镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法及其应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103303905 A (43)申请公布日 2013.09.18 CN 103303905 A *CN103303905A* (21)申请号 201310258048.8 (22)申请日 2013.06.26 C01B 31/02(2006.01) B82Y 40/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) A61K 49/08(2006.01) (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新技术开发区 科学大道 1 号 (72)发明人 王蕾 史进进 张振中 刘艳 马柔柔 张静 余晓媛 刘瑞瑗 高君 (74)专利代理机构 郑州天阳专。

2、利事务所 ( 普通 合伙 ) 41113 代理人 聂孟民 (54) 发明名称 镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合 成方法及其应用 (57) 摘要 本发明涉及镧系金属负载碳纳米材料水溶性 衍生物的合成方法及其应用， 可有效解决镧系金 属负载碳纳米管水溶性衍生物的制备及治疗肿 瘤磁共振造影剂的问题， 方法是， 将碳纳米材料 加入混酸、 过氧化氢， 超声反应， 抽滤， 滤物水洗至 中性， 得到的碳纳米管羧基化产物与氨化试剂、 N,N- 二环己基碳二亚胺混合， 超声分散后加热， 搅拌回流反应， 抽滤， 滤物用乙醇洗涤至中性， 真 空干燥， 得到的碳纳米材料氨基化产物置于混合 溶剂中， 搅拌超声， 。

3、再加入溶液A和物质B， 溶解反 应后加入乙醇超声， 抽滤， 滤饼用乙醇润洗后再加 入乙醇超声， 抽滤， 滤饼用溶液 A 润洗， 现款将滤 饼加入超纯水超声， 抽滤， 滤饼用超纯水润洗， 真 空干燥， 即得， 本发明制备方法简单， 使用效果好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103303905 A CN 103303905 A *CN103303905A* 1/3 页 2 1. 一种镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法， 其特征在于， 由以下步骤。

4、 实现 ： 1） 将碳纳米材料 35-45mg 加入混酸 35-45mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 3.5-4.5mL， 在功 率为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得碳纳米材料羧 基化产物 ； 所述的碳纳米材料为碳纳米管或氧化石墨烯 ； 所述的混酸是硫酸和硝酸以体积比 3 1 混合在一起组成的混合酸 ； 2） 将碳纳米材料羧基化产物 45-55mg 与氨化试剂 18-22mL、 N,N- 二环己基碳二亚胺 0.9-1.1g 混合， 超声分散均匀后， 加热至 120， 在 100r/min 搅拌回流反应 48h， 反应完成 后， 抽滤， 得滤物，。

5、 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得碳 纳米材料氨基化产物 ； 所述的氨化试剂为乙二胺、 1,3- 丙二胺、 1,6- 己二胺中的一种 ； 3） 取碳纳米材料氨基化产物 18-22mg 置于 18-22mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/min 搅 拌超声24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入溶液A 0.3g和物质B 0.54g， 超声充分溶 解后置入反应釜中， 在200下反应10h， 反应后加入无水乙醇50-100mL， 超声0.5-1h， 再通 过0.22um的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用18-22mL无水乙醇润洗滤饼。

6、 ； 润 洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 50-100mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.22um 的聚偏氟 乙烯微孔滤膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用 18-22mL 溶液 A 润洗滤饼， 如此重复操作 3 次， 得三 次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水 50-100mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.45um 的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用 18-22mL 超纯水润洗滤饼， 如此重复操 作 5 次后， 20-60真空干燥 24-56h， 得镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物 ； 所述的混合溶剂为乙二醇和二缩醇按体积比 1:19 。

7、组成 ； 所述的溶液 A 为醋酸钠， 丙烯 酸钠中的一种 ； 所述的物质 B 为 XCl3 6H2O 或 X(NO3)3 6H2O， X 为除 La 和 Lu 之外的镧系 金属。 2. 根据权利要求 1 所述的镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法， 其特征 在于， 由以下步骤实现 ： 1） 将碳纳米管或氧化石墨烯 40mg 加入混酸 40mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 4mL， 在功率 为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得碳纳米管或氧化 石墨烯羧基化产物 ； 2） 将碳纳米管或氧化石墨烯羧基化产物50mg与乙二胺20mL、 N,N-二环。

