一种益坤宁药物组合物固体脂质纳米粒制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102727793 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727793 A *CN102727793A* (21)申请号 201210222358.X (22)申请日 2012.06.29 A61K 36/902(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71。

2、)申请人 海南美兰史克制药有限公司 地址 570216 海南省海口市南海大道 168 号 海口保税区 6 号路 (72)发明人 杨明贵 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11369 代理人 刘冬梅 (54) 发明名称 一种益坤宁药物组合物固体脂质纳米粒制剂 (57) 摘要 本发明公开了一种益坤宁固体脂质纳米粒制 剂及其制法。通过选用特定重量配比的二棕榈酰 磷脂酰乙醇胺、 泊洛沙姆 188 和吐温 80， 可以将 益坤宁浸膏制成品质优异的益坤宁固体脂质纳米 粒， 再将脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体 制剂。 与现有制剂相比， 本发明的制剂大大提高了 制剂。

3、的稳定性和生物利用度， 提高了制剂产品质 量， 减少了毒副作用， 疗效更显著。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 11 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种益坤宁固体脂质纳米粒， 其特征在于主要由基于 g 计的以下成分制成 ： 2. 根据权利要求 1 的益坤宁固体脂质纳米粒， 其特征在于一份益坤宁浸膏由基于 g 计 的以下成分制成 ： 3. 一种制备权利要求 1 或 2 的益坤宁固体脂质纳米粒的方法， 其特征在于包括以下步 骤 ： （a） 将二棕榈酰磷脂酰乙。

4、醇胺溶于一份益坤宁浸膏中， 加入适量乙醇， 搅拌使其溶解均 匀， 形成有机相 ； （b） 将泊洛沙姆 188 和吐温 80 溶解于水中， 60恒温水浴加热， 搅拌使其溶解， 形成水 相 ； 搅拌中将有机相缓慢加入水相中， 温度保持在 60， 继续搅拌 30 分钟 ； （c） 减压除掉有机溶剂， 得到半透明初乳 ； 将得到的初乳， 在 1500 转 / 分钟的搅拌条件 下， 快速加入到适量的冷水中， 70MPa 高压下匀质乳化 8 次， 得到益坤宁脂质纳米粒混悬液 ； （d） 将上述混悬液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 冷冻干燥， 制得益坤宁固体脂质纳米粒。 4. 一种制备权利要求 1-3 任一。

5、所述的一份益坤宁浸膏的方法， 其特征在于 ： 将处方量的药材粉碎成细粉， 按照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法 （中国药典 2010 年 版一部附录 IO） ， 用 50乙醇作溶剂， 浸渍 24 小时后， 以每分钟 0.5 2ml 的速度缓缓渗 漉， 收集初漉液约 750ml， 继续渗漉至漉液接近无色， 收集后续漉液并浓缩漉液至约 250ml， 加入初漉液约 750ml 混匀， 制得一份益坤宁浸膏约 1000ml， 重量约为 1080g， 其中芍药苷的 含量为 0.92mg/ml。 5. 根据权利要求 3 的方法， 其特征在于， 优选地在步骤 （b） 中， 加入泊洛沙姆 188 和吐 温 80 总。

6、重量 10-20 倍的水 (W/W)。 6. 一种益坤宁固体脂质纳米粒的固体制剂， 其特征在于由权利要求 1 或 2 所述的益坤 宁固体脂质纳米粒和药学上可接受的其他赋形剂组成。 7. 根据权利要求 6 所述的固体制剂， 其特征在于选自片剂或颗粒剂。 8. 根据权利要求 6 或 7 的固体制剂， 其特征在于药学上可接受的其他赋形剂选自填充 剂、 崩解剂、 矫味剂和润滑剂。 9. 根据权利要求 8 所述的固体制剂， 其特征在于相对于一份益坤宁浸膏而言， 药学上 可接受的其他赋形剂为 ： 填充剂 40-120g、 崩解剂 8-20g、 矫味剂 2-6g 或润滑剂 1-5g。 10. 一种制备益坤宁。

7、固体脂质纳米粒制剂的方法， 其特征在于所述方法包括以下步 骤 ： 权 利 要 求 书 CN 102727793 A 2 2/2 页 3 （e） 将益坤宁固体脂质纳米粒与稀释剂、 崩解剂、 矫味剂混合均匀， 加入润湿剂制备软 材， 过筛制粒， 干燥 ； （f） 将干颗粒和润滑剂混合均匀， 过筛整粒 ； （g） 压片或装袋， 制得益坤宁固体脂质纳米粒制剂。 权 利 要 求 书 CN 102727793 A 3 1/11 页 4 一种益坤宁药物组合物固体脂质纳米粒制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种固体脂质纳米粒及其制剂和制法， 具体涉及一种益坤宁固体脂质 纳米粒及其制剂和制法， 属于医药技术领。

