阿戈美拉汀的新共晶、它们的制备方法和含有它们的药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102816079 A (43)申请公布日 2012.12.12 CN 102816079 A *CN102816079A* (21)申请号 201210191879.3 (22)申请日 2012.06.11 11/01766 2011.06.09 FR 201110245039.6 2011.08.25 CN C07C 233/18(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 15/00(2。

2、006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 25/06(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (71)申请人 瑟维尔实。

3、验室 地址 法国苏雷斯内 (72)发明人 P勒泰利耶 M兰什 J-M佩昂 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄革生 林柏楠 (54) 发明名称 阿戈美拉汀的新共晶、 它们的制备方法和含 有它们的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及阿戈美拉汀的新共晶、 它们的制 备方法和含有它们的药物组合物， 尤其涉及由阿 戈美拉汀或式 (I) 的 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和有机酸组成的阿戈美拉汀的新共 晶。 (30)优先权数据 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 15 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。

4、 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 15 页 1/3 页 2 1. 阿戈美拉汀的共晶， 特征在于其由阿戈美拉汀或式 (I) 的 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘 基 ) 乙基 乙酰胺 和在环境温度是固体状态的有机酸组成。 2. 根据权利要求 1 的共晶， 特征在于所用的有机酸含有 2-10 个碳原子。 3.根据权利要求1或2的共晶， 特征在于所用的有机酸是对羟基苯甲酸、 柠檬酸、 草酸、 没食子酸、 马来酸、 丙二酸、 戊二酸、 乙醇酸或酮戊二酸。 4. 根据权利要求 1 至 3 中任意一项的共晶， 特征在于与当前以药品上市 的形式相比， 其改变了活性成分溶出度。 5. 根据。

5、权利要求 1 至 4 中任意一项的共晶， 特征在于与当前以药品上市 的形式的溶出度相比， 其使得在中性 (pH 6.8) 或酸性 (0.01NHCl) 条件下改变活性成分的 溶出度至少 25%。 6. 根据权利要求 1 至 5 中任意一项的共晶， 其是 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙 基 乙酰胺 / 对羟基苯甲酸 (2/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 13.16、 14.91、 17.37、 18.39、 18.93、 19.04、 19.65、 19.96、 20.25、 21.49、 25.00。 7. 根据权利要求。

6、 1 至 5 中任意一项的共晶， 其是 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙 基 乙酰胺 / 对羟基苯甲酸 (1/2)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 9.50、 12.28、 14.00、 15.76、 16.18、 16.62、 17.56、 18.15 、 19.96 、 21.00 、 21.30 、 22.00 、 22.97 、 23.55 、 23.76 、 24.44 、 26.09、 26.82、 28.42、 28.71、 29.85。 8. 根据权利要求 1 至 5 中任意一项的共晶， 其是 N-2-(7- 甲。

7、氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙 酰胺 / 柠檬酸 (1/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 5.21、 12.24、 17.07、 19.38、 20.69、 21.90、 22.81、 27.30。 9. 根据权利要求 1 至 5 中任意一项的共晶， 其是 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙 酰胺/草酸(2/1)， 特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2(用0.2表 示 ) ： 12.48、 13.80、 14.02、 14.22、 15.30、 15.43、 17.61、 17.82、 19.64、 19.。

8、77 、 21.53 、 21.72 、 21.79 、 21.97 、 24.95 、 25.39 、 27.36 、 27.47 、 29.29、 29.77。 10. 根据权利要求 1 至 5 中任意一项的共晶， 其是 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙 基 乙酰胺 / 没食子酸 (2/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 14.47、 17.68、 19.82、 22.33、 23.93。 11.根据权利要求1至5中任意一项的共晶， 其是N-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基乙 酰胺 / 马来酸 (1/1)， 特征在于其 X。

9、- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 11.30、 15.40、 17.28、 24.29。 12.根据权利要求1至5中任意一项的共晶， 其是N-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基乙 酰胺 / 丙二酸 (1/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 权 利 要 求 书 CN 102816079 A 2 2/3 页 3 表 示 ) ： 10.47 、 11.95 、 14.78 、 16.05 、 22.32 、 24.50 、 25.05 、 25.24 、 27.38、 27.91。 13.根据权利要求1至5中任意一项的共晶，。

