扎来普隆双释放胶囊及其制备方法技术领域
本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，特别是涉及一种扎来普隆双释放胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
在早期，失眠的治疗通常使用中枢神经系统药巴比妥类和苯二氮卓类镇静剂，但其具有公认的副作用，如嗜睡、抑郁、成瘾等。最近，失眠的治疗已经开始使用非苯二氮卓类化合物，AmbienTM（唑吡坦）和SonataTM（扎来普隆）是批准的药品的实例。尽管可用的原料药取得了很大的进步，但是这类原料药的固有性质如半衰期短等将在很大程度上影响其有效性、副作用情况以及患者的认同感。该类药物的速释剂型通常是有效的，速释剂型提供了摄食后不久药物的快速释放，引起快速入睡；然而，短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，使得病人将在夜间需要服用另外的制剂来维持睡眠。
扎来普隆是镇静催眠药，化学名为N-[3-（3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基]-N-乙基乙酰胺。其分子式为：C17H15N5O，分子量为305.34，结构式为：
扎来普隆为白色或类白色粉末；在乙醇或丙二醇中微溶，在水中几乎不溶，在正辛醇/水中的分配系数为1.23。
扎来普隆为镇静催眠药，适用于入睡困难的失眠症的短期治疗，其通过作用于体内γ氨基丁酸-苯二氮卓（GABA-BZ）受体复合物而发挥其药理作用。对于扎来普隆普通制剂，扎来普隆很快地被吸收，达峰时间大约为1小时，消除半衰期（t1/2）大约为1小时，临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但未能增加睡眠时间和减少清醒次数。由于扎来普隆有较高的脂溶性和血浆蛋白结合率，普通制剂释放过快使血药浓度偏高，诱发副作用（症状诸如头痛、嗜睡、眩晕、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦等不良反应）的机率增加。因此，需要一种新的剂型和规格能够改善上述问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种以扎来普隆为活性成分的双释放胶囊制剂及其制备方法。通过本发明技术方案制备的扎来普隆双释放胶囊制剂用来治疗失眠，可以增加睡眠时间、减少清醒次数，从而提高患者的治疗效果。并且，通过本发明制备方法生产扎来普隆双释放胶囊，可以减少扎来普隆的毒副作用，改善用药的依从性。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种扎来普隆双释放胶囊，包括速释微丸和迟释微丸，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为20～60%和80～40%；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 5～35％，空白微丸 10～60%，填充剂 0～30％，粘合剂 1～15％，崩解剂A 0.5～5%，隔离层成膜材料 0～35％，崩解剂B 0～8％和增溶剂A 0～3％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 5～35％，空白微丸 10～50%，填充剂 0～30％，粘合剂 1～15％，崩解剂A 0.5～5%，隔离层成膜材料 0～30％，崩解剂B 0～8％，增溶剂A 0～3％，迟释材料 5～30％，增塑剂 0～5％，抗粘剂 0～10％和增溶剂B 0～1％。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 10～30％，空白微丸 20～50%，填充剂 5～20％，粘合剂 5～15％，崩解剂A 1～5%，隔离层成膜材料 5～20％，崩解剂B 0～7％和增溶剂A 0～3％；
所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 10～30％，空白微丸 20～50%，填充剂 5～20％，粘合剂5～15％，崩解剂A 1～5%，隔离层成膜材料 5～15％，崩解剂B 0～7％，增溶剂A 0～3％，迟释材料 8～25％，增塑剂 0～3％，抗粘剂 0～8％和增溶剂B 0～1％。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述空白微丸为蔗糖微丸、微晶纤维素微丸、淀粉微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、淀粉-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中的任一种或一种以上；
所述填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖和壳聚糖中的任一种或一种以上；
所述粘合剂为水、无水乙醇、水和乙醇混合、欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；
所述崩解剂A为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；
所述隔离层成膜材料为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇中的任一种或一种以上；
所述崩解剂B为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；
所述增溶剂A为十二烷基硫酸钠、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、聚山梨酯、熊去氧胆酸、十二烷基硫酸锂和聚山梨酯中的任一种或一种以上；
所述迟释材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、雅克宜、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸和棕榈蜡中的任一种或一种以上；