8、域。 背景技术 0002 中药益坤宁是一种中药复方新制剂， 由白芍、 熟地黄、 当归、 川芎、 益母草、 香附、 延 胡索、 三棱、 桂皮、 橙皮等中药组成 , 其中白芍为君药， 方中白芍的主要成分为芍药苷。具有 滋肾养阴 , 补气养血、 调经止痛等功效。适用于于妇女血虚气滞， 月经不调， 经前、 经后腹痛 腰痛， 妇女更年期综合症等。 0003 中药益坤宁方是在 金匮要略 桂枝加龙骨牡蛎汤的基础上加减而成。 方中白芍养 血柔肝， 缓中止痛， 敛阴收汗 ； 熟地黄补血调经， 滋阴补肾 ； 当归补血活血， 调经止痛， 润肠 通便 ； 川芎活血祛瘀， 行气开郁， 祛风止痛 ； 益母草活血调经， 利。

9、水消肿， 清热解毒 ； 香附理 气解郁， 调经止痛 ； 延胡索活血散瘀， 行气止痛 ； 三棱破血， 行气， 消积止痛 ； 桂皮祛寒止痛 ； 散瘀消肿 ； 橙皮理气， 化痰， 健脾， 导滞。现代药理研究表明， 白芍扩张冠状动脉， 降低血压， 护肝， 解痉， 镇痛， 抗菌 ； 熟地黄延缓衰老， 抗阴虚， 补血， 止血 ； 当归调节子宫平滑肌收缩， 解除痉挛 ； 川芎镇静， 抑制子宫收缩 ； 益母草抗凝血， 抗真菌 ； 香附抑制子宫收缩， 缓弛子宫 张力， 镇痛， 抗菌 ； 延胡索镇痛， 镇静， 松弛肌肉 ； 三棱抗凝血 ； 桂皮促进局部组织血运的改 善 ； 橙皮抑制胃、 肠及子宫的运动。经过前期临。

10、床观察发现， 益坤宁可明显降低围绝经期综 合症的临床症状， 治疗月经不调， 缓解经前、 经后腹痛腰痛， 使用安全可靠， 是临床上疗效确 切的方剂。 0004 目前上市的此类中药制剂有酊剂、 片剂和颗粒剂。专利文献 CN1548066A 公开了一 种益坤宁固体制剂及其制备方法， 在制备过程中采用喷雾干燥及干式制粒的方法， 有利于 有效成分完全保留， 并便于连续性 GMP 条件下大型生产制备益坤宁片剂和胶囊剂。 0005 熊汝菊， 益坤宁颗粒的药学研究，南京中医药大学硕士学位论文 ， 于20080501日 公开了以芍药苷、 黄芪甲苷含量、 醇提浸出物得率为指标， 采用正交试验对白芍、 黄芪等四 味。

11、药的醇提工艺条件进行了正交优选以及最佳工艺的验证 ； 以淫羊藿苷、 多糖含量、 水提浸 出物得率为指标， 对淫羊藿、 枸杞子、 熟地黄等五味药的水提工艺条件进行了正交优选以及 最佳工艺的验证， 同时对淫羊藿等五味药的水提醇沉工艺条件进行了考察。在浓缩与干燥 工艺的优选中， 以芍药苷、 淫羊藿苷含量为指标， 确定浓缩、 干燥的条件。 在制剂成型工艺研 究中， 确定了辅料的种类和用量。 为了减少颗粒剂的服用剂量及便于颗粒剂成型， 同时结合 现有的生产条件， 工艺过程中拟将处方药材提取液经浓缩、 干燥成浸膏粉， 供制粒用。 0006 赵颖等， 益坤宁颗粒的质量控制，中国医院药学杂志 ， 2009 年。

12、 14 期 :1234-1236 公开了采用薄层色谱法对处方中的白芍、 黄芪进行定性鉴别， 采用高效液相色谱法对样品 中的芍药苷进行含量测定， 可作为该颗粒的质量控制指标。 0007 卫生部标准编号 ： WS3-B-2604-97， 书页号 ： Z13-176， 公开益坤宁酊的制备方法， 将当归 90g、 香附 60g、 桂皮 15g、 熟地黄 60g、 白芍 60g、 川芎 60g、 益母草 60g、 延胡索 30g、 三 说 明 书 CN 102727793 A 4 2/11 页 5 棱 15g、 橙皮 15g 粉碎成粗粉， 照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法 （附录 10） ， 用 45乙醇。

13、作 溶剂， 浸渍48小时后， 以每分钟13ml的速度缓缓渗漉， 收集初漉液约750ml， 继续渗漉至 漉液接近无色， 浓缩至稠膏状， 加适量初漉液混匀 , 加适量防腐剂、 柠檬香精及蔗糖 100g， 搅匀， 慢慢加入初漉液， 随加随搅拌， 加水使成 1000ml， 混匀， 用浓氨试液调节 pH 值至 9， 滤 过 , 即得。 0008 上述剂型虽然对辅料和制备方法进行了筛选， 具有一定得优点 ； 但依然存在各种 不足， 例如不利于制粒成型， 药物的稳定性差， 疗效不确切， 不利于长期存放， 生物利用度 低， 影响了临床应用。 0009 固体脂质纳米粒 (solid lipid nanopart。

