男性的安全性和有效性。另外，对65岁以上患者小组进行分析，表明与安慰剂都没有显著疗效。也就是说，尚未确定对65岁以上的慢性特发性便秘患者的有效性。此外，如果患者停用症状在1‑2周内又恢复。包装说明书)。
发明概述
尽管具有基本的渗透作用机制，但是本发明人惊奇地发现，某些卤代前列腺素化合物长期用于人类患者时，没有电解质转移。
本发明人也发现，卤代前列腺素化合物能有效长期治疗，甚至在停止用所述化合物进行长期治疗后，基本上没有反跳效应。
此外，本发明人发现，卤代前列腺素化合物改善了胃肠道疾病患者的生活质量，并且对男女患者疗效相似，甚至对65岁以上的患者也有效。
换句话说，本发明提供长期治疗人类患者的胃肠道疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的由下式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体：

其中W1和W2为

R3和R4为氢；或者它们中的一个为OH，而另一个为氢；
X1和X2为氢、低级烷基或卤素，前提条件是它们中至少一个为卤素；
R2为氢或烷基；
Y为饱和或不饱和C2‑10烃链，它是未取代的或者被以下基团取代：氧代基、卤素、烷基、羟基或芳基；
A为‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；
R1为饱和或不饱和、直链、支链或成环低级烃，它是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基；或芳氧基；
C‑13位和C‑14位之间的键是双键或单键，
C‑15位的空间构型是R、S或其混合构型。
本发明也提供治疗男性患者或65岁以上人类患者的胃肠道疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的由式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体。
本发明还提供改善胃肠道疾病人类患者的生活质量的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的由式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体。
在本发明方法的各实施方案中，PG化合物的总日剂量优选为6‑96μg。
本发明的方法可以如下实施：将包含上述前列腺素化合物和/或其互变异构体的药物组合物给予待治疗的患者。因此，在本发明的另一方面，提供长期治疗人类患者的胃肠道疾病的药物组合物，该组合物包含(i)有效量的由式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体和(ii)药学上合适的赋形剂。
本发明还提供治疗男女患者或65岁以上人类患者的胃肠道疾病的药物组合物，该组合物包含(i)有效量的由式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体和(ii)药学上合适的赋形剂。
本发明还提供改善胃肠道疾病人类患者的生活质量的药物组合物，该组合物包含(i)有效量的由式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体和(ii)药学上合适的赋形剂。
在本发明的另一方面，提供了由式(I)表示的前列腺素化合物和/或其互变异构体在制备如上定义的药物组合物中的用途。
附图简述
图1是曲线图，显示在6个月治疗期间的便秘严重程度。
图2是曲线图，显示在12个月治疗期间的便秘严重程度。
图3是曲线图，显示在6个月治疗期间的腹部气胀。
图4是曲线图，显示在12个月治疗期间的腹部气胀。
图5是曲线图，显示在6个月治疗期间的腹部不适。
图6是曲线图，显示在12个月治疗期间的腹部不适。
图7是曲线图，显示对每周排便的影响。
图8是曲线图，显示对腹部气胀的影响。
图9是曲线图，显示对腹部不适的影响。
图10是曲线图，显示对便秘严重程度的影响。
图11是曲线图，显示对紧张(straining)的影响。
图12是曲线图，显示对硬度的影响。
图13是曲线图，显示对男女患者排便的影响。
图14是曲线图，显示对不同年龄患者排便的影响。
发明详述
在本发明中，“有效量”可根据待治疗患者的年龄、体重、病症、想要的疗效、给药途径、治疗周期等因素来确定。根据本发明，前列腺素化合物的给药量为0.001‑1000μg/kg体重/天，更优选0.01‑100μg/kg体重/天，最优选0.1‑10μg/kg体重/天。给药频率为每天一次至多次，优选每天两次至多次。通常给予患者的量约6‑96μg/天。根据本说明书和权利要求书，给药量或给药剂量是根据体重约60kg患者来确定的。
