一种整体释放的补阳还五控缓释制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102836237 A (43)申请公布日 2012.12.26 CN 102836237 A *CN102836237A* (21)申请号 201210014799.0 (22)申请日 2012.01.18 A61K 36/73(2006.01) A61K 9/22(2006.01) A61K 9/52(2006.01) A61K 9/28(2006.01) A61K 9/44(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61K 35/64(2006.01) (71)申请人 湖南中医药大学 地址 410208 湖南省长沙市岳麓区象嘴路含 浦科教园区 (。

2、72)发明人 贺福元 杨岩涛 罗堃 刘文龙 石继连 吴春英 邓凯文 罗杰英 (74)专利代理机构 北京寰华知识产权代理有限 公司 11408 代理人 王晔 于淑惠 (54) 发明名称 一种整体释放的补阳还五控缓释制剂及其制 备方法 (57) 摘要 本发明提供一种能使补阳还五控缓释制剂多 成分整体受控释放的制备方法。该控缓释制剂利 用渗透压、 膜控释原理制成各种类型的控缓释制 剂。采用补阳还五全方提取物加入淀粉、 糊精、 水 溶性高分子聚合物和高渗物等辅料制成片芯， 外 面用含有致孔剂的水不溶性聚合物溶液进行包 衣， 打孔制得渗透泵片 ； 采用高分子材料与致孔 剂制得微孔膜包衣片 ； 采用膜控释。

3、材料制得控缓 释微丸、 微球、 小片， 或装入硬胶囊壳制得的硬胶 囊剂。本发明还提供一种由本发明方法得到的整 体释放的补阳还五控缓释制剂， 其可做到多成分 的整体受控释放药物， 能延长药物的作用时间， 减 少给药次数， 提高临床病人用药的顺应性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种整体释放的补阳还五控缓释制剂的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： A 将药材按如下配比混合， 黄芪 60 份， 当归 9 份， 川芎 。

4、6 份， 赤芍 9 份， 桃仁 9 份， 红花 9 份， 地龙 9 份 ； B 将上述药材用水或有机溶剂或其混合物作为提取溶剂进行提取， 然后过滤， 得到滤 液 ； C 将 B 步骤所得滤液经浓缩后， 醇沉或离心分离， 得到上清液， 浓缩干燥得浸膏 ； D 于 C 步骤所得浸膏中加入药学上可接受的辅料， 制粒而后压片或制成微丸， 得到片芯 或丸芯 ； E配制含有缓释剂、 致孔剂的包衣液， 该缓释剂的用量为所述浸膏重量的0.515； 该致孔剂的用量为所述浸膏重量的 0 2 ； 然后将该包衣液喷至所述片芯或丸芯表面， 得到片剂或微丸， 所述包衣工艺条件为 ： 包衣温度 20 60， 包衣液流速 1。

5、0 80ml/min， 直至该片剂或微丸的重量增加 0.1 20。 2. 一种如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 还包括如下步骤 ： F 在上述已包衣片剂上下两面对称各打一孔径为 0.1 2.0mm 的孔。 3. 一种如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 还包括如下步骤 ： F 将已包衣的片剂或微丸装入硬胶囊囊壳内制得补阳还五硬胶囊控缓释制剂。 4. 根据权利要求 1 3 所述的制备方法， 其特征在于， 所述 B 步骤的提取工艺条件为 ： 提取溶剂选用水或 10 90乙醇 - 水溶液， 提取溶剂用量为药材重量的 3-20 倍 ； 提取次 数为 1-5 次， 提取时间为 0。

6、.5 3 小时。 5. 根据权利要求 1 3 所述的制备方法， 其特征在于， 所述 C 步骤的醇沉工艺条件为 ： 乙醇浓度 80 100 ； 乙醇用量为提取液体积的 2 10 倍 ； 醇沉时间 4 48 小时。 6.根据权利要求13所述的制备方法， 其特征在于， 所述C步骤的离心分离的工艺条 件为 ： 转速为 1000 5000rpm， 离心时间为 5 30min。 7.根据权利要求13所述的制备方法， 其特征在于， 所述D步骤的药学上可接受的辅 料包括选自由淀粉、 预胶化淀粉、 糊精、 乳糖、 氯化钠、 碳酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 蔗糖、 甘露 醇、 山梨醇、 微晶纤维素、 甲基纤维素、。