10、 其是N-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基乙 酰胺 / 戊二酸 (1/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 9.59、 10.35、 11.96、 20.57、 21.65、 23.34。 14.根据权利要求1至5中任意一项的共晶， 其是N-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基乙 酰胺 / 乙醇酸 (1/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表 示 ) ： 10.29 、 14.11 、 14.23 、 17.98 、 18.83 、 19.51 、 20.61 、 23.96 、 24.39、 26.4。

11、4、 28.11、 29.52。 15. 根据权利要求 1 至 5 中任意一项的共晶， 其是 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙 基 乙酰胺 / 酮戊二酸 (1/1)， 特征在于其 X- 射线粉末衍射图中具有如下布拉格角 2( 用 0.2 表示 ) ： 15.36、 16.34、 16.54、 19.24、 23.57、 23.90、 24.41。 16. 获得根据权利要求 1 至 15 中任意一项的共晶的方法， 特征在于 ： -在有机溶剂中以期望的比例将所述两种组分混合(1当量的阿戈美拉汀/0.25-4摩尔 当量的有机酸 ) ； - 将得到的溶液搅拌并任选地在不超过所选溶剂的沸点的。

12、温度加热 ； - 在搅拌下冷却所述混合物， 并且共晶自然地沉淀或者吸收在第二种溶剂中后共晶沉 淀 ； - 将得到的沉淀物过滤并干燥。 17. 制备根据权利要求 1 至 15 中任意一项的共晶的方法， 特征在于将所述两种组分共 研磨。 18. 制备根据权利要求 1 至 15 中任意一项的共晶的方法， 特征在于将所述两种组分在 有机溶剂或含水有机溶剂中混合， 然后冷冻并在非常低的温度干燥。 19. 制备根据权利要求 1 至 15 中任意一项的共晶的方法， 特征在于将阿戈美拉汀和所 述的酸的粉末在混合器中混合， 然后， 将混合物通过无冲模的双螺杆挤出进行挤出以在挤 出机出口处直接获得固体颗粒产物。 。

13、20.药物组合物， 其包含作为活性成分的根据权利要求1至15中任意一项的共晶， 以及 一种或多种药学上可接受的、 惰性的、 无毒的载体。 21. 根据权利要求 20 的药物组合物， 其用于制备用于治疗褪黑激素能系统的病症的药 物。 22. 根据权利要求 20 的药物组合物， 其用于制备用于治疗下述疾病的药物 ： 应激、 睡眠 障碍、 焦虑症并且特别是广泛性焦虑症、 强迫症、 心境障碍并且特别是双相性精神障碍、 重 性抑郁症、 季节性情感障碍、 心血管疾病、 消化系统疾病、 时差综合征引起的失眠和疲乏、 精 神分裂症、 恐慌发作、 忧郁症、 食欲障碍、 肥胖、 失眠、 疼痛、 精神病性障碍、 癫。

14、痫症、 糖尿病、 帕金森病、 老年性痴呆、 各种与正常或病理性衰老相关的病症、 偏头痛、 记忆丧失、 阿尔茨海 默病、 脑循环障碍以及性功能障碍， 并且其还用于制备用作排卵抑制剂及免疫调节剂和用 于治疗癌症的药物。 23. 根据权利要求 1 至 15 中任意一项的共晶， 其用于治疗褪黑激素能系统的病症。 24. 权利要求 1 至 15 中任意一项的共晶， 其用于治疗应激、 睡眠障碍、 焦虑症并且特别 权 利 要 求 书 CN 102816079 A 3 3/3 页 4 是广泛性焦虑症、 强迫症、 心境障碍并且特别是双相性精神障碍、 重性抑郁症、 季节性情感 障碍、 心血管疾病、 消化系统疾病、。

15、 时差综合征引起的失眠和疲乏、 精神分裂症、 恐慌发作、 忧郁症、 食欲障碍、 肥胖、 失眠、 疼痛、 精神病性障碍、 癫痫症、 糖尿病、 帕金森病、 老年性痴 呆、 各种与正常或病理性衰老相关的病症、 偏头痛、 记忆丧失、 阿尔茨海默病、 脑循环障碍， 并还用于性功能障碍以及用作排卵抑制剂和免疫调节剂， 并用于治疗癌症。 权 利 要 求 书 CN 102816079 A 4 1/15 页 5 阿戈美拉汀的新共晶、 它们的制备方法和含有它们的药物 组合物 技术领域 0001 本发明涉及阿戈美拉汀或者式 (I) 的 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺 的新共晶、 其制备方法及。