所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、枸橼酸三丁酯、丁二酸二乙酯、精馏椰子油和丙二醇中的任一种或一种以上；
所述抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁和单硬脂酸甘油酯中的任一种或一种以上；
所述增溶剂B为十二烷基硫酸钠、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、聚山梨酯、熊去氧胆酸、十二烷基硫酸锂、聚山梨酯、聚乙二醇和羟丙甲纤维素中的任一种或一种以上。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述速释微丸原辅料组成中空白微丸为蔗糖微丸，填充剂为甘露醇，粘合剂为羟丙甲纤维素，崩解剂A为交联聚维酮，隔离层成膜材料为羟丙甲纤维素或欧巴代，崩解剂B为交联聚维酮，增溶剂A为十二烷基硫酸钠；
所述迟释微丸原辅料组成中空白微丸为蔗糖微丸，填充剂为甘露醇，粘合剂为羟丙甲纤维素，崩解剂A为交联聚维酮，隔离层成膜材料为羟丙甲纤维素或欧巴代，崩解剂B为交联聚维酮，增溶剂A为十二烷基硫酸钠，迟释材料为聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体，增塑剂为聚乙二醇或枸橼酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉，增溶剂B为聚山梨酯或羟丙甲纤维素。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为20～60%和80～40%；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 10～30％，蔗糖微丸 20～50%，填充剂甘露醇5～20％，粘合剂羟丙甲纤维素5～15％，崩解剂A交联聚维酮1～5%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素或欧巴代 5～20％，崩解剂B交联聚维酮 0～7％和增溶剂A十二烷基硫酸钠 0～3％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 10～30％，蔗糖微丸 20～50%，填充剂甘露醇5～20％，粘合剂羟丙甲纤维素 5～15％，崩解剂A交联聚维酮 1～5%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素或欧巴代 5～15％，崩解剂B交联聚维酮 0～7％，增溶剂A十二烷基硫酸钠 0～3％，迟释材料聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体 8～25％，增塑剂聚乙二醇或枸橼酸三乙酯 0～3％，抗粘剂滑石粉0～8％和增溶剂B聚山梨酯或羟丙甲纤维素 0～1％。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为40%和60%；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 16.1％，蔗糖微丸 36.6%，填充剂甘露醇14.1％，粘合剂羟丙甲纤维素8.1％，崩解剂A交联聚维酮2.0%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素13.9％，崩解剂B交联聚维酮 6.9％和增溶剂A十二烷基硫酸钠2.3％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 14.3％，蔗糖微丸 32.4%，填充剂甘露醇12.5％，粘合剂羟丙甲纤维素 7.1％，崩解剂A交联聚维酮 1.8%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素12.3％，崩解剂B交联聚维酮 6.1％，增溶剂A十二烷基硫酸钠2.0％，迟释材料乙基纤维素水分散体 11.5％。
一种上述的扎来普隆双释放胶囊的制备方法，首先制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯的制备：
载药丸芯的组方为扎来普隆92.4g，蔗糖微丸（30-40目）210g，填充剂甘露醇80.85g，粘合剂羟丙甲纤维素46.2g，崩解剂A交联聚维酮11.55g，10%乙醇水溶液924g；
制备过程：首先在不断搅拌的条件下将羟丙甲纤维素和甘露醇加入到质量百分浓度为10%的乙醇水溶液中充分溶解，溶解至澄清；溶解后加入原料扎来普隆和崩解剂A交联聚维酮，继续搅拌1-2h，过40目筛网，得到含药层包衣液；
取30-40目的蔗糖微丸作为丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将得到的含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐渐提高供液速率到 9ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥 2h，即得微丸；取24-35目筛的微丸进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）速释微丸制备：
速释微丸的组方为载药丸芯 400g，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素72g，崩解剂B交联聚维酮36g，增溶剂A十二烷基硫酸钠12g，去离子水1080g；
制备过程：在不断搅拌下将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠加入去离子水中溶解至澄清，溶解后加入崩解剂B交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约65m3*h-1，将得到的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）迟释微丸的制备：