7、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁、 滑石粉、 聚乙二醇组成的组合。 8.根据权利要求13所述的制备方法， 其特征在于， 所述E步骤的缓释剂选自由醋酸 纤维素、 乙基纤维素、 乙烯 - 醋酸乙烯共聚物、 聚丙烯酸树酯组成的组合 ； 所述致孔剂选自 由聚乙二醇、 聚乙烯基吡咯烷酮、 十二烷基硫酸钠、 甘露醇、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 尿素、 蔗糖、 氯化钠、 碳酸氢钠、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙、 聚山梨酯 20、 Eudragit L 或补阳还五提取物 水溶性物质组成的组合。 9. 根据权利要求 8 的制备方法， 其特征在于， 所述聚乙二醇的分子量为 400。

8、-20000。 10. 一种整体释放的补阳还五控缓释制剂， 其特征在于， 其由权利要求 1 至 9 中任一项 所述的制备方法所制得， 该制剂可在 0.5 10 小时内体外溶出按比例同步释药， 其指纹图 谱的相似度在 0.5 1。 权 利 要 求 书 CN 102836237 A 2 1/7 页 3 一种整体释放的补阳还五控缓释制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种中药复方的控缓释制剂， 特别是涉及经典名 方补阳还五汤方剂的多成分药物整体控缓释制剂及其制备方法。 背景技术 0002 补阳还五汤首载于清代王清任 医林改错 ， 全方由黄芪 60g， 当归 9g， 川。

9、芎 6g， 赤 芍9g， 桃仁9g， 红花9g， 地龙9g组成， 具有补气、 通络的功能， 后来的研究进一步表明其在抗 血栓、 抗衰老、 抗脑栓血、 抗血脂及调节免疫功能方面有预防和治疗的作用， 特别是在缺血 性脑中风 ( 脑梗死 ) 急性发作期及中风前期和恢复期均能起很好的预防和治疗作用， 且该 方谱动学的总量统计矩半衰期为 7 小时， 所适用的患者多数服药比较困难， 适宜制备成控 缓释制剂， 延长药物作用时间， 减少病人服药次数， 使其能够更好的顺应临床需求， 具有极 大的临床用药意义及市场价值。 0003 现有技术中以补阳还五方为基础， 进行加减一味或多味药材， 开发新的药理活性 和临床。

10、应用的研究较多， 以传统的补阳还五汤剂为基础， 对其进行剂型改进， 如胶囊、 软胶 囊、 注射液、 消栓速溶冲剂等。在申请号为 200710020874.3 的中国专利中提到补阳还五汤 缓释剂型， 但申请文件中并未给出任何实现该剂型的技术方案。 0004 事实上， 制备中药复方的控缓释制剂仍有许多问题需要解决， 而制备能够多种成 分同步受控释放的控缓释制剂更需要克服许多技术难题， 以及其评价体系的复杂性也有待 进一步探索。 0005 目前， 单成分控缓释制剂制备技术日渐成熟， 中药控缓释制剂的研究虽然越来越 多， 但其研究仍尚处于初始阶段， 研究深度不够。 由于中药成分作用机理、 总量药物动力。

11、学、 总量控缓释制剂工艺核心技术、 总量质量评价体系、 中药材质量稳定等一系列与中药复方 控缓释制剂制备技术攸关问题尚未完全廓清， 真正成熟上市的中药控缓释制剂较少， 大部 分为单成分品种， 体现中药复方用药的控缓释释制剂更无。 0006 中药多属复方用药， 是多种成分相互配伍， 多作用、 多途径、 多靶点、 多层次的综合 作用结果， 其疗效由各成分的药物动力学参数、 药物构成比及效应系数共同决定。 然各成分 的效应系数由其理化性质决定， 为一定值， 无需受控， 故要制备中药复方成合符原方要求的 控缓释制剂， 则应对各成分的药物动力学参数与药物构成比进行整体控制。药物动力学参 数分配置与输入参。