16、含有所述新共晶的药物组合物 0002 背景技术 0003 阿戈美拉汀或 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺具有有价值的药理学性 质。 0004 实际上， 它具有双重特性， 一方面是褪黑激素能系统的受体激动剂， 另一方面是 5-HT2C受体的拮抗剂。所述特性使其具有中枢神经系统方面的活性， 并更尤其是用于治疗 下列疾病的活性 ： 重性抑郁症、 季节性情感障碍、 睡眠障碍、 心血管疾病、 消化系统疾病、 时 差综合征引起的失眠和疲乏、 食欲障碍和肥胖。 0005 欧洲专利说明书 EP0447285 中已描述了阿戈美拉汀、 其制备及其在治疗学中的用 途。 0006 对于该化合物的。

17、药学价值， 已进行了大量的研究工作， 使分离具有各种优点的不 同多晶型形式成为可能， 所述优点尤其是关于纯度、 稳定性、 重现性和制剂特性等的， 使得 在没有关于温度、 光、 湿度或氧气水平的特定条件下贮存期延长。 0007 此外， 对于任何旨在给药至人类的活性成分， 非常重要的是能控制其溶出度， 从而 促进快速扩散， 或相反地， 减慢扩散。 发明内容 0008 本申请人现已开发了使得改变活性成分的溶出度成为可能的阿戈美拉汀的新共 晶。与市售形式相比根据本发明的共晶具有加速或延缓的溶出度， 所述市售形式描述在专 利说明书EP 1564202中且其以商标上市。 因此， 这些具有改变的溶出特性的 。

18、新共晶使考虑与期望用途相匹配的新制剂成为可能。 0009 共晶是由在晶格中通过非共价作用结合在一起的至少两种中性分子组成的晶体 复合物。溶剂化物和共晶的主要差别涉及纯的组分的物理状态 ： 如果组分中的一种在环境 温度是液体， 那么分子复合物是溶剂化物 ； 如果所有的组分在环境温度都是固体， 那么用术 语 “共晶” 来指称该复合物。溶剂化物和共晶的主要差别是 ： 与溶剂化物相比， 共晶明显更 加稳定。通过获得共晶的方法和通过例如经 X- 射线衍射图表示的有序的三维结构来表征 共晶。不可能先验地 (a priori) 知道两种特定的组分是否将能形成具有特定三维结构的 说 明 书 CN 102816。

19、079 A 5 2/15 页 6 共晶或者将简单导致两种粉末的毗邻。 该特定的三维结构与由此形成的实体的溶出度具有 直接关系。 0010 本发明更尤其涉及阿戈美拉汀 ( 一方面 ) 和有机酸 ( 另一方面 ) 形成的新共晶。 根据本发明的共晶含有在环境温度是固体状态的有机酸。 0011 根据本发明的有机酸是含有 2-10 个碳原子的直链或支链酸。它们具有一个或多 个 COOH 酸官能团， 并更优选地， 1 个、 2 个或 3 个酸官能团。除其酸官能团之外， 它们还可具 有一个或多个酮官能团、 一个或多个羟基官能团和 / 或一个或多个不饱和键。 0012 在为根据本发明的共晶的组分的有机酸中， 。

20、可提及的是例如但不限于对羟基苯甲 酸、 柠檬酸、 草酸、 没食子酸、 马来酸、 丙二酸、 戊二酸、 乙醇酸、 酮戊二酸等。 0013 相对于阿戈美拉汀， 所用的有机酸的比例是 0.25-4 摩尔当量， 优选 0.5-2 摩尔当 量。 0014 更具体地讲， 本发明涉及下述共晶 ： 阿戈美拉汀 / 对羟基苯甲酸 (2/1) 和 (1/2) ； 阿戈美拉汀 / 柠檬酸 (1/1) ； 阿戈美拉汀 / 草酸 (2/1) ； 阿戈美拉汀 / 没食子酸 (2/1) ； 阿戈 美拉汀 / 马来酸 (1/1) ； 阿戈美拉汀 / 丙二酸 (1/1) ； 阿戈美拉汀 / 戊二酸 (1/1) ； 阿戈美拉 汀 。