迟释微丸的组方为速释微丸300g，25%固含量的乙基纤维素水分散体156g，去离子水156g；
制备过程：取25%固含量的乙基纤维素水分散体，在不断搅拌状态下加入去离子水中，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取得到的迟释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式1 ml/min 泵入雾化室雾化包衣 、雾化压力为1.6bar，逐步提高供液速率到 4ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥 2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）扎来普隆双释放胶囊的灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按2∶3的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为40%和60%；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 19.1％，蔗糖微丸 43.3%，填充剂甘露醇16.7％，粘合剂羟丙甲纤维素9.5％，崩解剂A交联聚维酮2.4%，隔离层成膜材料欧巴代9.0％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 14.7％，蔗糖微丸 33.3%，填充剂甘露醇12.8％，粘合剂羟丙甲纤维素 7.3％，崩解剂A交联聚维酮 1.8%，隔离层成膜材料欧巴代7.0％，迟释材料聚丙烯酸树脂 16.3％，增塑剂聚乙二醇4.9%，抗粘剂滑石粉1.6%和增溶剂B聚山梨酯0.3%。
一种上述的扎来普隆双释放胶囊的制备方法，首先制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯制备：
载药丸芯组方：蔗糖微丸（30-40目）210g，扎来普隆92.4g，填充剂甘露醇80.85g，粘合剂羟丙甲纤维素46.2g，崩解剂A交联聚维酮11.55g，10%乙醇水溶液924g；
制备过程：在不断搅拌下向10%乙醇水溶液中加入羟丙甲纤维素和甘露醇，溶解至澄清，溶解后加入扎来普隆和交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取蔗糖微丸放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力1.0bar，逐渐提高供液速率到 9ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目筛的微丸丸芯进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）、速释微丸制备：
速释微丸组方：载药丸芯400g，欧巴代40g，去离子水360g；
制备过程：向去离子水中在搅拌状态下加入欧巴代，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至45℃，进风量约80m3*h-1，将所得隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣、雾化压力1.8bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完；包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）、迟释微丸制备：
迟释微丸组方：速释微丸250g，30%固含量的聚丙烯酸树脂水分散体176g，滑石粉15.8g，聚乙二醇5.3g，聚山梨酯 1.1g，去离子水211g；
制备过程：将去离子水在不断搅拌状态下加入聚乙二醇和聚山梨酯，溶解至澄清，缓慢加入聚丙烯酸树脂水分散体和滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取所得迟释层包衣液用蠕动泵以底喷方式1.5ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐步提高供液速率到5ml/min 至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）、扎来普隆双释放胶囊灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按2∶3的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述扎来普隆双释放胶囊中的扎来普隆的有效剂量为 5～40mg。
利用本发明技术方案制备的扎来普隆双释放胶囊中的扎来普隆的有效剂量为 5～40mg，扎来普隆的有效剂量优选为10～30mg。
本发明的积极有益效果：
1、通过本发明技术方案制备的扎来普隆双释放胶囊制剂用来治疗失眠，可以增加睡眠时间、减少清醒次数，从而提高患者的治疗效果。并且，通过本发明制备方法生产扎来普隆双释放胶囊，可以减少扎来普隆的毒副作用，改善用药的依从性。
2、按照本发明扎来普隆双释放胶囊有效剂量进行服用（有效剂量优选10-30mg），每服用一次即可保证整晚睡眠时间8小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的血药浓度峰值偏高引起的中枢神经副反应；同时采用本发明药物配方和制备方法生产扎来普隆双释放胶囊，可显著减低批间差异。
3、本发明制备的扎来普隆双释放胶囊，双释放制剂中扎来普隆的有效剂量在 5-40mg 之间，优选为10-30mg，以适应不同体重人群的使用，不同规格对应不同人群时具有相近或相同的体内药代动力学特征。
4、本发明产品扎来普隆双释放胶囊，是以周期性间隔给药即时释放（IR）剂型的给药方案，这种剂量方案通常引起脉冲式血浆特性，具有与它们有关的特殊药理学和治疗效应。例如，在峰之间活性成分的血浆浓度所提供的清洗期被认为是降低或预防患者对各类型药物耐受的贡献因素。