12、数， 控缓释制剂只能改变输入参数， 也就是吸收平衡常数， 而中药复方多 成分药物动力学参数因相互配伍， 其配置与输入参数都变， 因此只有严格控制各药物成分 的比例才能确保药物动力学参数及体内诸成分的浓度比稳定， 其整体效应才能稳定可控， 因此如何以制剂技术整体控制中药复方诸成分的同步释放是中药复方控缓制剂制备的关 键核心技术， 为广大药剂科学工作者所瞩目。显然仅简单套用单成分精确受控与评价模式 研制中药复方多成分控缓释制剂将存在严重问题。 0007 因此， 欲将中药复方制成控缓释制剂， 其指导思想是 ： 整体受控 ( 多成分同步以稳 定的总量构成比的形式受控释放)、 同步溶蚀(药物与辅料同时溶。

13、解释放)与多质点随机互 说 明 书 CN 102836237 A 3 2/7 页 4 补溶出 ( 多释药质点随机同时释药， 产生互补， 总体同步 )。 0008 目前单成分的控缓释技术主要有 ： 贮库式 ； 整体式 ； 包膜整体式 ； 分散在 生物降解高聚物内式 ； 多中心同时控缓释给药体系。市面上现有的中药缓控释制剂大 部分借用单成分药物控缓释制备技术制备而成， 多为口服控缓释制剂， 主要剂型有骨架片、 膜控型缓释片、 多层片、 胃内漂浮片、 生物黏附片、 微囊、 微球、 缓释胶囊， 透皮给药系统、 缓 释微丸、 袋泡剂、 渗透泵片等， 这些制剂及制备技术不一定适用于中药复方控缓释制剂的制 。

14、备。 0009 要使多成分按相似的构成比定时受控释药， 则必须要求该给药系统能对中药复方 的整体药物释药行为进行控制， 也就是说能控制中药 ( 复方 ) 芯片药物溶解后的溶液以总 量构成比稳定的形式释药， 因此贮库膜孔控体积式给药体系是比较符合要求的， 如渗透泵 型、 微孔膜给药系统 ； 0010 采用整体骨架式给药时， 如药物与基质能同时由外至里一块溶蚀 ( 解 )， 则药物也 能体现中药复方多成分的同步总体受控释放， 但基质多需水溶性高分子材料， 不便实现缓 控释目标 ； 如采用整体不溶蚀骨架式给药系统， 各成分从骨架材料中扩散溶出， 因各成分的 扩散系数不同， 也难与原方汤剂要求的构成比。

15、相同， 因此药物的整体受控性差。 故此技术不 是理想的中药复方多成分控缓释给药系统 ； 0011 对于不溶蚀骨架式、 膜控释给药系统也可采用多中心给药方式实现整体释药的目 标， 如微丸、 微球、 微囊、 小片等制剂， 由于多中心同时溶出， 溶剂易进入制剂中心， 能弥补单 溶出质点中心成分溶出的不均， 在整体宏观上能满足同时受控、 相似度高的要求。 0012 因此， 适宜的中药复方控缓释制剂及制备技术主要有 ： 渗透泵型控释给药系统 ； 膜孔控释给药系统 ； 控缓释微丸、 微球、 微囊及小片 ； 胃内漂浮滞留控释给药系统 等。 发明内容 0013 为了解决现有技术的问题， 本发明人经过数年的艰巨。