21、/ 乙醇酸 (1/1) ； 阿戈美拉汀 / 酮戊二酸 (1/1)。 0015 本发明还涉及获得阿戈美拉汀和有机酸的共晶的方法， 其中 ： 0016 -在有机溶剂中以期望的比例将两种组分混合(1当量的阿戈美拉汀/0.25-4摩尔 当量的有机酸 ) ； 0017 - 将得到的溶液搅拌并任选地在不超过所选溶剂的沸点的温度加热 ； 0018 - 在搅拌下冷却混合物， 并且共晶自然地沉淀或者吸收在第二种溶剂中后共晶沉 淀 ； 0019 - 将得到的沉淀物过滤并干燥。 0020 在根据本发明的方法中， 所用的溶剂优选是醇例如甲醇或叔丁醇 ； 醚例如异丙醚 或者甲基叔丁醚 ； 或者芳香烃例如甲苯。 当使用第。

22、二种溶剂以加速共晶的沉淀时， 有利地选 择苄腈。 0021 备选方法包括共研磨共晶的两种组分。优选在钢瓶 (steel jar) 中完成所述共研 磨。该方法的变体包括在研磨期间加入有机溶剂 ； 在该情况下， 然后干燥得到的共晶。在所 用的溶剂中， 可提及的更尤其是醇类例如乙醇或者醚类例如异丙醚。 0022 利用不能氧化的球方便地完成研磨。利用振动优选具有 20-30Hz 的频率的振动完 成研磨。可将振动施加 15 分钟至 3 小时的一段时间。 0023 另一个备选方法包括 ： 将两种各含有组分之一的溶液混合， 并将得到的混合物在 非常低的温度快速冷冻， 然后在相同的低的温度干燥由此得到的共晶。。

23、在有机溶剂或含水 有机溶剂中有利地将该两种组分混合。 优选在-40-60并更优选在-40进行所述冷 冻和干燥。 0024 根据本发明的另一个有利的方法包括 ： 将阿戈美拉汀和所述的酸的粉末在混合器 中混合， 然后， 通过无冲模的双螺杆挤出进行挤出以在挤出机出口处直接获得固体颗粒产 物。优选地， 所用的螺杆外形 (profile) 是高剪切力外形， 任选应用混合成分使得可能改善 两种组分之间的表面接触。螺杆的 L/D 参数可以从 10 至 40 不同， 并且旋转速度为 10 至 200rpm。所用的温度从 40 至 100不同。 说 明 书 CN 102816079 A 6 3/15 页 7 0。

24、025 在制备根据本发明的共晶的方法中， 可使用已通过任何方法尤其是 EP1564202 中 所述的方法得到的式 (I) 化合物。 0026 就制药工业中的两个重要参数即稳定性和溶出而言， 根据本发明的共晶表现出高 度有价值的性质。活性成分的溶出是可以决定该活性成分在人体内吸收速率的重要性质。 它是释放过程中的一个重要步骤， 其对药物的活性具有重要影响。 事实上， 为了穿过生物膜 或者为了被吸收， 活性成分必须以分子状态分散(也就是说， 溶解)在吸收位点的含水介质 中。活性成分的溶出度是由其物理 - 化学性质并还由吸收介质的情况决定的。因此， 具有 可自行支配的形式 ( 该形式具有改变的活性成。

25、分溶出度 ) 是重要的， 所述形式使获得与期 望用途相匹配的活性成分的更高或更低的快速溶出成为可能 ： 具有用于即释制剂的提高的 溶出的形式， 和具有用于迟释或缓释制剂的较慢的溶出的形式。 0027 根据本发明的共晶满足了该要求， 因为相对于当前以药品上市的 形式而言， 其能够改变阿戈美拉汀的溶出度并且加速或降低其溶出高达 2 倍。更特别的 是， 与当前以药品上市的形式的溶出度相比， 根据本发明的共晶使得在中性 (pH6.8)或酸性(0.01N HCl)条件下改变活性成分的溶出度至少25%成为可能。 因此， 将根 据本发明的共晶用于研发即释药物形式是可行的， 相对于当前的市场上可得的形式来讲，。