5、本发明产品扎来普隆双释放制剂，其在体内提供脉冲式释放分布，借此一旦给药，其中速释部分在短时间内产生释放，在给药后0.1-1.5小时内提供最大血浆药物浓度。此后，在约2-5小时的第二次脉冲释放第二个最大血浆药物浓度之前，血浆浓度在给药之后约1.5-3小时到达极小值，其中两次血浆药物浓度峰值的浓度应相近。最终，在8小时之后，剩余不超过第二次血浆峰值药物浓度10%的血浆药物浓度。
6、本发明产品扎来普隆双释放制剂，其人体内试验表明每服用一次扎来普隆双释放制剂可产生两次药物释放，其治疗效果与每次服用普通制剂相当，并且能稳定控制血浆药物浓度峰值，减少药物带来的副作用和成瘾性，提高药物的生物利用度以保证疗效。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果：试验采用实施例 1 制备的扎来普隆双释放胶囊，进行常规药物稳定性考察中影响因素试验（参见中华人民共和国药典2010版二部 附录ⅪⅩC），体现本发明扎来普隆双释放胶囊的配方具有极高的稳定性，和现有产品以及现有技术相比具有意料不到的技术效果。
关于上述本发明产品的释放度试验：
溶出条件：样品 0～2 小时先在 0.1mol/L的盐酸溶液中释放，然后2～8小时转移至pH 6.8 的磷酸盐缓冲液的释放液中释放，介质体积均为900ml；采用溶出度第二法的装置，转速为75rpm，温度为37℃，检测方法为紫外分光光度法。
由上述释放度试验数据结果可表明，本发明技术方案具有以下优点：
（1）、本发明产品扎来普隆双释放胶囊，采用制剂学的方法解决了原料药半衰期过短（<1小时）的固有缺陷，增加了睡眠时间、减少了清醒次数和提高了患者的治疗效果；
（2）、本发明产品扎来普隆双释放胶囊，制备过程工艺简单易行，采用流化床工艺，在试验室规模下，已能完成10000-30000单位的放大生产，生产效率高，可制备5-40mg 不同规格的扎来普隆双释放胶囊；
（3）、本发明产品扎来普隆双释放制剂，经体内药代动力学研究表明，与普通制剂具有生物利用度等效性，并未产生因部分迟释作用而减少生物利用度的问题，其双释放模型降低了血浆中药物浓度峰值，减少产生副作用的可能，每日一次服用提高了患者用药的顺应性；
（4）、本发明产品扎来普隆双释放胶囊经稳定性研究中加速试验考察1，6个月内性状稳定性、药物含量、有关物质均在可控范围内，同时经稳定性研究中影响因素试验1高温、高湿和强光照射条件下的考察，性能良好，适宜工业化生产。
注明：1具体试验方法和过程参见《中华人民共和国药典 2010版》二部 附录ⅪⅩ C。
四、附图说明：
图1 本发明实施例1制备所得扎来普隆双释放胶囊制剂三批的体外释放度曲线。
五、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明扎来普隆双释放胶囊，包括速释微丸和迟释微丸，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为40%和60%，即速释微丸和迟释微丸二者之间的质量比为2:3；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 16.1％，蔗糖微丸 36.6%，填充剂甘露醇14.1％，粘合剂羟丙甲纤维素8.1％，崩解剂A交联聚维酮2.0%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素13.9％，崩解剂B交联聚维酮 6.9％和增溶剂A十二烷基硫酸钠2.3％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 14.3％，蔗糖微丸 32.4%，填充剂甘露醇12.5％，粘合剂羟丙甲纤维素 7.1％，崩解剂A交联聚维酮 1.8%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素12.3％，崩解剂B交联聚维酮 6.1％，增溶剂A十二烷基硫酸钠2.0％，迟释材料乙基纤维素水分散体 11.5％。
实施例2：
上述实施例1扎来普隆双释放胶囊的制备方法，其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯的制备：
载药丸芯的组方：扎来普隆92.4g，蔗糖微丸（30-40目）210g，填充剂甘露醇80.85g，粘合剂羟丙甲纤维素46.2g，崩解剂A交联聚维酮11.55g，10%乙醇水溶液924g（该乙醇水溶液是作为溶剂，该过程后溶剂蒸发）；
制备过程：首先在不断搅拌的条件下将羟丙甲纤维素和甘露醇加入到质量百分浓度为10%的乙醇水溶液中充分溶解，溶解至澄清；溶解后加入原料扎来普隆和崩解剂A交联聚维酮，继续搅拌1-2h，过40目筛网，得到含药层包衣液；
取30-40目的蔗糖微丸作为丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将得到的含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐渐提高供液速率到 9ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥 2h，即得微丸；取24-35目筛的微丸进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）速释微丸制备：
速释微丸的组方为载药丸芯 400g，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素72g，崩解剂B交联聚维酮36g，增溶剂A十二烷基硫酸钠12g，去离子水1080g；
制备过程：在不断搅拌下将羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠加入去离子水中溶解至澄清，溶解后加入崩解剂B交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约65m3*h-1，将得到的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）迟释微丸的制备：