16、实践摸索， 在系统分析目前 单成分控缓释制剂制备 “参数独有、 精确受控， 重在修饰输入药动学参数” 的特点后 ； 提出了 中药复方多成分控缓释制剂制备应遵循 “整体受控， 同步溶蚀， 多质点随机溶出互补” 的思 路后， 经过了多次实验失败与成功后才总结与创立了补阳还五控缓释制剂的制备原则与方 法， 提出了以最小释药单元整体受控或多质点随机互补溶出的多成分控缓释制备技术。 0014 因此， 本发明的目的在于提供一种整体释放的补阳还五控缓释制剂的制备方法， 该制备方法包括如下步骤 ： 0015 A 将药材按如下配比混合， 黄芪 60 份， 当归 9 份， 川芎 6 份， 赤芍 9 份， 桃仁 9。

17、 份， 红 花 9 份， 地龙 9 份 ； 0016 B 将上述药材用水或有机溶剂或其混合物作为提取溶剂进行提取， 然后过滤， 得到 滤液 ； 0017 C 将 B 步骤所得滤液经浓缩后， 醇沉或离心分离， 得到上清液， 浓缩干燥得浸膏 ； 0018 D 于 C 步骤所得浸膏中加入药学上可接受的辅料， 制粒而后压片或制成微丸， 得到 片芯或丸芯 ； 0019 E 配制含有缓释剂、 致孔剂的包衣液， 该缓释剂的用量为所述浸膏重量的 0.5 说 明 书 CN 102836237 A 4 3/7 页 5 15； 该致孔剂的用量为浸膏重量的 0 2； 然后将该包衣液喷至所述片芯或丸芯表面， 所述包衣工。

18、艺条件为 ： 包衣温度 20 60， 包衣液流速 10 80ml/min， 直至片剂、 微丸或 微球的重量增加 0.1 20。 0020 进一步地， 该制备方法还包括如下步骤 ： 0021 F 在上述已包衣片剂上下两面对称各打一孔径为 0.1 2.0mm 的孔。 0022 进一步地， 得到已包衣的片剂或微丸后， 还可以包括如下步骤 ： 0023 将已包衣的片剂或微丸装入硬胶囊囊壳内制得补阳还五硬胶囊控缓释制剂。 0024 优选地， 所述 B 步骤的提取工艺条件为 ： 提取溶剂选用水或 10 90乙醇 - 水溶 液， 提取溶剂用量为药材重量的 3-20 倍 ； 提取次数为 1-5 次， 提取时间。

19、为 0.5 3 小时。 0025 优选地， 所述 C 步骤的醇沉工艺条件为 ： 乙醇浓度 80 100； 乙醇用量为提取液 体积的 2 10 倍 ； 醇沉时间 4 48 小时。 0026 优选地， 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述 C 步骤的离心分离的 工艺条件为 ： 转速为 1000 5000rpm， 离心时间为 5 30min。 0027 优选地， 所述 D 步骤的药学上可接受的辅料包括选自由淀粉、 预胶化淀粉、 糊精、 乳糖、 氯化钠、 碳酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇、 微晶纤维素、 甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基。

20、纤维素钠、 硬脂酸镁、 滑石粉、 聚乙二醇组成的组 合。 0028 优选地， 所述 E 步骤的缓释剂选自由醋酸纤维素、 乙基纤维素、 乙烯 - 醋酸乙烯共 聚物、 聚丙烯酸树酯组成的组合 ； 所述致孔剂选自由聚乙二醇、 聚乙烯基吡咯烷酮、 十二烷 基硫酸钠、 甘露醇、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 尿素、 蔗糖、 氯化钠、 碳酸氢钠、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳 酸钙、 聚山梨酯 20、 Eudragit L 或补阳还五提取物水溶性物质组成的组合。 0029 优选地， 所述聚乙二醇的分子量为 400-20000。 0030 本发明还提供一种整体释放的补阳还五控缓释制剂， 其由上述方法制备而成。 00。