8、己基碳二亚胺 1g混合， 超声分散均匀后， 加热至120， 在100r/min搅拌回流反应48h， 反应完成后， 抽滤， 得滤物， 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得碳纳米管或 氧化石墨烯氨基化产物 ； 3） 取碳纳米管或氧化石墨烯氨基化产物 20mg 置于 20mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/ min 搅拌超声 24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入醋酸钠 0.3g 和 XCl3 6H2O 0.54g， 超声充分溶解后置入反应釜中， 在 200下反应 10h， 反应后加入无水乙醇 80mL， 超声 0.5-1h， 再通过 0.22um。

9、 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用 20mL 无水乙醇润 洗滤饼 ； 润洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 80mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.22um 的聚 偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用 20mL 醋酸钠润洗滤饼， 如此重复操作 3 次， 得 权 利 要 求 书 CN 103303905 A 2 2/3 页 3 三次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水 80mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.45um的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用20mL超纯水润洗滤饼， 如此重复操作5 次后， 20-60真空干燥 2。

10、4-56h， 得镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯水溶性衍生物。 3. 根据权利要求 1 所述的镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法， 其特征 在于， 由以下步骤实现 ： 1） 将碳纳米管 35mg 加入混酸 35mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 3.5mL， 在功率为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得碳纳米管烯羧基化产物 ； 2） 将碳纳米管烯羧基化产物 45-55mg 与 1,3- 丙二胺 18-22mL、 N,N- 二环己基碳二亚 胺 0.9-1.1g 混合， 超声分散均匀后， 加热至 120， 在 100r/min 搅拌回流反应 4。

11、8h， 反应完 成后， 抽滤， 得滤物， 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得 碳纳米管烯氨基化产物 ； 3） 取碳纳米管烯氨基化产物 18mg 置于 18mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/min 搅拌超声 24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入丙烯酸钠0.3g和X(NO3)3 6H2O 0.54g， 超声充分 溶解后置入反应釜中， 在200下反应10h， 反应后加入无水乙醇50mL， 超声0.5-1h， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用 18mL 无水乙醇润洗滤饼 ； 润洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入。

12、无水乙醇 50mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤 膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用18mL丙烯酸钠润洗滤饼， 如此重复操作3次， 得三次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水 50mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.45um 的混合纤 维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用18mL超纯水润洗滤饼， 如此重复操作5次后， 20-60真 空干燥 24-56h， 得镧系金属负载碳纳米管烯水溶性衍生物。 4. 根据权利要求 1 所述的镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法， 其特征 在于， 由以下步骤实现 ： 1） 将氧化石墨烯 45。

13、mg 加入混酸 45mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 4.5mL， 在功率为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得氧化石墨烯羧基化产物 ； 2） 将氧化石墨烯羧基化产物 55mg 与 1,6- 己二胺 22mL、 N,N- 二环己基碳二亚胺 1.1g 混合， 超声分散均匀后， 加热至120， 在100r/min搅拌回流反应48h， 反应完成后， 抽滤， 得 滤物， 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得氧化石墨烯氨 基化产物 ； 3） 取氧化石墨烯氨基化产物 22mg 置于 22mL 混合溶剂中， 室温下在 4。

14、00r/min 搅拌超 声 24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入醋酸钠或丙烯酸钠 0.3g、 XCl3 6H2O 或 X(NO3)3 6H2O 0.54g， 超声充分溶解后置入反应釜中， 在 200下反应 10h， 反应后加入无水乙醇 100mL， 超声 1h， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用 22mL 无水 乙醇润洗滤饼 ； 润洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 100mL， 超声 1h 后， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用 22mL 醋酸钠或丙烯酸钠润洗滤饼， 如此 重复操作3次， 得三次后的滤饼 。

15、； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水100mL， 超声1h 后， 再通过 0.45um 的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用 18-22mL 超纯水润洗滤饼， 如此重复操作 5 次后， 20-60真空干燥 24-56h， 得镧系金属负载氧化石墨烯水溶性衍生 物。 5.权利要求1或2-4任一项所述的镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物在制备治疗 权 利 要 求 书 CN 103303905 A 3 3/3 页 4 肿瘤的磁共振造影剂中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103303905 A 4 1/5 页 5 镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法及其应 用 技术领域 00。