14、icle， SLN) 是近年来研究的一种新型纳 米级给药系统， 以天然或合成的类脂如磷脂、 三酰甘油等为载体， 将药物包裹于类脂核中制 成粒径约 10-1000nm 的胶体给药体系。由于其纳米级的特性， 因此 SLN 不同于普通的混悬 性注射剂， 且兼具下述脂质体、 乳剂以及高分子聚合物纳米粒的优点 ： (1)SLN 使用的脂质 毒性低， 生物相容性高， 在体内可降解， 不会产生蓄积 ； (2) 固态或半固态的类脂核使 SLN 具 有控释、 避免药物降解及泄漏、 和良好的靶向性等优点 ； 另外， SLN 可采用高压均质法或微 乳法进行工业化生产 ； SLN 的水分散系统可以经高压灭菌或辐射灭菌。

15、， 具有长期的物理化 学稳定性， 也可通过冻干或喷雾干燥制成固体制剂。 0010 如果能将益坤宁制成固体脂质纳米粒， 则有望克服现有的益坤宁制剂存在的一系 列问题， 彻底改变其制粒方式， 提高药物的溶解性和稳定性， 延长药物在体内的保留时间， 提高生物利用度， 降低毒副作用， 改进治疗速度和治疗效果。 0011 不过， 制备固体脂质纳米粒的挑战在于选择适当的成分和制法。由于固体脂质纳 米粒的性质如载药量、 药物的溶解度、 稳定性、 溶出性、 控释性、 生物利用度和毒副作用等与 固体脂质纳米粒的组成直接地密切相关， 而固体脂质纳米粒的组成与所要承载的药物性质 直接地密切相关， 因此， 选择什么样。

16、的成分形成具有良好品质的益坤宁固体脂质纳米粒是 亟待解决的课题。 0012 本发明人通过大量的研究和实验发现， 将中药原材料粉碎成细粉进行渗漉提取， 可以节省乙醇用量和提取时间 ； 同时采用特定赋形剂将益坤宁制成固体脂质纳米粒， 有效 克服了主药稳定性差的问题， 同时提高了药物的生物利用度， 增加了药物在体内的保留时 间。 发明内容 0013 本发明的目的是研制一种益坤宁的稳定的药物组合物新制剂。 本发明人经过长期 认真的研究， 意想不到的发现应用特定重量配比的特定脂质材料、 乳化剂和益坤宁浸膏， 采 用搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法， 可以制成品质优异的益坤宁固体脂质纳米粒， 最后 将固体脂。

17、质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂， 从而完成了本发明。本发明不仅可以 提高制剂的药效和生物利用度， 同时大大地提高了制剂中活性成分的稳定性， 取到了预料 不到的技术效果。 0014 本发明的目的之一是提供一种益坤宁固体脂质纳米粒制剂， 主要由白芍、 熟地黄、 当归、 川芎、 益母草、 香附、 延胡索、 三棱、 桂皮、 橙皮等十味中药的浸膏， 脂质材料和乳化剂 制成。 说 明 书 CN 102727793 A 5 3/11 页 6 0015 一般而言， 脂质材料可选自甘油脂 ( 单硬脂酸甘油酯、 双硬脂酸甘油酯、 三硬脂酸 甘油酯、 三肉豆蔻酸甘油酯、 单棕榈酸甘油酯、 双棕榈酸甘油酯、 三。

18、棕榈酸甘油酯、 单山嵛酸 甘油酯、 双山嵛酸甘油酯、 三山嵛酸甘油酯、 三月桂酸甘油酯、 三油酸甘油脂、 三辛酸 / 癸酸 甘油酯或其混合物)、 脂肪酸(硬脂酸、 豆蔻酸、 棕榈酸、 山嵛酸、 辛酸、 癸酸或其混合物)、 磷 脂 ( 磷脂酰胆碱、 磷脂酰肌醇、 磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰甘油、 磷脂酸、 二月桂酰磷脂酰胆碱、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰甘 油、 二棕榈酰磷脂酰甘油、 二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 二棕榈酰磷脂 酸、 二油酰磷脂酰胆碱、 二油酰磷脂酰乙醇胺、 大豆磷脂、 卵磷脂、 氢化卵磷脂或其混合物 )、 类。