21、31 进一步地， 该整体释放的补阳还五控缓释制剂为片剂、 微丸、 微球或胶囊剂， 其可 在 0.5 10 小时内体外溶出按比例同步释药， 其指纹图谱的相似度在 0.5 1 ； 该制剂在 体内可达到 12 小时以上的控缓释效果。 0032 与以往的制备方法比较， 本发明的优点至少包括 ： 0033 1) 所获得的控缓释制剂满足整体受控， 同步释放或多质点随机互补释放的释药行 为 ； 0034 2) 首次制备补阳还五汤成同步释药的控缓释制剂， 提高临床病人用药的顺应性。 0035 3) 首次采用以多成分释药单元为制剂制备技术来实现多成分整体受控的目标 ； 0036 4) 首次采用以多质点中心随机互。

22、补溶出为制剂制备技术来实现多成分同步溶出 的目标。 0037 5) 采用多成分指纹图谱相似度作为控缓释制剂整体受控溶出的评价方法， 对补阳 还五控缓释制剂进行评价。 0038 且此方法适宜用于包括渗透泵、 膜孔控释制剂及膜控释小片、 微丸、 微球、 微囊 多质点释药等制剂。综合上述， 本发明不仅从理论上廓清了单成分控缓释制剂与多成分 控缓释制剂制备理论界线， 而且寻找到了满足整体受控释药单元需要的释药孔范围 ( 以 0.01 2浸膏重量的致孔剂所产生的膜孔径 )， 解决多成分同步整体受控释药的国际 说 明 书 CN 102836237 A 5 4/7 页 6 性难题。 附图说明 0039 图 。

23、1 补阳还五控缓释制剂之优选实施例的指纹图谱。 0040 附图标号说明 ： 0041 S1 S10 分别为 0.5、 1.5、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10 小时不同时间点取样的指纹图谱 ； S11 为成分全溶时取样的指纹图谱。 具体实施方式 0042 本发明的目的在于提出一种整体释放的补阳还五控缓释制剂的制备方法， 通过该 方法可以使复方中多种成分整体受控缓慢释放， 体现多种成分相互配伍、 多靶点、 多层次的 综合作用效果， 符合中医用药的特点。 0043 本发明所述的整体释放是指多种药物成分按比例在一定时间内同步释放。 本发明 所述控缓释制剂可以释药孔为控缓释手段， 如渗。

24、透泵， 当药物的质量远大于饱和浓度溶解 的质量时为零级释药， 即达到控释效果 ； 当药物的浓度小于其饱和浓度时为一级释药， 即达 到缓释效果。本发明另一种控缓释制剂是以膜孔为控缓释手段的小片或微丸， 与致孔剂有 关， 当致孔剂用量较大时， 产生渗透泵的控缓释效果 ； 当致孔剂较小接近没有时， 则体现以 扩散系数受控为主的控缓释效果。 0044 本发明所述的缓释剂包括但不限于醋酸纤维素、 乙基纤维素、 乙烯 - 醋酸乙烯共 聚物、 聚丙烯酸树酯 ； 本发明所述致孔剂包括但不限于聚乙二醇、 聚乙烯基吡咯烷酮、 氯化 钠、 蔗糖、 甘露醇、 十二烷基硫酸钠、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 乳糖、 硫酸钙。

25、、 磷酸氢钙、 碳酸钙、 尿 素。本发明所述的致孔剂包括但不限于聚乙二醇、 聚乙烯基吡咯烷酮、 十二烷基硫酸钠、 甘 露醇、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 尿素、 蔗糖、 氯化钠、 碳酸氢钠、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 碳酸钙、 聚山梨 酯 20、 Eudragit L 或补阳还五提取物水溶性物质。 0045 以下配合附图及本发明的优选实施例， 进一步阐述本发明为达成预定发明目的所 采取的技术手段。 0046 实施例 1 补阳还五全方提取物 1 的制备 0047 取黄芪 60g。当归 9g， 川芎 6g， 赤芍 9g， 桃仁 9g， 红花 9g， 地龙 9g， 用 8 倍量蒸馏 水进行提取约 2 小时。