16、01 本发明涉及化学领域， 特别是一种镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物的合成 方法及其应用。 背景技术 0002 近年来碳纳米材料在作为药物载体上的应用越来越广泛。在纳米材料中， 包括富 勒烯、 碳纳米管和氧化石墨烯在内的碳纳米材料一直是近年来国际科学的前沿领域之一。 碳纳米管 (CNTs) 以其独特的电学、 力学、 光学和热力学性质引起了各学科的广泛关注。巨 大的比表面积 ( 2600m2/g)、 超高的机械强度、 较低的密度、 出众的化学和热稳定性和富 电子等特性、 独特的跨膜能力以及大离域 键， 可以与许多生物医药分子之间形成较强的 - 键相互作用， 使其在生物医药领域具有巨大的应用潜。

17、力。 0003 近年来氧化石墨烯的研究在全世界科学家的共同努力下也取得了巨大进展。 氧化 石墨烯表面由于存在大量的含氧官能团， 表面呈现为极性， 因而亲水性较强， 另外由于这些 官能团的存在使得大量的 sp2杂化的碳原子转化为 sp3杂化的碳原子， 从而使大量的分子， 特别是那些具备一定功能性的有机小分子都可以通过化学反应接枝到氧化石墨烯的表面 上。又由于氧化石墨烯是单原子层结构， 比表面积大， 非常适合做药物载体。据报道， 氧化 石墨烯也具有良好的热性能。 0004 核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging， NMRI)技术是近20年来 兴起的一种新。

18、的影像学检查方法 . 在临床诊断中， 利用核磁成像增强剂， 可以缩短扫描时 间并获得更清晰的图象。作为药物应用于人体的 MRI 造影剂以及核磁探针除了应满足药物 的基本要求及水溶性好和自身有足够的稳定性外， 还应满足以下特性 : (1) 高弛豫率 ； (2) 靶向性， 减少在非病灶部位的非特异吸附 ; (3) 毒副作用低 ; (4) 在体内有适当的存留时 间， 而又易于从体内排除等。 0005 镧系元素 （lanthanide element） 是元素周期系 B 族中原子序数为 57 71 的 15种化学元素的统称。 由于镧系元素都是金属， 所以又称镧系金属。 包括镧、 铈、 镨、 钕、 钷、。

19、 钐、 铕、 钆、 铽、 镝、 钬、 铒、 铥、 镱、 镥。镧系金属具有银白色或灰色光泽， 质地比较软， 具有延 展性， 活泼性很强。镧系金属 4f 电子结构决定了该金属及其化合物的磁学性质。物质的 磁性是由不成对电子产生的， 外层不成对电子数愈多， 其磁矩和磁化率愈大。除 La(4f0) 和 Lu(4f14) 之外都是顺磁离子， 可以用于核磁成像。以钆 （Gd） 为例 ： Gd（） 的碳纳米材料 其弛豫速率明显提高， 负载 Gd（） 后其 t1 由原来的 20147 ms 缩短为 2701 ms。为获得 高弛豫率的磁共振造影剂， 利用纳米载体技术， 通过在纳米载体表面偶联带有大量氨基基 团的。

20、高分子， 提供更多 Gd（） 负载位点， ， 限制 Gd（） 的旋转， 增强 Gd（） 衍生物的刚 性来提高弛豫效率。 0006 目前将镧系金属负载在碳纳米管上得到镧系金属 碳纳米管水溶性衍生物及其 作为磁共振造影剂在肿瘤治疗中的应用尚未见报道， 因此， 本发明的研制成功具有统计学 说 明 书 CN 103303905 A 5 2/5 页 6 上的意义和实际的临床意义。 发明内容 0007 针对上述情况， 为克服现有技术之缺陷， 本发明之目的就是提供一种镧系金属负 载碳纳米材料水溶性衍生物的合成方法及其应用， 可有效解决镧系金属负载碳纳米管水溶 性衍生物的制备及治疗肿瘤磁共振造影剂的问题。 0。

21、008 本发明解决的技术方案是， 由以下步骤实现 ： 1） 将碳纳米材料 35-45mg 加入混酸 35-45mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 3.5-4.5mL， 在功 率为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得碳纳米管羧基 化产物 ； 所述的碳纳米材料为碳纳米管或氧化石墨烯 ； 所述的混酸是硫酸和硝酸以体积比 3 1 混合在一起组成的混合酸 ； 2） 将碳纳米材料羧基化产物 45-55mg 与氨化试剂 18-22mL、 N,N- 二环己基碳二亚胺 （DCC） 0.9-1.1g 混合， 超声分散均匀后， 加热至 120， 在 100r/min 搅拌。