26、 所述即释药物形式中的溶出度被提高， 并且将根据本发明的共晶用于研发其中溶出度被延 缓的缓释形式也是可行的。 0028 由于其在中枢神经系统和微循环方面的活性， 含有根据本发明的共晶的药物形式 将用于治疗应激 (stress)、 睡眠障碍、 焦虑症并且特别是广泛性焦虑症、 强迫症、 心境障碍 并且特别是双相性精神障碍、 重性抑郁症、 季节性情感障碍、 心血管疾病、 消化系统疾病、 时 差综合征引起的失眠和疲乏、 精神分裂症、 恐慌发作、 忧郁症、 食欲障碍、 肥胖、 失眠、 疼痛、 精神病性障碍、 癫痫症、 糖尿病、 帕金森病、 老年性痴呆、 各种与正常或病理性衰老相关的病 症、 偏头痛、 记。

27、忆丧失、 阿尔茨海默病， 并还用于脑循环障碍。在另一个活性领域中， 根据本 发明的共晶将能够被用于性功能障碍， 用作排卵抑制剂和免疫调节剂， 并用于治疗癌症。 0029 优选将根据本发明的共晶用于治疗重性抑郁症、 季节性情感障碍、 睡眠障碍、 焦虑 症、 心境障碍、 心血管疾病、 消化系统疾病、 时差综合征引起的失眠和疲乏、 食欲障碍和肥 胖。 0030 本发明还涉及含有作为活性成分的根据本发明的共晶以及一种或多种适当的、 惰 性、 无毒的赋形剂的药物组合物。在根据本发明的药物组合物中， 可提及的更尤其是那些 适合于口服、 非肠道 ( 静脉内或皮下 ) 或者鼻腔给药的那些， 例如片剂或糖衣剂、。

28、 颗粒剂、 舌下片剂、 胶囊剂、 锭剂、 栓剂、 乳剂、 软膏剂、 皮肤凝胶剂、 注射剂、 可饮用混悬剂和口香糖 (chewing gums)。 0031 有用的剂量可根据病症的性质和严重性、 给药途径以及患者的年龄和体重调整。 剂量是每天 0.1mg1g 阿戈美拉汀， 一次或多次给药。 具体实施方式 0032 下文的实施例解释本发明， 但不以任何方式限制本发明。 0033 实施例 1 ： 阿戈美拉汀 / 柠檬酸 (1/1) 的共晶 0034 方法 A 说 明 书 CN 102816079 A 7 4/15 页 8 0035 将 3gN-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 2。

29、.6g 柠檬酸加入到 100-ml 烧 瓶中。加入 30ml MeOH， 并将溶液在环境温度搅拌 20 小时。蒸发至干后， 将得到的白色胶状 物吸收在 30ml 苄腈 ( 以每份 3ml 加入的 ) 中。将得到的混悬液搅拌， 直至所述胶状物向结 晶的转化完成。过滤并用 20ml 苄腈洗涤后， 将得到的固体物于环境温度在真空中干燥。将 其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图来表征， 所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD 衍射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表 示 ) 和相对强度 ( 表示为相对于最强谱线的百分数 。

30、) 来表示 ： 0036 0037 X- 射线粉末衍射图的布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 特征为 ： 5.21、 12.24、 17.07、 19.38、 20.69、 21.90、 22.81、 27.30。 0038 熔点 ： 126-129 0039 方法 B 说 明 书 CN 102816079 A 8 5/15 页 9 0040 将 316.59g 阿戈美拉汀和 250g 柠檬酸一水合物在 Turbula 型混合器中混合 10 分 钟。然后， 将混合物用无冲模的双螺杆挤出进行挤出以便在挤出机出口处直接获得固体颗 粒产物。将高剪切力的螺杆外形与混合成分一起应用以便改善两种组分之间。

31、的表面接触。 所用的螺杆的 L/D 参数为 19。对于测得的进样速率为 300g/h， 螺杆的旋转速度为 50rpm。 挤出温度为55。 获得的共晶的特征在于其X-射线粉末衍射图， 该图谱与方法A获得的图 谱相同。 0041 实施例 2 ： 阿戈美拉汀 / 没食子酸 (2/1) 的共晶 0042 将 300.6mgN-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺的 15ml 叔丁醇溶液缓慢加 入到置于 250-ml 烧瓶中的 106mg 没食子酸的 35ml 水溶液中。将混合物搅拌 10 分钟， 然后 将溶液冷冻至-40并在同样温度干燥2天， 以得到标题产物， 将其通过熔点和下面的X-射。