26、， 过滤， 滤渣再加入 8 倍量蒸馏水二次提取约 1 小时， 过滤， 合并两次滤 液， 浓缩得到补阳还五全方提取液， 采用 95乙醇醇沉， 过渡， 过滤， 滤液浓缩， 回收乙醇， 得 补阳还五全方处方流浸膏， 干燥得补阳还五全方提取物 1。 0048 实施例 2 补阳还五全方提取物 2 的制备 0049 取黄芪 6kg。当归 0.9kg， 川芎 0.6kg， 赤芍 0.9kg， 桃仁 0.9kg， 红花 0.9kg， 地龙 0.9kg， 用 20 倍量蒸馏水进行提取约 3 小时， 过滤， 滤渣再加入 15 倍量蒸馏水二次提取约 2 小时， 过滤， 滤渣再加入 10 倍量蒸馏水三次提取约 1 小。

27、时， 合并三次滤液， 浓缩得到补阳还 五全方提取液， 采用80乙醇醇沉， 离心分离， 上清液于约60下减压浓缩， 再于7075 下烘箱干燥， 得补阳还五全方提取物 2。 0050 实施例 3 补阳还五全方提取物 3 的制备 0051 药材按如下配比称取 ： 黄芪60份， 当归9份， 川芎6份， 赤芍9份， 桃仁9份， 红花9 说 明 书 CN 102836237 A 6 5/7 页 7 份， 地龙9份。 然后用15倍量50乙醇溶液提取约2小时， 过滤， 滤渣再加入8倍量50乙 醇溶液二次提取约 1.5 小时， 过滤， 滤渣再加入 3 倍量 50乙醇三次提取约 1 小时， 合并三 次滤液， 于 。

28、60下真空浓缩得到补阳还五全方提取液， 该提取液的相对密度为 1.1 1.3 ； 然后用无水乙醇沉淀法， 约 48 小时， 再于 60下减压浓缩， 然后于 70 75下真空干燥， 得补阳还五全方提取物 3。 0052 实施例 4 补阳还五全方提取物 4 的制备 0053 取黄芪120g。 当归18g， 川芎12g， 赤芍18g， 桃仁18g， 红花18g， 地龙18g， 加入药材 8 倍量 10乙醇煎煮提取一小时， 过滤， 滤渣再加入药材 8 倍量 10乙醇煎煮提取一小时， 过滤， 合并二次滤液， 浓缩至 260ml， 浓缩液中加入乙醇沉淀， 首次加入乙醇 390ml， 使含醇 量约 60， 。

29、沉淀至基本无新沉淀产生， 过滤， 滤液再加入一定量乙醇使含醇量达到约 85， 沉淀约24小时， 过滤， 滤饼用100ml乙醇进行淋洗， 合并于滤液中， 用旋转蒸发仪回收乙醇， 并对提取液浓缩得流浸膏约 45g， 即得提取物 4。 0054 实施例 5 补阳还五控缓释片剂片芯的制备 0055 取上述提取物约 90g， 加入 46g 淀粉， 12g 糊精， 混匀， 70通风干燥至含水量低于 约 8， 得干浸膏约 112g， 粉碎浸膏过 40 目筛， 装袋备用。 0056 取已制备的补阳还五全方药粉， 加入氯化钠 5-10g， 微晶纤维素 7-12g， 适当研磨 使混合均匀， 喷入适量 95乙醇， 。

30、10 目筛制粒， 置于干燥箱内于 60通风干燥 1.5h 后， 14 目筛整粒， 使细粉含量不超过 20， 加入 1 2的硬脂酸镁作为助流剂， 混匀， 压片得片 芯。 0057 实施例 6 补阳还五渗透泵控缓释片剂的制备 0058 称取 25 35g 醋酸纤维素， 将其溶于 1L 的丙酮中， 得到浓度为 25 35g/L 的醋 酸纤维素的丙酮溶液， 加入醋酸纤维素质量 2 20的 PEG4000 作为致孔剂， 即得包衣 液 ； 取已压制的片芯， 将上述包衣液均匀喷雾至片芯上进行包衣， 包衣的方法为现有技术中 任何可实施方法， 直至片重增加 3， 然后分别在已包衣片剂的上下两面对称各打一孔径为 。