迟释微丸的组方为速释微丸300g，25%固含量的乙基纤维素水分散体156g，去离子水156g；
制备过程：取25%固含量的乙基纤维素水分散体，在不断搅拌状态下加入去离子水中，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取得到的迟释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式1 ml/min 泵入雾化室雾化包衣 、雾化压力为1.6bar，逐步提高供液速率到 4ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥 2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）扎来普隆双释放胶囊的灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按2∶3的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
经核算，本实施例中扎来普隆双释放胶囊中各组分的比例为：
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 16.1％，蔗糖微丸 36.6%，填充剂甘露醇14.1％，粘合剂羟丙甲纤维素8.1％，崩解剂A交联聚维酮2.0%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素13.9％，崩解剂B交联聚维酮 6.9％和增溶剂A十二烷基硫酸钠2.3％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 14.3％，蔗糖微丸 32.4%，填充剂甘露醇12.5％，粘合剂羟丙甲纤维素 7.1％，崩解剂A交联聚维酮 1.8%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素12.3％，崩解剂B交联聚维酮 6.1％，增溶剂A十二烷基硫酸钠2.0％，迟释材料乙基纤维素水分散体 11.5％。
实施例3：
本发明扎来普隆双释放胶囊，包括速释微丸和迟释微丸，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为40%和60%，即速释微丸和迟释微丸二者之间的质量比为2:3；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 19.1％，蔗糖微丸 43.3%，填充剂甘露醇16.7％，粘合剂羟丙甲纤维素9.5％，崩解剂A交联聚维酮2.4%，隔离层成膜材料欧巴代9.0％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 14.7％，蔗糖微丸 33.3%，填充剂甘露醇12.8％，粘合剂羟丙甲纤维素 7.3％，崩解剂A交联聚维酮 1.8%，隔离层成膜材料欧巴代7.0％，迟释材料聚丙烯酸树脂 16.3％，增塑剂聚乙二醇4.9%，抗粘剂滑石粉1.6%和增溶剂B聚山梨酯0.3%。
实施例4：
上述实施例3扎来普隆双释放胶囊的制备方法，其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯制备：
载药丸芯组方：蔗糖微丸（30-40目）210g，扎来普隆92.4g，填充剂甘露醇80.85g，粘合剂羟丙甲纤维素46.2g，崩解剂A交联聚维酮11.55g，10%乙醇水溶液924g；
制备过程：在不断搅拌下向10%乙醇水溶液中加入羟丙甲纤维素和甘露醇，溶解至澄清，溶解后加入扎来普隆和交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取蔗糖微丸放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力1.0bar，逐渐提高供液速率到 9ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目筛的微丸丸芯进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）、速释微丸制备：
速释微丸组方：载药丸芯400g，欧巴代40g，去离子水360g；
制备过程：向去离子水中在搅拌状态下加入欧巴代，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至45℃，进风量约80m3*h-1，将所得隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣、雾化压力1.8bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完；包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）、迟释微丸制备：
迟释微丸组方：速释微丸250g，30%固含量的聚丙烯酸树脂水分散体176g，滑石粉15.8g，聚乙二醇5.3g，聚山梨酯 1.1g，去离子水211g；
制备过程：将去离子水在不断搅拌状态下加入聚乙二醇和聚山梨酯，溶解至澄清，缓慢加入聚丙烯酸树脂水分散体和滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取所得迟释层包衣液用蠕动泵以底喷方式1.5ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐步提高供液速率到5ml/min 至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）、扎来普隆双释放胶囊灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按2∶3的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
经核算，本实施例中扎来普隆双释放胶囊中各组分的比例为：
