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萘醌或萘酮类化合物及其制备方法和药物用途.pdf

  • 上传人：a1
  • 文档编号：4847005
  • 上传时间：2018-11-17
  • 格式：PDF
  • 页数：9
  • 大小：384.04KB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201210011417.9

    		 申请日：

    2012.01.14
    公开号：

    CN103204771A

    		 公开日：

    2013.07.17
    当前法律状态：

    授权

    		 有效性：

    有权
    法律详情：

    授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07C 50/32申请日:20120114|||公开
    IPC分类号：

    C07C50/32; C07C46/10; C07H15/203; C07H1/08; A61K31/122; A61K31/704; A61P35/00

    		 主分类号：

    C07C50/32
    申请人：

    复旦大学
    发明人：

    程科军; 俞培忠; 李琳; 章瑶
    地址：

    200433 上海市杨浦区邯郸路220号
    优先权：

    专利代理机构：

    上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙) 31268

    		 代理人：

    吴桂琴
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    内容摘要

    本发明属药物领域，涉及式(I)或式(II)结构通式的萘醌或萘酮类化合物及其制备方法及在制药中的用途，尤其是用于治疗肿瘤的用途。本发明的萘醌或萘酮类化合物可以通过合成方法获得或通过提取分离的方法从植物中得到，得到萘醌或萘酮类化合物经抗肿瘤活性试验，结果显示，能明显抑制不同类型肺癌肿瘤细胞活性，所述的可制成药物或药物组合，用载体或赋形剂给予全身或局部给药，用于治疗肺癌。

    权利要求书

    权利要求书
    1.   式(I)或式(II)结构通式的萘醌或萘酮类化合物，

    所述式(I)中，取代基团R1、R2和R3是且不局限于羟基、烷氧基、羰或醛基、羧基、烷基、含卤素的取代基或含糖的取代基；
    所述式(II)中，取代基团R1、R2、R3、R4和R5是且不局限于羟基、烷氧基、羰或醛基、羧基、烷基、含卤素的取代基或含糖的取代基。

    2.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，其特征在于，所述式(I)的取代基团R1为甲基。

    3.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，其特征在于，所述式(I)的取代基团R2为氢或羟基。

    4.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，其特征在于，所述式(I)的的取代基团R3为羟基或糖。

    5.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，其特征在于，所述式(II)的取代基团R1为氢或羟基。

    6.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，其特征在于，所述式(II)的取代基团R2为氢或羟基或糖。

    7.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，其特征在于，所述式(II)的取代基团R3、R4为氢或甲基。

    8.   根据权利要求1的萘醌或萘酮类化合物，的用途式(II)的取代基团R5为氢或羟基。

    9.   权利要求1的萘醌或萘酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物通过合成方法获得或通过提取分离的方法从茅膏菜属或白花丹属植物中得到。

    10.   根据权利要求9的方法，其特征在于，所述的提取分离的方法是采用氧化铝或硅胶色谱方法，用石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇等有机溶剂，从茅膏菜属或白花丹属植物的提取物中分离制备萘醌或萘酮类化合物，或，采用反相色谱或大孔吸附色谱方法，用水、丙酮、异丙醇乙醇、甲醇、乙腈等有机溶剂，从茅膏菜属或白花丹属植物的提取物中分离制备萘醌或萘酮类化合物。

    11.   权利要求1的萘醌或萘酮类化合物在制备治疗肺癌药物中的用途。

    12.   按权利要求11的用途，其特征在于，所述的肺癌是腺癌A549、鳞状细胞癌H157、大细胞癌H1299型肺癌。

    说明书

    说明书萘醌或萘酮类化合物及其制备方法和药物用途
    技术领域
    本发明属药物领域，涉及萘醌或萘酮类化合物及其制备方法及在制药中的用途，尤其是用于治疗肿瘤的用途。
    背景技术
    据报道，恶性肿瘤仍然是目前危害人们健康的重大疾病之一。已知肿瘤的治疗主要有手术、放疗和化疗的治疗方案，其中，化疗作为肿瘤治疗的三大传统手段之一，在肿瘤治疗中占据着重要地位。医疗实践显示，由于合成的抗肿瘤药物存在毒副作用大、易产生耐药等问题，在临床上的使用越来越受限制，所以从天然药物中发现新的抗肿瘤活性成分一直是药学研究的前沿和热点。
    茅膏菜科的茅膏菜属植物和白花丹科的白花丹属植物都具有祛风止痛、活血、解毒、抗菌、消炎等功效，这类植物中通常含有许多萘醌类和萘酮类成分，现代药理研究发现，这类成分具有明显的抑制肿瘤细胞的作用。
    发明内容
    本发明的目的是提供一种新的用于治疗肿瘤的药物，具体涉及萘醌或萘酮类化合物及其制备方法。
    本发明的进一步目的是提供含有萘醌或萘酮类化合物的用于治疗肿瘤的药物组合物。
    本发明涉及的萘醌或萘酮类化合物，具有式(I)或式(II)的结构通式：