19、固醇 ( 胆固醇 )、 蜡脂 ( 鲸蜡醇棕榈酸酯、 鲸蜡醇十六酸酯、 微晶石蜡或其混合物 )、 十八 醇及其混合物。 0016 所述的乳化剂选自胆酸盐、 脱氧胆酸盐、 短链醇、 泊洛沙姆、 聚山梨醇酯、 聚氧乙烯 脂肪醇醚、 聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物。其中胆酸盐选自胆酸钠、 甘胆酸钠、 牛磺胆酸钠 及其混合物 ； 脱氧胆酸盐选自脱氧胆酸钠、 脱氧牛磺胆酸钠及其混合物 ； 短链醇选自甘油、 丙二醇及其混合物 ； 泊洛沙姆可选自 Poloxamer-108、 Poloxamer-188 及其混合物 ； 聚山梨 醇酯可选吐温 -80 ； 聚氧乙烯脂肪醇醚可选自 Brij78、 Brij35、 Br。

20、ij30 及其混合物 ； 聚氧乙 烯脂肪酸酯优选 Myrj53、 Myrj59 及其混合物。 0017 本发明人经过锐意研究发现， 通过选用特定重量配比的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 泊洛沙姆 188 和吐温 80， 可以将益坤宁浸膏制成品质优异的益坤宁固体脂质纳米粒， 再将 固体脂质纳米粒以一般的制剂方法制成固体制剂， 从而完成了本发明。本发明所述的固体 脂质纳米粒的粒径小于 1000nm， 优选粒径小于 500nm， 更优选粒径小于 200nm， 包封率大于 85。 0018 在本发明的益坤宁固体脂质纳米粒中， 相对于一份益坤宁浸膏 （一份益坤宁浸膏 体积为 1000ml， 重量为 1080g）。

21、 而言， 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的用量为 40-160g。如果二棕 榈酰磷脂酰乙醇胺的用量低于 40g， 会有大量游离的药物活性成分未被包封， 脂质纳米粒的 载药量低， 稳定性也会下降 ； 反之， 如果二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的用量高于 160g， 则药物活 性成分的包封率下降。 0019 在本发明的益坤宁固体脂质纳米粒中， 泊洛沙姆188和吐温80作为亲水性表面活 性剂和乳化剂用于改善固体纳米粒的脂质和药物之间的相容性， 以及改善固体纳米粒骨架 结晶性能从而改进纳米粒的药物释放性能， 此外还能改进纳米粒骨架膜的稳定性。 0020 泊洛沙姆 188 是一种双亲性分子， 与二棕榈酰磷脂酰乙醇胺相结合，。

22、 阻止其凝聚 成晶体结构。泊洛沙姆 188 和吐温 80 用于二棕榈酰磷脂酰乙醇胺脂质中时， 不仅能改进药 物在脂质中的溶解度从而提高载药量， 而且能提高脂质在低温和高温下的稳定性， 进而提 高益坤宁纳米粒的稳定性， 此外， 泊洛沙姆 188 和吐温 80 还有助于控制固体纳米粒的粒径 大小和分布， 而单独使用泊洛沙姆188或吐温80以及其它的表面活性剂和乳化剂均没有获 得品质优良的固体脂质纳米粒。 0021 本发明人经过研究发现， 对于要包载的益坤宁而言， 泊洛沙姆 188 和吐温 80 特别 适于作为乳化剂， 通过特定配比， 可形成固体脂质纳米粒， 由此获得的固体脂质纳米粒载药 量高， 药。

23、物释出性优异， 且稳定性高。而当使用其他表面活性剂或乳化剂时， 难以形成品质 优良的固体脂质纳米粒， 其载药量、 释药性、 和稳定性等性质差。 说 明 书 CN 102727793 A 6 4/11 页 7 0022 本发明人经过研究发现， 相对于一份益坤宁浸膏而言， 泊洛沙姆 188 的用量为 40-80g 能形成稳定的益坤宁固体脂质纳米粒。当泊洛沙姆 188 的用量低于 40g 时， 膜稳定 性降低， 药物活性成分易于渗漏 ； 当泊洛沙姆 188 的用量高于 80g 时， 益坤宁固体脂质纳米 粒膜流动性过高， 被包裹在脂质纳米粒内的药物活性成分易于释放。 0023 在本发明的益坤宁固体脂质。

24、纳米粒中， 使用吐温 80 还可以进一步改变脂质纳米 粒膜的稳定性和包封率。吐温 80 是一种非离子表面活性剂， 当用于二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 双层膜中时， 不仅能进一步提高药物活性成分的溶解性， 从而提高包封率 ； 而且能提高该双 层膜之间的化学能， 从而提高脂质纳米粒在水性液体中的化学稳定性， 进而提高益坤宁的 稳定性。 0024 本发明人经过研究发现， 相对于一份益坤宁浸膏而言， 吐温80的用量为20-80g能 形成稳定的益坤宁固体脂质纳米粒。当吐温 80 的用量低于 20g 时， 则会由于乳化剂的用量 不足导致对脂质的改善不足， 从而使得固体脂质纳米粒的载药量、 稳定性、 释释药性等重要。