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 19.1％，蔗糖微丸 43.3%，填充剂甘露醇16.7％，粘合剂羟丙甲纤维素9.5％，崩解剂A交联聚维酮2.4%，隔离层成膜材料欧巴代9.0％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 14.7％，蔗糖微丸 33.3%，填充剂甘露醇12.8％，粘合剂羟丙甲纤维素 7.3％，崩解剂A交联聚维酮 1.8%，隔离层成膜材料欧巴代7.0％，迟释材料聚丙烯酸树脂 16.3％，增塑剂聚乙二醇4.9%，抗粘剂滑石粉1.6%和增溶剂B聚山梨酯0.3%。
实施例5：
本发明扎来普隆双释放胶囊，包括速释微丸和迟释微丸，所述速释微丸和迟释微丸二者所占的重量百分含量分别为40%和60%，即速释微丸和迟释微丸二者之间的质量比为2:3；
相对于扎来普隆双释放胶囊中速释部分来说，所述速释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 13.8％，蔗糖微丸 31.3％，填充剂乳糖12.0％，粘合剂羟丙甲纤维素6.9％，崩解剂A低取代羟丙基纤维素2.7％，隔离层成膜材料欧巴代33.3％；
相对于扎来普隆双释放胶囊中迟释部分来说，所述迟释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：扎来普隆 12.2％，蔗糖微丸 27.6％，填充剂乳糖10.7％，粘合剂羟丙甲纤维素6.1％，崩解剂A低取代羟丙基纤维素2.4％，隔离层成膜材料欧巴代29.5％，迟释材料乙基纤维素11.5％。
实施例6：
上述实施例5扎来普隆双释放胶囊的制备方法：其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯制备：
载药丸芯组方：扎来普隆92.4g，空白蔗糖微丸（30/40目）210g，填充剂乳糖80.85g，粘合剂羟丙甲纤维素46.2g，崩解剂A低取代羟丙基纤维素18.25g，10%乙醇水溶液924g；
制备过程：在不断搅拌下向10%乙醇水溶液中加入羟丙甲纤维素和乳糖进行溶解，溶解至澄清，溶解后加入30-40目的扎来普隆和低取代羟丙基纤维素，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取空白蔗糖微丸放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得载药微丸；取24-35目筛的微丸进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）、速释微丸制备：
速释微丸组方：载药丸芯400g，欧巴代200g，去离子水1800g；
制备过程：向去离子水中在搅拌状态下加入欧巴代，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至45℃，进风量约80m3*h-1，将所得隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣、雾化压力1.8bar，逐渐提高供液速率到 8ml/min，直至包衣液包完；包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）迟释微丸制备：
迟释微丸组方：速释微丸300g，25%固含量的乙基纤维素水分散体156g，去离子水156g；
制备过程：将乙基纤维素水分散体在搅拌状态下加入去离子水中，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；
取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取所得迟释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式1ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高供液速率到4ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
(4) 扎来普隆双释放胶囊灌装
将速释微丸和迟释微丸按2∶3的质量比例（以扎来普隆计）混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
经核算，本实施例中扎来普隆双释放胶囊中各组分的比例为：
速释微丸中各组分的重量百分比分别为：扎来普隆 13.8％，蔗糖微丸 31.3％，填充剂乳糖12.0％，粘合剂羟丙甲纤维素6.9％，崩解剂A低取代羟丙基纤维素2.7％，隔离层成膜材料欧巴代33.3％；
迟释微丸中各组分的重量百分比分别为：扎来普隆 12.2％，蔗糖微丸 27.6％，填充剂乳糖10.7％，粘合剂羟丙甲纤维素6.1％，崩解剂A低取代羟丙基纤维素2.4％，隔离层成膜材料欧巴代29.5％，迟释材料乙基纤维素11.5％。
实施例7：
本发明扎来普隆双释放胶囊的制备方法，其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）载药丸芯制备：
载药丸芯组方：扎来普隆92.4g，空白蔗糖微丸（30/40目）210g，填充剂甘露醇80.85g，粘合剂羟丙甲纤维素46.2g，崩解剂A低取代羟丙基纤维素11.55g， 10%乙醇水溶液924g；
制备过程：在搅拌下向10%乙醇水溶液中加入羟丙甲纤维素和甘露醇，溶解至澄清，溶解后加入扎来普隆和交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取空白蔗糖微丸放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐渐提高供液速率到9ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得载药微丸；取24-35目筛的载药微丸进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）、速释微丸制备：
速释微丸组方：载药丸芯 400g，欧巴代84g，交联聚维酮36g，去离子水1080g；