31、600 微米的孔， 即得补阳还五渗透泵控缓释片剂。 0059 实施例 7 整体释放的补阳还五渗透泵控缓释片剂的制备 0060 取已制备的补阳还五全方浸膏药粉， 加入蔗糖 5-10g， 微晶纤维素 7-12g， 适当研 磨使混合均匀， 喷入 95乙醇， 10 目筛制粒， 置于干燥箱内于 60通风干燥 1.5h 后， 14 目 筛整粒， 使细粉含量不超过 20， 加入 1 2的硬脂酸镁作为助流剂， 混匀， 压片得片 芯。 0061 配制约 25-35g/L 的醋酸纤维素的丙酮溶液， 加入醋酸纤维素质量 2 20的 PEG6000 作为致孔剂， 取已压制片芯， 喷雾包衣， 分别在已包衣的片剂两侧打直。

32、径约 0.6mm 小孔， 制得补阳还五渗透泵控缓释片剂。 0062 实施例 8 整体释放的补阳还五渗透泵控缓释片剂的制备 0063 取已制备的补阳还五全方浸膏药粉， 加入甘露醇 5-10g， 微晶纤维素 7-12g， 适当 研磨使混合均匀， 喷入适量95乙醇， 10目筛制粒， 置于干燥箱内于60通风干燥1.5h后， 14目筛整粒， 使细粉含量不超过20， 加入12的硬脂酸镁作为助流剂， 混匀， 压片得 片芯。 0064 配制约 25-35g/L 的醋酸纤维素的丙酮溶液， 加入醋酸纤维素质量 2 20的 说 明 书 CN 102836237 A 7 6/7 页 8 PEG2000 作为致孔剂， 。

33、取已压制片芯， 喷雾包衣， 分别在已包衣的片剂两侧打直径约 0.6mm 小孔， 制得补阳还五渗透泵控缓释片剂。 0065 实施例 9 整体释放的补阳还五渗透泵控缓释片剂的制备 0066 取已制备的补阳还五全方浸膏药粉， 加入氯化钠 5-10g， 羟丙基甲基纤维素 7-12g， 适当研磨使混合均匀， 喷入适量 95乙醇， 10 目筛制粒， 置于干燥箱内于 60通风 干燥 1.5h 后， 14 目筛整粒， 使细粉含量不超过 20， 加入 1 2的硬脂酸镁作为助流 剂， 混匀， 压片得片芯。 0067 配制约 25-35g/L 的醋酸纤维素的丙酮溶液， 加入醋酸纤维素质量 2 20的 PEG6000。

34、 作为致孔剂， 取已压制片芯， 喷雾包衣， 分别在已包衣的片剂两侧打直径约 0.6mm 小孔， 制得补阳还五渗透泵控缓释片剂。 0068 实施例 10 整体释放的补阳还五微孔膜控缓释包衣片剂的制备 0069 取已制备的补阳还五全方浸膏药粉， 喷入适量 95乙醇， 制粒， 60通风干燥， 整 粒， 控制细粉含量使符合压片要求， 加入 1 2的硬脂酸镁， 混匀， 压片即得补阳还五片 芯， 以醋酸纤维素、 乙基纤维素、 乙烯 - 醋酸乙烯共聚物、 聚丙烯酸树酯作为包衣膜材料， 包 衣液中加入占包衣膜材料质量220的PEG类、 PVP、 PVA、 十二烷基硫酸钠、 乳糖或少量 补阳还五提取物等水溶性物。