25、 性质劣化 ； 当吐温 80 的用量高于 80g 时， 则会由于乳化剂量过高而影响固体脂质纳米粒的 稳定性、 释药性。 0025 研究表明， 脂质纳米粒的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。 稳定性越高， 生 物利用度越高。 因此， 本发明的益坤宁固体脂质纳米粒的稳定性高， 是导致药物生物利用度 高的因素之一。 0026 此外， 本发明人研究发现， 在本发明的益坤宁固体脂质纳米粒中， 相对于一份益坤 宁浸膏 （1080g） 而言， 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的用量为 40-160g， 泊洛沙姆 188 为 40-80g， 吐温80为20-80g时， 能形成载药量、 稳定性高、 释药性优异的益坤宁固体。

26、脂质纳米粒， 其溶 出性优异、 控释效果好、 生物利用度高。 0027 在本发明的益坤宁固体脂质纳米粒中， 不受理论限制， 通过适量配比的泊洛沙姆 188 和吐温 80 对二棕榈酰磷脂酰乙醇胺膜结构的协同调节促进作用， 能形成包封率高、 稳 定性好的益坤宁固体脂质纳米粒， 其缓释效果好， 生物利用度高。 0028 本发明人经过长期认真的研究， 经过大量的筛选试验， 发现采用一般的脂质材料 和乳化剂制备的固体脂质纳米粒在高温 40、 相对湿度 75%5% 的加速试验下， 稳定性和 包封率不佳。本发明人出乎意料的发现二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 泊洛沙姆 188 和吐温 80 三 种材料的组合， 解决了。

27、固体脂质纳米粒的稳定性和包封率不佳的问题， 获得了意想不到的 制剂效果， 从而提供了质量优良的固体脂质纳米粒。 0029 具体地， 本发明提供一种益坤宁固体脂质纳米粒， 主要是由基于 g 计的以下成分 制成 ： 0030 一份益坤宁浸膏 （一份益坤宁浸膏体积为 1000ml， 重量为 1080g） 、 二棕榈酰磷脂 酰乙醇胺 40-160g、 泊洛沙姆 18840-80g 和吐温 8020-80g ； 0031 其中一份益坤宁浸膏由白芍60g、 熟地黄60g、 当归90g、 川芎60g、 益母草60g、 香附 60g、 延胡索 30g、 三棱 15g、 桂皮 15g、 橙皮 15g 制备而成。。

28、 0032 本发明的另一目的是提供一种益坤宁固体脂质纳米粒的制备方法， 该方法包括以 下步骤 ： 0033 （a）将二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶于一份益坤宁浸膏 （一份益坤宁浸膏体积为 1000ml， 重量为 1080g） 中， 加入适量乙醇， 搅拌使其溶解均匀， 形成有机相 ； 说 明 书 CN 102727793 A 7 5/11 页 8 0034 （b） 将泊洛沙姆 188 和吐温 80 溶解于水中， 60恒温水浴加热， 搅拌使其溶解， 形 成水相 ； 搅拌中将有机相缓慢加入水相中， 温度保持在 60， 继续搅拌 30 分钟 ； 0035 （c） 减压除掉有机溶剂， 得到半透明初乳 ； 将得到。

29、的初乳， 在 1500 转 / 分钟的搅拌 条件下， 快速加入到适量的冷水中， 70MPa 高压下匀质乳化 8 次， 得到益坤宁脂质纳米粒混 悬液 ； 0036 （d） 将上述混悬液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 冷冻干燥， 制得益坤宁固体脂质纳米 粒。 0037 优选地步骤 （a） 中一份益坤宁浸膏的制备方法如下 ： 0038 将处方量的药材粉碎成细粉 （所述细粉符合 中国药典 的规定） ， 按照流浸膏剂与 浸膏剂项下的渗漉法 （中国药典 2010 年版一部附录 IO） ， 用 50乙醇作溶剂， 浸渍 24 小时 后， 以每分钟 0.5 2ml 的速度缓缓渗漉， 收集初漉液约 750ml， 。

30、继续渗漉至漉液接近无色， 收集后续漉液并浓缩漉液至约 250ml， 加入初漉液约 750ml 混匀， 制得一份益坤宁浸膏约 1000ml， 重量约为 1080g。即一份益坤宁浸膏为含有 ： 白芍 60g、 熟地黄 60g、 当归 90g、 川芎 60g、 益母草 60g、 香附 60g、 延胡索 30g、 三棱 15g、 桂皮 15g、 橙皮 15g 的 1000ml 乙醇溶液。 其中以芍药苷为考察指标， 发现白芍药材中的渗漉提取率高达90， 远远高于熊汝菊在 南 京中医药大学硕士学位论文 中所述的 64.43， 芍药苷含量也大于 CN1548066A 公开的芍 药苷含量， 为 0.92mg/。