    本发明中，所述式(I)结构的萘醌类化合物，其取代基团R1、R2和R3可以是且不局限于羟基、烷氧基、羰(醛)基、羧基、烷基、含卤素的取代基或含糖的取代基；
    优选的，所述萘醌类化合物上的取代基团R1为甲基；
    优选的，所述萘醌类化合物上的取代基团R2为氢或羟基；
    优选的，所述萘醌类化合物上的取代基团R3为羟基或糖。
    本发明中，所述式(II)结构的萘酮类化合物上的取代基团R1、R2、R3、R4和R5可以是且不局限于羟基、烷氧基、羰(醛)基、羧基、烷基、含卤素的取代基或含糖的取代基；
    优选的，所述萘酮类化合物上的取代基团R1为氢或羟基；
    优选的，所述萘酮类化合物上的取代基团R2为氢或羟基或糖；
    优选的，所述萘酮类化合物上的取代基团R3、R4为氢或甲基；
    优选的，所述萘酮类化合物上的取代基团R5为氢或羟基。
    本发明中，萘醌或萘酮类化合物可以通过合成方法获得。
    本发明中，萘醌或萘酮类化合物也可以通过提取分离的方法从植物中得到，包括：采用氧化铝或硅胶色谱方法，用石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇等有机溶剂，从茅膏菜属或白花丹属植物的提取物中分离制备得到，或，采用反相色谱或大孔吸附色谱方法，用水、丙酮、异丙醇乙醇、甲醇、乙腈等有机溶剂，从茅膏菜属或白花丹属植物的提取物中分离制备得到。
    本发明的实施例中，优选通过提取分离的方法从茅膏菜属或白花丹属植物中得到萘醌或萘酮类化合物：
    茅膏菜(Drosera peltata Smith var.multispepala Y.Z.kuan.)(全草2.2kg)粉碎后用95％酒精渗漉。减压浓缩为酒精浸膏，悬浮于水后分别用石油醚和乙酸乙酯萃取，得到石油醚、乙酸乙酯和水层共三个部位；
    乙酸乙酯部位经硅胶柱色谱进行分离，分别用不同比例石油醚：氯仿和不同比例氯仿：甲醇进行洗脱。
    水层用大孔树脂和反相色谱进行分离，分别用不同比例的乙醇水溶液和甲醇水溶液进行洗脱，得到萘醌或萘酮类化合物。
    本发明中，优选得到萘醌或萘酮类化合物为化合物(1)：浅黄色油状物；UVλmaxETOHnm：213，260；HR‑ESIMSm/z377.1223[M+Na]+；1H‑NMR(CD3OD，400MHz)δ：12.30(1H，s，8‑OH)，7.48(1H，t，J＝7.83Hz，H‑6)，7.19(1H，d，J＝7.44Hz，H‑5)，6.84(1H，d，J＝8.21Hz，H‑7)，4.96(1H，s，br，H‑4)，4.55(1H，d，J＝7.82Hz，H‑1’)，3.82，3.62(2H，m，H‑6’)，3.36(1H，m，H‑3’)，3.27(1H，m，H‑4’)，3.26(1H，m，H‑5’)，3.22(1H，m，H‑2’)，2.89(1H，dd，J＝17.61，9.00Hz，Hax‑2)，2.62(1H，dd，J＝17.41，4.11Hz，Heq‑2)，2.54(1H，m，H‑3)，1.16(3H，d，J＝6.65Hz，3‑Me)。13C‑NMR(CD3OD，100MHz)δ：206.3(C‑1)，42.7(C‑2)，34.9(C‑3)，79.0(C‑4)，121.0(C‑5)，137.6(C‑6)，118.0(C‑7)，163.2(C‑8)，145.2(C‑4a)，116.0(C‑8a)，16.0(C‑3‑Me)，104.1(C‑1’)，75.2(C‑2’)，78.0(C‑3’)，70.8(C‑4’)，77.6(C‑5’)，62.4(C‑6’)。CDλmaxCH3OH(nm，〔θ〕，c＝0.65)：〔θ〕213‑19.2，〔θ〕260+5.8，〔θ〕290+0.5，〔θ〕316+1.8。鉴定为异柿萘醇酮‑4‑O‑葡萄糖苷(isoshinanolone‑4‑O‑glucoside)。或，