本文所用的术语“约”当与计量单位联用时，可定义为+/‑30％，优选+/‑20％，尤其是+/‑10％。例如，总日剂量约6‑96μg优选范围为5.4‑105.6μg。优选的剂量范围约6‑72μg。在一个更优选的实施方案中，剂量范围约为6‑60μg。例如所述卤代化合物的剂量约为8‑48μg。
(i)式(I)的前列腺素化合物
本发明使用由下式(I)表示的前列腺素化合物：

其中W1和W2为

R3和R4为氢；或者它们中的一个为OH，而另一个为氢；
X1和X2为氢、低级烷基或卤素，前提条件是它们中至少一个为卤素；
R2为氢或烷基；
Y为饱和或不饱和C2‑10烃链，它是未取代的或者被以下基团取代：氧代基、卤素、烷基、羟基或芳基；
A为‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或其官能衍生物；
R1为饱和或不饱和、直链、支链或成环低级烃，它是未取代的或者被以下基团取代：卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基；低级环烷基；低级环烷氧基；芳基；或芳氧基；
C‑13位和C‑14位之间的键是双键或单键，
C‑15位的空间构型是R、S或其混合构型。
在上式中，术语“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。对于X1和X2，特别优选的卤原子为氟原子。
在R1和Y的定义中，术语“不饱和”包括至少一个或多个双键和/或三键，这些键可以单独、分开或连续存在于主链和/或侧链碳原子之间。根据常规命名法，两个连续位置之间的不饱和键用两个位置中较小的位置数来表示，而两个远端位置间的不饱和键可用两个位置中任一个来表示。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书全文所用的术语“低级”包括具有1‑6个碳原子的基团。
术语“环”是指低级环烷基、低级环烷氧基、芳基或芳氧基。
术语“低级烷基”是指含有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基‑O‑，其中低级烷基如上定义。
术语“低级烷酰氧基”是指式RCO‑O‑表示的基团，其中RCO‑是如上定义的低级烷基氧化而生成的酰基，例如乙酰基。
术语“低级环烷基”是指如上定义的、但含有3个以上碳原子的低级烷基经环化而生成的环状基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“低级环烷氧基”是指低级环烷基‑O‑，其中低级环烷基如上定义。
术语“芳基”是指未取代或取代的芳族碳环或杂环基团(优选单环基团)，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基(furzanyl)、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基(puryl)、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基(phenathridinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉酮基、苯并噻唑基和吩噻嗪基。取代基的实例为卤原子和卤代(低级)烷基，其中卤原子和低级烷基如上定义。
术语“芳氧基”是指式ArO‑表示的基团，其中Ar为如上定义的芳基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括常用无毒盐，例如无机碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或有机碱的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基‑一乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可以按照常规方法来制备，例如从相应酸和碱来制备，或者通过盐交换制备。
醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1‑环丙基乙基醚；和中级或高级烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油基醚和亚麻基醚；低级烯基醚，例如乙烯醚、烯丙醚；低级炔基醚，例如乙炔醚和丙炔醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1‑甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4‑二‑甲氧基苯基醚和苯甲酰胺苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1‑环丙基乙酯；低级烯基酯，例如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯，例如乙炔酯和丙炔酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲酯和1‑甲氧基乙酯；和任选取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4‑二‑甲氧基苯酯和苯甲酰胺苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺是指式‑CONR′R″表示的基团，其中R′和R″各自为氢、低级烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烯基或低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、二甲酰胺和二乙酰胺；芳基酰胺，例如N‑酰苯胺和N‑酰甲苯胺；和烷基磺酰基酰胺或芳基磺酰基酰胺，例如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。
Y的实例包括例如下列基团：
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH＝CH‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH＝CH‑，
‑CH2‑C≡C‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑，
‑CH2‑CH＝CH‑CH2‑O‑CH2‑，
‑CH2‑C≡C‑CH2‑O‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH＝CH‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH22‑CH2‑CH2‑CH2‑CH＝CH‑，
‑CH2‑C≡C‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH(CH3)‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH(CH3)‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑‑CH2‑，
‑CH2‑CH＝CH‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑，
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH＝CH‑，
‑CH2‑C≡C‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑，和
‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑CH(CH3)‑CH2‑。
此外，Y的脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
优选A为‑COOH或其药学上可接受的盐或酯。
优选X1和X2都为卤原子、更优选氟原子。
优选W1为＝O。
优选W2为其中R3和R4都为氢原子。
优选Y为含有6‑8个碳原子的未取代的饱和或不饱和烃链。
优选R1为含有1‑6个碳原子的烃、更优选含有1‑4个碳原子的烃。R1可具有一个或两个侧链，该侧链含有一个碳原子。
R2优选为氢。
最优选的实施方案为式(I)的前列腺素化合物，其中A为‑COOH；Y为(CH2)6；W1为＝O；W2为其中R3和R4都为氢；R2为氢；X1和X2为氟；R1为(CH2)3CH3或CH2CH(CH3)CH2CH3。
本发明的活性剂即式(I)的PG化合物以固态双环化合物形式存在，但是当溶于溶剂时，一部分化合物形成互变异构体。在无水情况下，式(I)所表示的化合物主要以双环结构形式存在。据信，在水性介质中，水分子和例如C‑15位的酮部分之间形成氢键，从而阻碍双环形成。另外，据信，C‑16位的卤原子促进双环形成。如下所示，就具有13，14单键和在C‑16位具有两个氟原子的化合物而论，C‑11位的羟基和C‑15位的酮部分之间的互变异构现象特别明显。