22、回流反应 48h， 反应 完成后， 抽滤， 得滤物， 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得碳纳米材料氨基化产物 ； 所述的氨化试剂为乙二胺、 1,3- 丙二胺、 1,6- 己二胺中的一种 ； 3） 取碳纳米材料氨基化产物 18-22mg 置于 18-22mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/min 搅 拌超声24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入溶液A 0.3g和物质B 0.54g， 超声充分溶 解后置入反应釜中， 在200下反应10h， 反应后加入无水乙醇50-100mL， 超声0.5-1h， 再通 过0.22um的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 。

23、得第一次滤饼， 并用18-22mL无水乙醇润洗滤饼 ； 润 洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 50-100mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.22um 的聚偏氟 乙烯微孔滤膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用 18-22mL 溶液 A 润洗滤饼， 如此重复操作 3 次， 得三 次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水 50-100mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.45um 的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用 18-22mL 超纯水润洗滤饼， 如此重复操 作 5 次后， 20-60真空干燥 24-56h， 得镧系金属负载碳纳米材料水溶性衍生物 ； 。

24、有效用于 肿瘤治疗中作为磁共振造影剂 ； 所述的混合溶剂为乙二醇和二缩醇按体积比 1:19 组成 ； 所述的溶液 A 为醋酸钠， 丙烯 酸钠中的一种 ； 所述的物质 B 为 XCl3 6H2O 或 X(NO3)3 6H2O， X 为除 La(4f0) 和 Lu(4f14) 之 外的镧系金属。 0009 本发明制备方法简单， 其产品使用效果好， 有效解决在肿瘤治疗中作为磁共振造 影剂， 是肿瘤治疗药物上的创新。 具体实施方式 0010 以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。 0011 实施例 1 本发明制备方法在具体实施中， 可由以下步骤实现 ： 1） 将碳纳米管或氧化石墨烯 40mg。

25、 加入混酸 40mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 4mL， 在功率 为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得碳纳米管或氧化 说 明 书 CN 103303905 A 6 3/5 页 7 石墨烯羧基化产物 ； 2） 将碳纳米管或氧化石墨烯羧基化产物50mg与乙二胺20mL、 N,N-二环己基碳二亚胺 1g混合， 超声分散均匀后， 加热至120， 在100r/min搅拌回流反应48h， 反应完成后， 抽滤， 得滤物， 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得碳纳米管或 氧化石墨烯氨基化产物 ； 3） 取碳纳米管或氧化。

26、石墨烯氨基化产物 20mg 置于 20mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/ min 搅拌超声 24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入醋酸钠 0.3g 和 XCl3 6H2O 0.54g， 超声充分溶解后置入反应釜中， 在 200下反应 10h， 反应后加入无水乙醇 80mL， 超声 0.5-1h， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用 20mL 无水乙醇润 洗滤饼 ； 润洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 80mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.22um 的聚 偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用 20mL 醋酸钠润洗滤饼， 如。

27、此重复操作 3 次， 得 三次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水 80mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.45um的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用20mL超纯水润洗滤饼， 如此重复操作5 次后， 20-60真空干燥 24-56h， 得镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯水溶性衍生物。 0012 实施例 2 本发明制备方法在具体实施中， 还可由以下步骤实现 ： 1） 将碳纳米管 35mg 加入混酸 35mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 3.5mL， 在功率为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得碳纳米管羧基化产物 。

28、； 2） 将碳纳米管羧基化产物 45-55mg 与 1,3- 丙二胺 18-22mL、 N,N- 二环己基碳二亚胺 （DCC） 0.9-1.1g 混合， 超声分散均匀后， 加热至 120， 在 100r/min 搅拌回流反应 48h， 反应 完成后， 抽滤， 得滤物， 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得碳纳米管氨基化产物 ； 3） 取碳纳米管氨基化产物 18mg 置于 18mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/min 搅拌超声 24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入丙烯酸钠0.3g和X(NO3)3 6H2O 0.54g， 超声充分 溶解后置入。

29、反应釜中， 在200下反应10h， 反应后加入无水乙醇50mL， 超声0.5-1h， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用 18mL 无水乙醇润洗滤饼 ； 润洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 50mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤 膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用18mL丙烯酸钠润洗滤饼， 如此重复操作3次， 得三次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水 50mL， 超声 0.5-1h 后， 再通过 0.45um 的混合纤 维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用18mL超纯水润洗滤饼， 如此重复操作5次。