31、ml， 相当于 2.3mg/ 片 （粒） ， 表明将药材粉碎成细粉可以提高渗漉提取 率并节约提取时间和溶剂， 取得了显著的技术效果， 并保留了益坤宁传统的提取有效部位。 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制备方法的一个优选的实施方案中， 在步骤 （b） 中， 加入泊 洛沙姆 188 和吐温 80 总重量 10-20 倍的水 (W/W)。 0039 通过上述方法， 能制备颗粒小且粒径分布均匀的益坤宁固体脂质纳米粒， 其包封 率高， 稳定性高， 不易泄漏， 生物利用度高。 0040 研究发现， 脂质纳米粒的大小是影响其在体内分布和停留时间的主要因素， 脂质 纳米粒的粒径越小， 体内停留时间越长。通过本发。

32、明方法制备的益坤宁固体脂质纳米粒颗 粒小， 粒径大小分布均匀， 这是其在体内代谢率低、 生物利用度高的因素之一。本发明的目 的之一是提供一种益坤宁固体脂质纳米粒的固体制剂， 同样具有良好的生物利用度。 0041 本发明所述的益坤宁固体脂质纳米粒的固体制剂， 由上述的益坤宁固体脂质纳米 粒和药学上可接受的其他赋形剂组成。 0042 本发明上述的益坤宁固体制剂， 其中所述的赋形剂没有特别限制， 可以为药剂学 中常用的固体制剂的药用赋形剂。 0043 各种药用赋形剂的用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一 般用量进行选择， 这在本领域技术人员的能力范围内。 0044 作为具体的实施， 。

33、相对于一份益坤宁浸膏 （一份益坤宁浸膏体积为 1000ml， 重量为 1080g） 而言， 具体由按 g 的下列组分制成 ： 0045 填充剂 40-120g、 崩解剂 8-20g、 矫味剂 2-6g 或润滑剂 1-5g。 0046 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中， 所述填充剂选自 淀粉、 糖粉、 乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素、 山梨醇、 糊精和蔗糖中的一种或几种， 优选为蔗糖和 微晶纤维素。 0047 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中， 所述崩解剂选自 说 明 书 CN 102727793 A 8 6/11 页 9 低取代羟丙纤维素、 羧甲淀粉钠。

34、、 交联羧甲基纤维素钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 枸橼酸、 交联 聚维酮的一种或几种， 优选交联羧甲基纤维素钠。 0048 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中， 所述润滑剂选 自硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 聚乙二醇 4000、 硬脂酸中的一种或几种， 优选为聚乙二醇 4000。 0049 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中， 矫味剂选自橘子 香精、 安赛蜜、 糖精钠、 阿斯巴甜中的一种， 优选为阿斯巴甜。 0050 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中， 其特征在于相对 于一份益坤宁浸膏而言， 药学上可接受的其他赋形剂为 ： 填充。

35、剂 40-120g、 崩解剂 8-20g、 矫 味剂 2-6g 或润滑剂 1-5g， 其中填充剂为蔗糖或微晶纤维素、 崩解剂为交联羧甲基纤维素 钠、 润滑剂为聚乙二醇 4000、 或矫味剂为阿斯巴甜。 0051 在本发明益坤宁固体脂质纳米粒制剂的一个优选的实施方案中， 粘合剂溶液为 50% 的乙醇溶液。 0052 本发明提供的益坤宁固体脂质纳米粒制剂是口服制剂， 包括片剂和颗粒剂。 0053 本发明的再一目的是提供一种上述益坤宁固体脂质纳米粒制剂的制备方法， 该方 法包括以下步骤 ： 0054 （e） 将益坤宁固体脂质纳米粒与稀释剂、 崩解剂、 矫味剂混合均匀， 加入润湿剂制 备软材， 过筛制。

36、粒， 干燥 ； 0055 （f） 将干颗粒和润滑剂混合均匀， 过筛整粒 ； 0056 （g） 压片或装袋， 制得益坤宁固体脂质纳米粒制剂。 0057 与现有制剂技术相比， 本发明提供的益坤宁固体脂质纳米粒制剂大大提高了制剂 的稳定性和生物利用度 ； 减少了毒副作用， 提高了制剂产品质量， 提高了治疗效果。 0058 本发明先通过一份益坤宁浸膏与特定重量的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 泊洛沙姆 188 和吐温 80 组合制备成脂质纳米粒， 再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制 剂产品质量高， 粒径均匀， 稳定性高， 包封率高， 药物在血液循环中保留时间长， 疗效显著 ； 所用辅料简单廉价， 污。