因此，本发明可以包括卤代前列腺素化合物的同分异构体。例如，在C‑15位具有酮基和在C‑16位具有卤原子的单环互变异构体如下所示。

双环形式                            单环形式
根据常规前列腺素命名法，单环形式的优选本发明化合物可命名为13，14‑二氢‑15‑酮‑16，16‑二氟‑PGE1。
(ii)药学上合适的赋形剂
根据本发明，药物组合物可配制成任何形式。因此，可根据组合物的所需形式，选择药学上合适的赋形剂。根据本发明，“药学上合适的赋形剂”是指与本发明活性成分混合在一起并适于制备所需形式的惰性物质。
例如，本发明的口服用固体组合物可以包括片剂、制剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或多种活性成分可与至少一种无活性的稀释剂混合，所述稀释剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝酸镁硅酸盐等。根据常用的工作程序，组合物可含有除无活性稀释剂之外的添加剂，例如润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如纤维状葡萄糖酸钙；稳定剂，例如环糊精，例如α‑环糊精、β‑环糊精‑或γ‑环糊精；醚化环糊精，例如二甲基‑α‑环糊精、二甲基‑β‑环糊精、三甲基‑β‑环糊精或羟丙基‑β‑环糊精；支链环糊精，例如葡糖基‑环糊精、麦芽糖基‑环糊精；甲酰化环糊精、含硫环糊精；磷脂等。当使用上述环糊精时，有时可形成含有环糊精的包合物，以增加稳定性。或者，有时可使用磷脂以形成脂质体，导致稳定性增加。
可以视需要用溶于胃肠的薄膜给片剂或丸剂包衣，所述薄膜例如糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。此外，可以用可吸收物质(例如明胶)制备胶囊。优选将组合物与卤代前列腺素化合物和中链脂肪酸甘油三酯的液体物质一起配制在软质明胶胶囊中。本发明所用的中链脂肪酸甘油三酯的实例包括含有6‑14个碳原子并可具有支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘油三酯。优选的脂肪酸是直链饱和脂肪酸，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和豆蔻酸(C14)。另外，两种或多种中链脂肪酸甘油三酯可组合使用。已公布的PCT申请WO01/27099中公开了更多的合适赋形剂。
口服用液体组合物的形式可以是包含常用无活性稀释剂的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。这类组合物除含有无活性的稀释剂之外，还可含有添加剂，例如润滑剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、抗氧化剂等。添加剂可选自制药领域任何普通教科书中介绍的那些添加剂。这类液体组合物可直接包裹在软质胶囊剂中。本发明的组合物可以是栓剂、灌肠剂等。它们的形式可以是例如无菌水性或非水性溶液剂、混悬剂、乳剂等。水性溶液剂、混悬剂、乳剂所用的赋形剂实例包括例如蒸馏水、生理盐水和林格液等。
非水性溶液剂、混悬剂或乳剂所用的赋形剂实例可以包括例如丙二醇、聚乙二醇、脂肪酸甘油三酯、植物油(例如橄榄油)、醇类(例如乙醇)、聚山梨酯等。这类组合物可含有添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗氧化剂等。
根据本发明，药物组合物可用于胃肠外或口服给药，优选口服用组合物。在一个实例中，活性成分优选溶于中链脂肪酸甘油三酯并填充在胶囊中。
根据本发明的方法，本发明的组合物可通过口服或胃肠外给药的方式系统给药或局部给药，包括用栓剂、灌肠剂等进行胃肠外给药。本发明的组合物可以每天给予1次至多次。
优选本发明前列腺素化合物的总日剂量范围约6‑96μg、更优选约6‑72μg、还更优选约6‑60μg、尤其是8‑48μg。可以根据医师的处理意见，加上患者年龄和体重、病症、疗效、给药途径、治疗周期等因素，剂量可以略作改动。
本文所用的术语“基本上没有电解质转移”是指在治疗期间电解质不平衡远远小于由已知电解质不平衡诱导剂所导致的不平衡。此外，术语“基本上没有电解质转移”是指受治疗患者的血清电解质水平处于临床医生可以理解的临床正常范围内。如上所述，用于治疗便秘的MiraLaxTM可引起电解质不平衡，导致危险的心脏问题。另一方面，如以下实施例所证明，本发明所用的前列腺素化合物基本上不会引起电解质转移，甚至当长期用药时也是如此。
下面的实施例也表明，在停止用本发明的药物组合物进行长期治疗后，本发明的药物组合物基本上不会引起反跳性便秘或其它问题。因此，本发明的组合物可用于长期治疗。