30、后， 20-60真 空干燥 24-56h， 得镧系金属负载碳纳米管水溶性衍生物。 0013 实施例 3 本发明制备方法在具体实施中， 还可由以下步骤实现 ： 1） 将氧化石墨烯 45mg 加入混酸 45mL 中， 加入氧化剂过氧化氢 4.5mL， 在功率为 300 400W 超声反应 1h 后， 抽滤除去液体得滤物， 滤物水洗至中性， 得氧化石墨烯羧基化产物 ； 2） 将氧化石墨烯羧基化产物55mg与1,6-己二胺22mL、 N,N-二环己基碳二亚胺 （DCC） 1.1g 混合， 超声分散均匀后， 加热至 120， 在 100r/min 搅拌回流反应 48h， 反应完成后， 抽 滤， 得滤物，。

31、 滤物用有机溶剂无水乙醇洗涤至中性， 在 40-80真空干燥 24-56h， 得氧化石 墨烯氨基化产物 ； 说 明 书 CN 103303905 A 7 4/5 页 8 3） 取氧化石墨烯氨基化产物 22mg 置于 22mL 混合溶剂中， 室温下在 400r/min 搅拌超 声 24h， 使其分散均匀， 再在搅拌下依次加入醋酸钠或丙烯酸钠 0.3g、 XCl3 6H2O 或 X(NO3)3 6H2O 0.54g， 超声充分溶解后置入反应釜中， 在 200下反应 10h， 反应后加入无水乙醇 100mL， 超声 1h， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第一次滤饼， 并用 22。

32、mL 无水 乙醇润洗滤饼 ； 润洗后， 滤饼置入烧杯中， 加入无水乙醇 100mL， 超声 1h 后， 再通过 0.22um 的聚偏氟乙烯微孔滤膜抽滤， 得第二次滤饼， 并用 22mL 醋酸钠或丙烯酸钠润洗滤饼， 如此 重复操作3次， 得三次后的滤饼 ； 再将三次后的滤饼置入烧杯中， 加入超纯水100mL， 超声1h 后， 再通过 0.45um 的混合纤维素脂微孔滤膜抽滤， 得滤饼， 并用 18-22mL 超纯水润洗滤饼， 如此重复操作 5 次后， 20-60真空干燥 24-56h， 得镧系金属负载氧化石墨烯水溶性衍生 物。 0014 本发明方法简单， 稳定可靠， 并经反复多次试验均取得了相同。

33、或相近似的结果， 其 制备的镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物经试验取得了很好的效果， 有实际的临 床意义， 有关试验资料如下 ： 镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物用作磁共振造影剂在肿瘤治疗中的应用 分为体外和体内两部分 ： 1） 将制得的镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物溶于水中制成溶液， 加入到癌 细胞 A 中进行培养， 置核磁共振检测仪下检测其成像情况 ； 2） 将制得的镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物溶于水中制成溶液， 静脉注射 到荷瘤小鼠 B 体内， 分不同的时间点 （2,4,6,8,24h） 观察肿瘤部位的成像情况。 0015 上述 1） 中的癌细胞 A 为 ：。

34、 器官表面或者内部出现的各种实体瘤， 肺癌， 鼻咽癌， 食道癌， 胃癌， 肝癌， 大肠癌， 乳腺癌， 卵巢癌， 膀胱癌， 白血病， 胰腺癌， 宫颈癌， 喉癌， 甲状腺 癌， 舌癌， 脑瘤 ( 颅内肿瘤 )， 小肠肿瘤， 胆囊癌， 胆管癌， 肾癌， 前列腺癌， 阴茎癌， 睾丸肿瘤， 子宫内膜癌， 绒毛膜癌， 阴道恶性肿瘤， 外阴恶性肿瘤， 霍奇金病， 非霍奇金淋巴瘤， 皮肤癌， 恶性黑色素瘤中的一种。 0016 上述 2） 中的荷瘤小鼠 B 为 ： 器官表面或者内部出现的各种实体瘤， 肺癌， 鼻咽癌， 食道癌， 胃癌， 肝癌， 大肠癌， 乳腺癌， 卵巢癌， 膀胱癌， 白血病， 胰腺癌， 宫颈癌，。