制备过程：在搅拌下向去离子水中加入欧巴代，溶解至澄清，然后加入交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；
取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约65m3*h-1，将所得隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）迟释微丸制备：
迟释微丸组方：速释微丸300g，25%固含量的乙基纤维素水分散体240g，羟丙甲纤维素1.2g，去离子水240g；
制备过程：将去离子水在搅拌状态下加入羟丙甲纤维素中，搅拌至澄清，得到羟丙甲纤维素水溶液；另取乙基纤维素水分散体，在搅拌状态下加入所得羟丙甲纤维素水溶液中，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；
取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取所得迟释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式1.5ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高供液速率到5ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
(4) 扎来普隆双释放胶囊灌装
将速释微丸和迟释微丸按2∶3的质量比例（以扎来普隆计）混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
实施例8：
本发明扎来普隆双释放胶囊的制备方法，其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯制备：
载药丸芯组方：微晶纤维素微丸300g，扎来普隆100g，填充剂乳糖100g，粘合剂羟丙基纤维素50g，崩解剂A交联羧甲基纤维素钠10g，50%乙醇水溶液1000g；
制备过程：在不断搅拌下向50%乙醇水溶液中加入羟丙基纤维素和乳糖，溶解至澄清，溶解后加入的扎来普隆和交联羧甲基纤维素钠，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取微晶纤维素微丸放入流化床内，调节物料温度至45℃，调整进风量约60m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力1.2bar，逐渐提高供液速率到 10ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目筛的微丸丸芯进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）、速释微丸制备：
速释微丸组方：载药丸芯400g，欧巴代40g，去离子水360g；
制备过程：向去离子水中在搅拌状态下加入欧巴代，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至45℃，进风量约85m3*h-1，将所得隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式先以1.5ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣、雾化压力1.6bar，逐渐提高供液速率到 5ml/min，直至包衣液包完；包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）、迟释微丸制备：
迟释微丸组方：速释微丸250g，30%固含量的聚丙烯酸树脂水分散体200g滑石粉25g，枸橼酸三乙酯10g，去离子水200g；
制备过程：将去离子水在不断搅拌状态下加入枸橼酸三乙酯，溶解至澄清，缓慢加入聚丙烯酸树脂水分散体和滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取所得迟释层包衣液用蠕动泵以底喷方式1.5ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐步提高供液速率到5ml/min 至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）、扎来普隆双释放胶囊灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按1∶1的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
实施例9：
本发明扎来普隆双释放胶囊的制备方法，其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯制备：
载药丸芯组方：微晶纤维素微丸300g，扎来普隆100g，填充剂甘露醇100g，粘合剂羟丙基纤维素50g，崩解剂A交联聚维酮10g，20%乙醇水溶液950g；
制备过程：在不断搅拌下向20%乙醇水溶液中加入羟丙基纤维素和甘露醇，溶解至澄清，溶解后加入的扎来普隆和交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取微晶纤维素微丸放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力1.0bar，逐渐提高供液速率到 10ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目筛的微丸丸芯进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）速释微丸制备：
速释微丸的组方为载药丸芯 400g，隔离层成膜材料羟丙基纤维素80g，崩解剂B交联聚维酮40g，增溶剂A十二烷基硫酸钠20g，去离子水1000g；