此外，对便秘和IBS患者的生活质量评价，显示出本发明化合物改善了患者的生活质量。
根据本发明，本发明的化合物可用于长期治疗胃肠道疾病。在治疗男女患者上效果相似。此外，它还可用于治疗65岁以上患者。
本文所用的“胃肠道疾病”包括但不限于例如急性或慢性便秘、功能性胃肠道疾病(例如过敏性肠综合征和功能性消化不良)、胃溃疡、大肠溃疡、小肠溃疡和腹部不适。
尽管没有具体限制，但是所治疗的便秘类型包括功能性便秘，例如松弛性便秘、痉挛性便秘、直肠性便秘和术后肠梗阻；由肠道疾病和手术后粘连而狭窄所致的器官性便秘；和药物例如阿片制剂引起的便秘。
本发明的组合物除了缓解或预防便秘之外，还可用于预防患者因排便时紧张导致的疝或心血管疾病，或者用于肛门直肠病患者软化粪便。此外，本发明的组合物可用于清洁胃肠道，以准备进行内窥镜检查或者诊断或外科手术(例如结肠镜检查、钡灌肠X射线和静脉内肾盂造影术)和紧急手术(例如紧急胃肠道冲洗以排除毒物)等。因此，本发明涵盖这样的实施方案：其中本发明的组合物用于清洁有需要的男性患者或65岁以上人类患者的胃肠道。
本文所用的术语“治疗”包括预防、护理、减轻症状、减少症状和阻止症状发展等任何控制方法。本文所用的术语“长期治疗”是指给予化合物至少2周。在整个治疗周期中，化合物可每天给予，或者间隔一天至几天给予。
本发明的更多细节可参考试验实施例，然而，这些实施例不得视为对本发明的限制。
实施例1
(方法)
进行多中心、标签公开的研究，以评价每天给予偶发性便秘患者48μg化合物A(13，14‑二氢‑15‑酮‑16，16‑二氟‑PGE1)(24μg化合物A，每天两次)共24周(6个月)或48周(12个月)的安全性。收治有慢性便秘史至少3个月(每周少于3次SBM)和至少一个相关症状(例如粪质干硬、排便不彻底、紧张)的患者。14天无药物消除期后，他们接受48μg化合物A(24μg化合物A，每天两次)，口服，共48周。
在该研究中评价了以下参数。
1)电解质平衡
在给予化合物A治疗之前以及在治疗开始之后的6周、12周、18周、24周、30周、36周、48周和50周，测定患者(n＝299)血清中的钠、钾、氯、钙、镁和磷离子浓度。
从中心实验室常规参考范围获取各组电解质的实验室标准值。
2)便秘严重程度，3)腹部气胀和4)腹部不适
对6个月(n＝246)或12个月(n＝304)治疗的患者，按照以下评分来评价各参数(便秘严重程度、腹部气胀或腹部不适)：0(没有)，1(轻度)，2(中度)，3(严重)和4(非常严重)。
(结果)
1)电解质平衡
用化合物A进行治疗，对患者血清中的钠、钾、氯、钙、镁和磷离子浓度没有影响，见表1。结果证明，化合物A在长期用药时基本上不会引起电解质转移。
表1.平均血清化学结果

*女性：15‑19岁2.5‑5.3mg/dL，≥20岁2.5‑4.5mg/dL
男性：15‑19岁2.5‑5.6mg/dL，≥20岁2.5‑4.5mg/dL
2)便秘严重程度(6个月和12个月)，3)腹部气胀(6个月和12个月)和4)腹部不适(6个月和12个月)分别见图1至图6。
如图1‑6所示，化合物A在6个月和12个月治疗期间是有效的。
实施例2
(方法)
在总群体的一部分中，进行多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，以评价4周积极治疗(48μg化合物A总日剂量)和3周随机停药周期后的治疗后反应。收治有慢性便秘史至少6个月(每周少于3次SBM)和至少一个相关症状(例如粪质干硬、排便不彻底、紧张)的患者。14天无药物消除期后，他们接受口服48μg(总日剂量)化合物A，共28天，再接受0或48μg(总日剂量)化合物A，共21天。
在该研究中评价了以下参数。
1)每周排便
2)腹部气胀
3)腹部不适
4)便秘严重程度
5)紧张
6)硬度
按照以下评分来评价患者的各参数(腹部气胀、腹部不适、便秘严重程度或紧张)：0(没有)，1(轻度)，2(中度)，3(严重)和4(非常严重)。按照以下评分评价硬度：0(非常松软)，1(松软)，2(正常)，3(干硬)和4(非常干硬，小球状)。
(结果)
1)每周排便，2)腹部气胀，3)腹部不适，4)便秘严重程度，5)紧张和6)硬度分别见图7至图12。
如图7‑12所示，观察到停止用化合物A治疗后基本上没有反跳效应，而且在停止治疗后，化合物A的功效仍保持下去。
该结果表明，患者的生活质量因给予化合物A而得以改善。
实施例3
(方法)
过敏性肠综合征(IBS)患者用48μg化合物A(24μg化合物A，每天两次)治疗48周。
在该研究中，我们评价了以下参数。
1)腹部不适
2)腹部气胀
3)便秘严重程度