37、染小。 0059 本发明提供的益坤宁固体脂质纳米粒制剂的制备方法提高了产品质量， 设备简 单， 易于操作， 极有利于工业化大生产。 0060 在本文中， 如果没有特别地说明， 含量或用量都以重量计。 附图说明 0061 以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中 ： 0062 图 1 是实施例 1-2 和对比例 1-4 中所制备的益坤宁固体脂质纳米粒制剂的释放曲 线。其中， 曲线 1 表示实施例 1 芍药苷释放曲线 ； 曲线 2 表示实施例 2 芍药苷释放曲线 ； 曲 线3表示对比例1芍药苷释放曲线 ； 曲线4表示对比例2芍药苷释放曲线 ； 曲线5表示对比 例 3 芍药苷释放曲线 ； 。

38、曲线 6 表示对比例 4 芍药苷释放曲线。 0063 其中 ： 0064 曲线 1曲线 2曲线 3曲线 4曲线 5曲线 6 说 明 书 CN 102727793 A 9 7/11 页 10 具体实施方式 0065 以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性 的， 并不应理解为对本发明的限制。 0066 固体脂质纳米粒主要由脂质、 乳化剂和药物三部分构成， 通过根据要包载的药物 选择合适的脂质和乳化剂。固体脂质纳米粒的载药量和释药性等性质与其组成密切相关。 0067 为了改善固体脂质纳米的载药量， 要选择合适的脂质和乳化剂， 使得药物在脂质 中具有高的溶解度， 而且脂质。

39、不易形成规则结晶， 以免由于脂质完整结晶导致药物溶解度 急剧下降而致的药物突然释出。 0068 为了实现本发明的目的， 本发明人进行的大量研究和实现， 发现通过选用特定重 量配比的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 泊洛沙姆 188 和吐温 80， 可以形成品质优异的益坤宁固 体脂质纳米粒， 取得了意想不到的效果。 0069 实施例 1 益坤宁固体脂质纳米粒片的制备 0070 处方 （400 片） ： 0071 白芍 60g、 熟地黄 60g、 当归 90g、 川芎 60g、 益母草 60g、 香附 60g、 延胡索 30g、 三棱 15g、 桂皮 15g、 橙皮 15g、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 80g、。

40、 泊洛沙姆 18860g、 吐温 8020g、 微晶纤 维素 40g、 交联羧甲基纤维素钠 20g、 聚乙二醇 40002g 0072 制备工艺 ： 0073 （1） 将白芍60g、 熟地黄60g、 当归90g、 川芎60g、 益母草60g、 香附60g、 延胡索30g、 三棱 15g、 桂皮 15g、 橙皮 15g 粉碎成细粉， 按照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法 （中国药典 2010 年版一部附录 IO） ， 用 50乙醇作溶剂， 浸渍 24 小时后， 以每分钟 0.5 2ml 的速度 缓缓渗漉， 收集初漉液约 750ml， 继续渗漉至漉液接近无色， 收集后续漉液并浓缩漉液至约 250ml，。

41、 加入初漉液约 750ml 混匀， 总共约 1000ml， 制得一份益坤宁浸膏 1080g ； 其中以芍药 苷为考察指标， 发现白芍药材中的渗漉提取率为 90.8， 芍药苷含量为 0.92mg/ml， 相当于 2.3mg/ 片 ； 0074 （2） 将 80g 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶于上述一份益坤宁浸膏中， 再加入 200ml 乙 醇， 搅拌使其溶解均匀， 形成有机相 ； 0075 （3） 将 60g 泊洛沙姆 188 和 20g 吐温 80 溶于 1600g 水中， 60恒温水浴加热， 搅 拌使其溶解， 形成水相 ； 搅拌中将有机相缓慢加入水相中， 温度保持在 60， 继续搅拌 30 分 钟。

42、 ； 0076 （4） 减压除掉有乙醇， 得到半透明初乳 ； 将得到的初乳， 在 1500 转 / 分钟的搅拌条 件下， 快速加入到 1500g 的冷水中， 70MPa 高压下匀质乳化 10 次， 得到益坤宁脂质纳米粒混 悬液 ； 0077 （5） 将上述混悬液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 冷冻干燥， 制得益坤宁固体脂质纳米 粒 ； 0078 （6） 将益坤宁固体脂质纳米粒与 40g 微晶纤维素、 20g 交联羧甲基纤维素钠混合均 匀， 加入适量 50% 的乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ； 0079 （7） 将干颗粒和 2g 聚乙二醇 4000 混合均匀， 过 18 目筛整。

43、粒 ； 0080 （8） 压片， 制得 400 片益坤宁固体脂质纳米粒片。 0081 实施例 2 益坤宁固体脂质纳米粒颗粒的制备 说 明 书 CN 102727793 A 10 8/11 页 11 0082 处方 （400 袋） ： 0083 白芍 60g、 熟地黄 60g、 当归 90g、 川芎 60g、 益母草 60g、 香附 60g、 延胡索 30g、 三棱 15g、 桂皮 15g、 橙皮 15g、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 160g、 泊洛沙姆 18880g、 吐温 8060g、 蔗糖 80g、 阿斯巴甜 4g、 交联羧甲基纤维素钠 10g、 聚乙二醇 40005g 0084 制备工艺 ：。