制备过程：在不断搅拌下将羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠加入去离子水中溶解至澄清，溶解后加入崩解剂B交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约65m3*h-1，将得到的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）迟释微丸的制备：
迟释微丸的组方为速释微丸300g，25%固含量的乙基纤维素水分散体180g，去离子水180g；
制备过程：取25%固含量的乙基纤维素水分散体，在不断搅拌状态下加入去离子水中，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 35℃，调整进风流量约80m3*h-1，取得到的迟释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式1 ml/min 泵入雾化室雾化包衣 、雾化压力为1.6bar，逐步提高供液速率到 4ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中 50℃干燥 2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）扎来普隆双释放胶囊的灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按1∶1的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
实施例10：
本发明扎来普隆双释放胶囊的制备方法，其详细步骤如下：
首先按照药物配方制备载药丸芯，由载药丸芯制备速释微丸，然后由速释微丸制备迟释微丸，最后将制备的速释微丸和迟释微丸分别填充胶囊，得到扎来普隆双释放胶囊；
（1）、载药丸芯制备：
载药丸芯组方：蔗糖-淀粉微丸（30-40目）250g，扎来普隆100g，填充剂甘露醇120g，粘合剂羟丙基纤维素40g，崩解剂A交联聚维酮10g，纯化水900g；
制备过程：在不断搅拌下向10%乙醇水溶液中加入羟丙基纤维素和甘露醇，溶解至澄清，溶解后加入扎来普隆和交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得含药层包衣液；
取蔗糖-淀粉微丸放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约50m3*h-1，将所得含药层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以3ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力1.0bar，逐渐提高供液速率到 9ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得微丸丸芯；取24-35目筛的微丸丸芯进行含量均匀度和含水量检查，合格后，作为载药丸芯备用；
（2）、速释微丸制备：
速释微丸组方：载药丸芯 400g，羟丙基纤维素40g，交联聚维酮4g，去离子水400g；
制备过程：在搅拌下向去离子水中加入羟丙基纤维素，溶解至澄清，然后加入交联聚维酮，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；
取载药丸芯放入流化床内，调节物料温度至40℃，调整进风量约65m3*h-1，将所得隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2ml/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐渐提高供液速率到 6ml/min，直至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，即得速释微丸；
（3）、迟释微丸制备：
迟释微丸组方：速释微丸250g，聚丙烯酸树脂75g，滑石粉30g，枸橼酸三乙酯15g，90%乙醇水溶液900g；
制备过程：将90%乙醇水溶液在不断搅拌状态下加入枸橼酸三乙酯和聚丙烯酸树脂，溶解至澄清，缓慢加入滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛网，得迟释层包衣液；取速释微丸置于流化床中，调节物料温度至 30℃，调整进风流量约70m3*h-1，取所得迟释层包衣液用蠕动泵以底喷方式2ml/min泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高供液速率到10ml/min 至包衣液包完，包衣结束后放置鼓风烘箱中50℃干燥2h，选取20-30目筛网范围内的微丸，检查性状和释放度，合格后即得迟释微丸；
（4）、扎来普隆双释放胶囊灌装：
以扎来普隆计，将速释微丸和迟释微丸按3∶5的比例混合均匀后填充入胶囊，即得扎来普隆双释放胶囊。
上述实施例1～10所得产品扎来普隆双释放胶囊的释放度试验：
以实施例 2 中所制得的扎来普隆双释放制剂作为测试样品，进行释放度试验，方法如下：
取测试样品，按照释放度测定法进行试验 (中国药典 2010 版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第二法装置，转速为75rpm，温度为37℃，样品0～2小时在0.1mol/L 900ml的盐酸溶液中释放，2小时，立即加入预热至37℃ pH 6.8的磷酸盐缓冲液900ml，转速不变，样品2～8 小时在该pH 6.8 900ml的磷酸盐缓冲液中释放，检测方法为紫外分光光度法，取样时间点为：45分钟、120分钟、240分钟、360分钟。在各个时间点取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，采用外标法计算不同时刻的释放量。
结果表明：实施例1制得的扎来普隆双释放制剂在酸中45分钟累积释放量约40％，45分钟到2小时累计释放量基本不变，而在pH＝6.8的缓冲液中 2小时累积释放度达99.6％。
实施例 2、3、4 、5、6和7所制备的产品扎来普隆双释放胶囊制剂，在相同测试条件下，试验结果与实施例 1 相同，均符合要求。