按照以下评分分别评价患者的腹部不适和腹部气胀：0(没有)，1(轻度)，2(中度)，3(严重)和4(非常严重)。按照以下评分评价患者便秘严重程度：0(非常松软)，1(松软)，2(正常)，3(干硬)和4(非常干硬)。
(结果)
1)腹部不适，2)腹部气胀和3)便秘严重程度分别见表2至表4。
如表2‑4所示，化合物A在12个月治疗期间对IBS患者有效。
表2.腹部不适的分析

*P‑值来自Wilcoxon符号秩检验。
表3.腹部气胀的分析

*P‑值来自Wilcoxon符号秩检验。
表4.便秘严重程度的分析

*P‑值采自Wilcoxon符号秩检验。
实施例4
(方法)
进行多中心、平行分组、双盲、安慰剂对照研究，以比较化合物A对男女患者的每周自发排便次数的影响。偶发性便秘男女患者接受48μg(总日剂量)化合物A(24μg化合物A，每天两次)，共4周。
在治疗期间记录患者的排便次数。
(结果)
48μg化合物A对男性患者及女性患者的每周自发排便次数的影响见图13。
如图13所示，化合物A对男女患者明显都有效。男女患者的效果之间没有显著性差异。
实施例5
(方法)
进行多中心、平行分组、双盲、安慰剂对照研究，以比较化合物A对改善不同年龄的偶发性便秘患者每周自发排便次数的影响。患者接受48μg(总日剂量)化合物A(24μg化合物A，每天两次)，共4周。在治疗期间记录患者的排便次数。
(结果)
结果见图14。如图14所示，化合物A对所有年龄组以及65岁以上患者明显都有效。
实施例6
(方法)
进行了一项为期48周的多中心研究，以评价48μg(总日剂量)化合物A对偶发性便秘患者的安全性和有效性。收治有便秘史至少3个月(每周少于3次SBM)和至少一个相关症状(例如粪质干硬、排便不彻底、紧张)的患者。14天无药物消除期后，他们每天接受口服48μg化合物A(24μg化合物1，每天两次)，共48周。
在研究开始时(基线)和治疗结束时(第48周)，让患者完成医疗效果研究(Medical Outcomes Study，MOS)的36项条目短表(SF‑36)，这是一种常规使用的QOL评价表。MOS SF‑36(Med Care30(6)，473‑483，2000)的各条目概述如下：
体格方面：躯体功能(Physical Function)、躯体角色(Role‑Physical)、肌体疼痛(Bodily Pain)和一般健康状况(GeneralHealth)
精神方面：生命力(Vitality)、社会功能(Social Function)、情感角色(Role‑Emotional)和心理健康(Mental Health)
按照出版者的指南(包括publisher’s guidelines for imputingmissing variables)，逐项记录这8个条目。在治疗结束时(第48周)，逐项记录这8个条目的基线变化并用配对T‑检验进行评价。
(结果)
如表5所示，对于这8个条目逐条进行评分，平均基线评分介于47至52之间，表明患者群体总的来讲是健康的。在第48周，各条目评分的平均基线变化显示出稍微增加，表明相应条目的改善。在第48周，观察到在躯体功能、躯体角色、肌体疼痛、一般健康状况、生命力、社会功能和心理健康各方面的改善明显不为零。
结果表明，化合物A改善了患者的QOL。
表5.SF36结果汇总

a)：这些第48周的数值是基线的变化。
b)：*p＜0.05，**P＜0.01(配对T‑检验)。
实施例7
(方法)
进行了为期12周的双盲、随机研究，以评价口服16μg、32μg和48μg(总日剂量)化合物A对过敏性肠综合征(IBS)患者的安全性和有效性。
按照以下IBS QOL用户手册(过敏性肠综合征患者生活质量量表(IBS‑QOL))，在基线、第4周、第12周和研究结束时，让患者回答IBS QOL问卷并对问卷调查结果进行评分(User’s Manual andScoring Diskette for United States Version.Seattle，Washington：University of Washington；1997)。记录的评分用于所有分析，如下所述，按照用户手册计算得分：
得分＝([IBS‑QOL各条目总和‑最低可能得分]/可能的原始得分范围))×100
在第4周、第12周和研究结束时，评价基线的变化，以评价平均总得分和平均各条目得分(烦躁不安、对活动的干扰、体像、健康担忧、食物回避(food avoidance)、社会反应、性和关系)。
(结果)
缺乏最后一次观察(LOCF，Last observation carried forward)的IBS‑QOL得分的平均基线变化汇总见表6至表8。
这些数据表明，所有组的基线变化明显都不为零。一般而言，在所有组的各条目具体区域和QOL总体上，16μg化合物A组都表现出最大的基线改善。