32、 线粉末衍射图进行表征， 所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为 相对于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 0043 0044 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(以0.2表示)特征为 ： 14.47、 17.68、 19.82、 22.33、 23.93。 0045 熔点 ： 108-110 0046 实施例 3 ： 阿戈美拉汀 / 马来酸 (1/1) 的共晶 0047 将 1g N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 482mg。

33、 马来酸加入到 25-ml 不 能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子封闭。施加 30Hz 频率的振动， 振 动 60 分钟， 得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X- 射线粉末衍射图进行表征， 所述 X- 射 线粉末衍射图利用 Panalytical Xpert Pro MPD 衍射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为相对于最强谱线的百分数 ) 来表 说 明 书 CN 102816079 A 9 6/15 页 10 示 ： 0048 0049 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(以0.2表示)特。

34、征为 ： 11.30、 15.40、 17.28、 24.29。 0050 熔点 ： 73-75 0051 实施例 4 ： 阿戈美拉汀 / 丙二酸 (1/1) 的共晶 0052 将 300mg N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺的 15ml 叔丁醇溶液缓慢加入 到置于 250-ml 烧瓶中的 129mg 丙二酸的 35ml 水溶液中。将混合物搅拌 30 分钟， 然后将溶 液冷冻至-40并在同样温度干燥2天， 以得到标题产物， 将其通过熔点和下面的X-射线粉 末衍射图进行表征， 所述 X- 射线粉末衍射图利用 Panalytical Xpert Pro MPD 衍射仪 ( 铜。

35、 对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为相对 于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 说 明 书 CN 102816079 A 10 7/15 页 11 0053 0054 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(以0.2表示)特征为 ： 10.47、 11.95、 14.78、 16.05、 22.32、 24.50、 25.05、 25.24、 27.38、 27.91。 0055 熔点 ： 67-68 0056 实施例 5 ： 阿戈美拉汀 / 对羟基苯甲酸 (2/1) 的共晶 0057 将 1g N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 。

36、乙基 乙酰胺和 283.8mg 对羟基苯甲酸加入到 25-ml 不能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子封闭。加入 200l 异 丙醚。施加频率 30Hz 的振动， 振动 60 分钟， 以得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X- 射 线粉末衍射图进行表征， 所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为 相对于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 说 明 书 CN 102816079 A 11 8/15 页 12 0058 00。

37、59 0060 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(以0.2表示)特征为 ： 13.16、 14.91、 17.37、 18.39、 18.93、 19.04、 19.65、 19.96、 20.25、 21.49、 25.00。 0061 熔点 ： 93-95 0062 实施例 6 ： 阿戈美拉汀 / 对羟基苯甲酸 (1/2) 的共晶 0063 将 1g N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 1.14g 对羟基苯甲酸以及 250l 异丙醚加入到 25-ml 不能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子 封闭。施加频率 30Hz 的振动， 振动 120 分。

38、钟， 得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X- 射 线粉末衍射图进行表征， 所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为 说 明 书 CN 102816079 A 12 9/15 页 13 相对于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 0064 0065 0066 X- 射线粉末衍射图的布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 特征为 ： 9.50、 12.28、 14.00 、 15.76 、 16.18 、 16.62 、 17.56 、 18.15 、。

39、 19.96 、 21.00 、 21.30 、 22.00 、 22.97 、 23.55 、 23.76 、 24.44 、 26.09 、 26.82 、 28.42 、 28.71 、 29.85。 0067 熔点 ： 116-118 0068 实施例 7 ： 阿戈美拉汀 / 草酸 (2/1) 的共晶 说 明 书 CN 102816079 A 13 10/15 页 14 0069 将 1gN-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 185.5mg 草酸加入到 25-ml 不 能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子封闭。施加频率 30Hz 的振动，。

40、 振 动 15 分钟， 得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X- 射线粉末衍射图进行表征， 所述 X- 射 线粉末衍射图利用PanalyticalXpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量， 并用晶面间距d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为相对于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 0070 0071 0072 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(以0.2表示)特征为 ： 12.48、 13.80、 14.02 、 14.22 、 15.30 、 15.43 、 17.61 、 17.82 、 19.64 、 19.77 、 21.53 、 21.72、 21.7。

41、9、 21.97、 24.95、 25.39、 27.36、 27.47、 29.29、 29.77。 0073 熔点 ： 112.5-114.5 0074 实施例 8 ： 阿戈美拉汀 / 戊二酸 (1/1) 的共晶 0075 将 1g N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 555mg 戊二酸加入到 25-ml 不 能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子封闭。施加频率 30Hz 的振动， 振 动 60 分钟， 得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X- 射线粉末衍射图进行表征， 所述 X- 射 线粉末衍射图利用PanalyticalXpert Pr。