44、 0085 （1） 将白芍60g、 熟地黄60g、 当归90g、 川芎60g、 益母草60g、 香附60g、 延胡索30g、 三棱 15g、 桂皮 15g、 橙皮 15g 粉碎成细粉， 按照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法 （中国药典 2010 年版一部附录 IO） ， 用 50乙醇作溶剂， 浸渍 24 小时后， 以每分钟 0.5 2ml 的速度 缓缓渗漉， 收集初漉液约 750ml， 继续渗漉至漉液接近无色， 收集后续漉液并浓缩漉液至约 250ml， 加入初漉液约 750ml 混匀， 制得总共约 1000ml 的一份益坤宁浸膏 1080g ； 其中以芍 药苷为考察指标， 发现白芍药材中的渗漉提取。

45、率为 90.7， 芍药苷含量为 0.92mg/ml ； 0086 （2） 将 160g 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺溶于上述一份益坤宁浸膏中， 再加入 500ml 乙 醇， 搅拌使其溶解均匀， 形成有机相 ； 0087 （3） 将 80g 泊洛沙姆 188 和 60g 吐温 80 溶于 2000g 水中， 60恒温水浴加热， 搅 拌使其溶解， 形成水相 ； 搅拌中将有机相缓慢加入水相中， 温度保持在 60， 继续搅拌 30 分 钟 ； 0088 （4） 减压除掉有乙醇， 得到半透明初乳 ； 将得到的初乳， 在 1500 转 / 分钟的搅拌条 件下， 快速加入到 1500g 的冷水中， 70MPa 高压。

46、下匀质乳化 10 次， 得到益坤宁脂质纳米粒混 悬液 ； 0089 （5） 将上述混悬液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 冷冻干燥， 制得益坤宁固体脂质纳米 粒 ； 0090 （6） 将益坤宁固体脂质纳米粒与 80g 蔗糖、 4g 阿斯巴甜、 10g 交联羧甲基纤维素钠 混合均匀， 加入适量 50% 的乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ； 0091 （7） 将干颗粒和 5g 聚乙二醇 4000 混合均匀， 过 18 目筛整粒 ； 0092 （8） 装袋， 制得 400 袋益坤宁固体脂质纳米粒颗粒。 0093 对比例 1-4 0094 采用与分别与实施例 1-2 中相同的生产工艺， 。

47、将如下表 1 中所示的对比例 1-4 中 的成分分别制成益坤宁固体脂质纳米粒片剂或颗粒剂 ： 0095 表 1 对比例 1-4 中所用成分 0096 说 明 书 CN 102727793 A 11 9/11 页 12 0097 其中，“/” 表示未使用。 0098 试验例 1 脂质纳米粒的考察 0099 将实施例 1-2 和对比例 1-4 中步骤 （5） 所制备的益坤宁固体脂质纳米粒 1g， 以生 理盐水稀释 100 倍后， 置于 Submicron Particle Sizer Model 370 粒径检测仪的样品管 中， 测定粒径大小分布及粒径， 并用statistica5.0统计软件求约。

48、1000粒的平均值 ； 用投射 电子显微镜观察粒子形态， 以芍药苷为考察指标， 以 HPLC 法检测芍药苷的含量计算出包封 率， 结果示于下表 2 中。 0100 表 2 脂质纳米粒考察结果 0101 0102 由表2可知， 本发明实施例1-2中所得益坤宁固体脂质纳米粒形态规则， 粒径大小 均一， 平均粒径小， 包封率高 ； 而对比例 1-4 中所得益坤宁固体脂质纳米粒形态不规则， 平 均粒径大， 包封率低。 0103 具体而言， 即使在采用同样的生产工艺时， 与实施例 1-2 相比， 表明， 当使用本发 明所用成分以外的成分时， 所得益坤宁固体脂质纳米粒的品质明显劣于本发明 ； 当成分用 量。

49、在本发明限定的成分用量范围外时， 所得益坤宁固体脂质纳米粒的品质也明显劣于本发 明。 0104 试验例 2 稳定性的考察 说 明 书 CN 102727793 A 12 10/11 页 13 0105 将实施例 1-2 与对比例 1、 3 以及上市制剂 （江苏康缘药业股份有限公司， 批号 ： 110401） 在高温 40、 相对湿度 75% 的条件下 6 个月， 进行加速试验考察， 以芍药苷为考察 指标， 以 0 个月时各自样品中芍药苷的含量为 100%， 其他各时间芍药苷的含量与之各自作 比较， 结果示于下表 3 中。 0106 表 3 加速试验结果 0107 0108 0109 由表 3 可知， 对比例和上市制剂的样品， 加速 6 月时含量降低明显 ； 而本发明实。