35、 喉癌， 甲状腺 癌， 舌癌， 脑瘤 ( 颅内肿瘤 )， 小肠肿瘤， 胆囊癌， 胆管癌， 肾癌， 前列腺癌， 阴茎癌， 睾丸肿瘤， 子宫内膜癌， 绒毛膜癌， 阴道恶性肿瘤， 外阴恶性肿瘤， 霍奇金病， 非霍奇金淋巴瘤， 皮肤癌， 恶性黑色素瘤中的一种。 0017 本发明的镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物可以做成不同的剂型， 比 如 ： 注射剂、 注射用无菌粉针、 分散剂、 贴剂、 凝胶剂、 植入剂等。 本发明的镧系金属负载碳纳 米管或氧化石墨烯衍生物可以加入各种制剂的添加剂， 比如 ： 生理盐水、 葡萄糖、 缓冲溶液 和防腐剂等以便于制备成需要的剂型。给药方式可以为 ： 静脉注射、 肌肉。

36、注射、 瘤内注射和 皮下注射、 透皮给药、 体内植入方式等。 0018 试验时， 将癌细胞培养在含胎牛血清(FBS)10%， 青链霉素混合液1%的DMEM培养基 中， 培养箱条件为37、 5% CO2， 每23天传代一次。 收集对数期细胞， 调整细胞悬液浓度， 6 孔板每孔加入 2mL， 铺板使待测细胞调密度至 3105个 / 孔， ( 边缘孔用无菌 PBS 填充 )。 置于5% CO2， 37 孵育24 h， 至细胞单层铺满孔底(6孔平底板)， 加入浓度梯度 （12.5、 25、 50、 100g/mL） 的镧系金属 碳纳米材料水溶性衍生物， 设置复孔为 4 6 个。将细胞板置 说 明 书 。

37、CN 103303905 A 8 5/5 页 9 于 CO2培养箱中孵育 24 h， 终止培养， 吸出含药培养基， 每孔用 2mL PBS 洗 2 遍。将细胞板 置于核磁共振成像仪下观察细胞的成像情况， 发现负载镧系金属组在 T1 场下的弛豫时间 比空白组缩短一倍， 表明镧系金属可以作为核磁造影剂， 表明有效地跟踪药物载体及其药 物体内的代谢情况， 并且对正常细胞和组织毒副作用很小。 0019 取小鼠 S180 腹水瘤细胞， 用注射用生理盐水稀释本发明制备的镧系金属负载富 勒烯衍生物， 以体积比 3:1 稀释后， 每只小鼠于腹腔注射 0.3 mL， 小鼠喂养 7 天后， 抽取小 鼠 S180 。

38、腹水瘤细胞， 计数后以注射用生理盐水稀释成浓度为 2106个 /mL 的细胞悬液， 皮 下接种与小鼠右前肢上部。小鼠接种肿瘤 7 d 后， 取其中 25 只肿瘤体积 100 mm3昆明小 鼠， 随机分为 5 组， 每组 5 只。分为 2,4,6,8,24h 不同的时间点， 采用静脉给药的方式给药 100ul， 到达时间后将小鼠麻醉置于核磁共振成像仪下观察其瘤部位的变化， 发现随着时间 的延长， 瘤部位在T1场下的MR强度逐渐增加， 表明到达肿瘤部位的镧系金属负载碳纳米管 或氧化石墨烯衍生物逐渐增多。 0020 由上述可以清楚的看出， 本发明方法稳定可靠， 有效解决了镧系金属负载碳纳米 管或氧化。

39、石墨烯衍生物的制备， 并解决了在肿瘤治疗中磁共振造影剂的问题， 有效地跟踪 药物载体及其药物体内的代谢情况， 并且对正常细胞和组织毒副作用很小， 是肿瘤治疗药 物上的一大创新。 0021 本发明与现有技术相比具有以下突出的有益技术效果 ： 1） 本发明提供了镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物的合成方法。 本发明的衍 生物不会对碳纳米材料本身的特性进行破坏， 测试结果表明， 本发明的镧系金属负载碳纳 米管或氧化石墨烯衍生物对生物体的毒性很低， 物理以及化学稳定性良好， 质量好， 制备的 条件容易满足， 原料来源丰富， 成本低。 0022 2） 本发明提供的镧系金属负载碳纳米管或氧化石墨烯衍生物其弛豫速率明显缩 短， MR 信号强度增大， 作为磁共振造影剂在肿瘤治疗中的效果很明显， 有效地跟踪药物载体 及其药物体内的代谢情况， 并且对正常细胞以及组织毒副作用很小， 可以成为一种新型的 磁共振成像造影剂。 说 明 书 CN 103303905 A 9 。