35、质， 对片芯包衣即得补阳还五微孔膜控缓释包衣片剂。 0070 实施例 11 整体释放的补阳还五膜控缓释小片的制备 0071 取已制备的补阳还五全方浸膏药粉， 加入 3-6g 氯化钠， 4-8g 羟丙基甲基纤维素， 适当研磨使混合均匀， 喷入95乙醇， 16目筛制粒， 置于干燥箱内于60通风干燥1.5h后， 20目筛整粒， 使细粉含量不超过20， 加入12的硬脂酸镁作为助流剂， 混匀， 压制成 直径 4mm 的小片芯。 0072 配制 25-35g/L 醋酸纤维素的丙酮溶液， 加入醋酸纤维素质量 2 20的 PEG4000、 聚山梨酯 20 或 Eudragit L 作为致孔剂， 取部分小片芯流。

36、化包衣， 另取部分小片 芯， 用Eudragit RL 100和Eudragit RS 100的丙酮溶液进行流化包衣， 制得补阳还五膜控 释缓释小片。 0073 实施例 12 整体释放的补阳还五膜控缓释微丸的制备 0074 取已制备的补阳还五全方浸膏药粉， 加入 3-6g 氯化钠， 4-8g 羟丙基甲基纤维素， 适当研磨使混合均匀， 以 40 目蔗糖粒子为芯核， 以含乙醇的糖浆为粘合剂， 滚动下撒入 100 目药物细粉， 制成直径为 1.4mm 的含药丸芯， 干燥。 0075 配制 5 30等量的 Eudragit RL 100 和 Eudragit RS 100 的异丙醇 ： 丙酮 (60 。

37、： 40) 溶液， 加入聚合物质量 2 20的 PEG 制成包衣液， 对微丸流化包衣， 制成直径为 1.5mm 的微丸， 或装入硬胶囊内制得补阳还五膜控缓释微丸制剂。 0076 实施例 13 整体释放的补阳还五缓释胶囊的制备 0077 将实施例 11、 12 所得的整体释放的补阳还五控缓释小片或微丸或其混合物装入 0#、 1# 或 2# 胶囊， 得整体释放的补阳还五控缓释胶囊。 0078 实施例 14 体外溶出试验及其指纹图谱相似度测定 0079 按中国药典 2010 版二部附录溶出度测定法中第 2 法测定其释放度， 分别在 0.5、 1.5、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10h。

38、 时测定其释放度， 结果见表 1。 0080 表 1 本发明优选实施例体外溶出试验的释放度 ( )。 说 明 书 CN 102836237 A 8 7/7 页 9 0081 0082 由表1可见， 以上各优选实施例之补阳还五控缓释制剂在10小时内达到了延缓释 放的目的。 0083 以 0.1mol/L 的盐酸溶液为溶出介质， 转速为 100r/min， 温度 37.0， 依法操作并 分别在 0.5、 1.5、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10h 时以及在成分全溶时分别取样， 每次取样 5mL， 同时补 充等温等体积的溶出介质， 过滤即得待测样品。采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统。

39、进 行相似度评价， 高效液相色谱图见图 1， 色谱条件为 ： C18 柱， 以乙腈和 1乙酸水为流动相 梯度洗脱 ； UV 检测波长为 264nm， 本发明优选实施例体外溶出试验指纹图谱的相似度评价 结果见表 2。 0084 表 2 本发明优选实施例体外溶出试验指纹图谱的相似度 0085 0086 由表 2 可见， 本发明各优选实施例体外溶出试验的指纹图谱相似度在 0.5 1 之 间， 符合整体按比例释药的要求， 基本实现了多组成分同步释放的效果。 0087 以上所述仅是本发明的优选实施例而已， 并非对本发明做任何形式上的限制， 虽 然本发明已以优选实施例揭露如上， 然而并非用以限定本发明， 任何熟悉本专业的技术人 员， 在不脱离本发明技术方案的范围内， 当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修 饰为等同变化的等效实施例， 但凡是未脱离本发明技术方案的内容， 依据本发明的技术实 质对以上实施例所作的任何简单修改、 等同变化与修饰， 均仍属于本发明技术方案的范围 内。 说 明 书 CN 102836237 A 9 1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102836237 A 10 。