42、o MPD衍射仪(铜对阴极)测量， 并用晶面间距d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表示为相对于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 说 明 书 CN 102816079 A 14 11/15 页 15 0076 0077 X- 射线粉末衍射图的布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 特征为 ： 9.59、 10.35、 11.96、 20.57、 21.65、 23.34。 0078 熔点 ： 74-75 0079 实施例 9 ： 阿戈美拉汀 / 酮戊二酸 (1/1) 的共晶 0080 将 1g N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 600mg 酮戊二酸。

43、以及 500l 乙醇加入到 25-ml 不能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子封闭。施加 频率30Hz的振动， 振动15分钟， 在40过夜干燥后， 得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X-射线粉末衍射图进行表征， 所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍 射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距 d、 布拉格角 2( 以 0.2 表示 ) 和相对强度 ( 表 示为相对于最强谱线的百分数 ) 来表示 ： 说 明 书 CN 102816079 A 15 12/15 页 16 0081 0082 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(。

44、以0.2表示)特征为 ： 15.36、 16.34、 16.54、 19.24、 23.57、 23.90、 24.41。 0083 熔点 ： 94-96 0084 实施例 10 ： 阿戈美拉汀 / 乙醇酸 (1/1) 的共晶 0085 将 1g N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺和 319mg 乙醇酸加入到 25-ml 不 能氧化的瓶中。加入 2 个直径 12mm 的不锈钢球， 并将瓶子封闭。施加频率 30Hz 的振动， 振 动 15 分钟， 在 40过夜干燥后， 得到标题产物， 将其通过熔点和下面的 X- 射线粉末衍射图 进行表征， 所述 X- 射线粉末衍射图利用 Pa。

45、nalytical Xpert Pro MPD 衍射仪 ( 铜对阴极 ) 测量， 并用晶面间距d、 布拉格角2(以0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱 线的百分数 ) 来表示 ： 说 明 书 CN 102816079 A 16 13/15 页 17 0086 0087 X-射线粉末衍射图的布拉格角2(以0.2表示)特征为 ： 10.29、 14.11、 14.23 、 17.98 、 18.83 、 19.51 、 20.61 、 23.96 、 24.39 、 26.44 、 28.11 、 29.52。 0088 熔点 ： 75-77。 0089 实施例 11 ： 共晶的溶出度的测量。

46、 0090 借助 DISS 分析仪器 (pION)， 在酸性和中性介质中于 37采用 700rpm 的搅拌速 度来完成所获得的共晶的溶出度测量。将得到的结果整理于下面的表格中， 并表示为与上 市的形式中含有的II型阿戈美拉汀得到的溶出度相比的共晶溶出度的百分 数增加 ： 0091 0092 0.01N HCl pH 6.8 缓冲液 实施例 1 的化合物 +25% +70% 说 明 书 CN 102816079 A 17 14/15 页 18 实施例 2 的化合物 +37% +29% 实施例 5 的化合物 +97% +89% 实施例 6 的化合物 +19% +46% 实施例 7 的化合物 +1.。

47、5% +33% 0093 得到的结果显示共晶的溶出度增加， 在测试的两种 ( 酸性或中性 ) 条件中的至少 一种条件下， 溶出度增加 33%-97%。 0094 0.01N HCl pH 6.8 缓冲液 实施例 3 的化合物 -26% -4% 实施例 4 的化合物 -55% -21% 实施例 8 的化合物 -42% -29% 实施例 9 的化合物 -47% -32% 实施例 10 的化合物 -30% -30% 0095 得到的结果显示共晶的溶出度降低， 在测试的两种 ( 酸性或中性 ) 条件中的至少 一种条件下， 溶出度降低 26%-55%。 0096 实施例 12 ： 加速释放的药物组合物 0097 制备每片含有 25mg 阿戈美拉汀的 1000 片片剂的配方 ： 0098 0099 0100 实施例 13 ： 延缓释放的药物组合物 0101 制备每片含有 25mg 活性成分的 1000 片片剂的配方 ： 0102 说 明 书 CN 102816079 A 18 15/15 页 19 说 明 书 CN 102816079 A 19 。