    化合物(2)：浅黄色油状物；UVλmaxEtOHnm：212，258，334；APCI‑MS m/z191.14[M‑H]‑；HR‑ESIMS m/z215.0688[M+Na]+；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.36(1H，s，8‑OH)，7.37(1H，t，J＝7.80Hz，H‑6)，6.88(2H，d，J＝8.29Hz，H‑5，7)，4.68(1H，s，br，H‑4)，2.81(1H，dd，J＝18.00，11.20Hz，Hax‑2)，2.51(1H，dd，J＝17.60，4.40Hz，Heq‑2)，2.39(1H，m，H‑3)，1.13(3H，d，J＝6.83Hz，3‑Me)。13C‑NMR(CDCl3，100MHz)δ：204.7(C‑1)，40.6(C‑2)，34.3(C‑3)，71.1(C‑4)，118.6(C‑5)，136.9(C‑6)，118.1(C‑7)，162.6(C‑8)，16.1(3‑Me)，144.9(C‑4a)，114.8(C‑8a)。CDλmaxCH3OH(nm，〔θ〕，c＝0.29)：〔θ〕212‑2.1，〔θ〕258+0.6，CDλmaxEtOH(nm，〔θ〕，c＝1.0)：〔θ〕330+5，〔θ〕345+5〔θ〕。鉴定为异柿萘醇酮(isoshinanolone)。或，
    化合物(3)：无色晶体(甲醇)；UVλmaxEtOHnm：214，258，336；ESI‑MSm/z193.1[M+H]+；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.38(1H，s，8‑OH)，7.51(1H，t，J＝8.02Hz，H‑6)，7.12(1H，d，J＝7.04Hz，H‑7)，6.92(1H，d，J＝8.60Hz，H‑5)，4.51(1H，d，J＝8.60Hz，H‑4)，2.93(1H，dd，J＝17.60Hz，4.11Hz，Heq‑2)，2.45(1H，dd，J＝17.60Hz，10.18Hz，Hax‑2)，2.30(1H，m，H‑3)，1.19(3H，d，J＝6.65Hz，3‑Me)。CDλmaxEtOH(nm，〔θ〕，c＝1.0)：〔θ〕214+75，〔θ〕258‑37，〔θ〕330+8，〔θ〕344+8。鉴定为表柿萘醇酮(epi‑isoshinanolone)。或，
    化合物(4)：黄色晶体(氯仿)；mp 75‑77℃；ESI‑MS m/z 187.05[M‑H]‑。1H‑NMR(Acetone‑d6，400MHz)δ：12.00(1H，s，5‑OH)，7.75(1H，t，J＝7.83Hz，H‑7)，7.60(1H，d，J＝7.44Hz，H‑8)，7.29(1H，d，J＝8.61Hz，H‑6)，6.94(1H，d，J＝0.78Hz，H‑3)，2.18(3H，d，J＝1.56Hz，2‑Me)。鉴定为矶松素(plumbagin)。
    化合物(5)：橘红色晶体(氯仿)；mp179‑180℃；ESI‑MS m/z 203.04[M‑H]‑。1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δ：11.13(1H，s，5‑OH)，7.59‑7.69(2H，m，H‑7，8)，7.20(1H，d，J＝6.65Hz，H‑6)，7.20(1H，s，3‑OH)，2.10(3H，s，2‑Me)。鉴定为茅膏醌(droserone)。或，
    化合物(6)：黄色晶体(甲醇)；mp185‑187℃；ESI‑MSm/z389.08[M+Na]+；1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δ：10.80(1H，s，3‑OH)，7.72(1H，t，J＝8.02Hz，H‑7)，7.65(1H，d，J＝7.04Hz，H‑8)，7.53(1H，d，J＝8.22Hz，H‑6)，3.15‑3.68(6H，m，5‑Glu)，1.89(3H，s，2‑Me)。13C‑NMR(DMSO‑d6，100MHz)δ：184.3(C‑1)，117.3(C‑2)，155.9(C‑3)，179.0(C‑4)，117.9(C‑4a)，157.1(C‑5)，120.8(C‑6)，135.5(C‑7)，119.2(C‑8)，133.9(C‑8a)，8.4(2‑Me)，100.3(C‑1’)，73.4(C‑2’)，77.2(C‑3’)，69.5(C‑4’)，76.6(C‑5’)，60.6(C‑6’)。鉴定为茅膏醌‑5‑O‑葡萄糖苷(droserone‑5‑O‑glucoside)。
    本发明得到萘醌或萘酮类化合物经抗肿瘤活性试验，结果显示，能明显抑制不同类型肺癌肿瘤细胞活性，
    所述的萘醌或萘酮类化合物可制成药物或药物组合，用载体或赋形剂给予全身或局部给药，通过抑制A549(腺癌)、H157(鳞状细胞癌)、H1299(大细胞癌)等不同类型肺癌肿瘤细胞以达到治疗肺癌的作用。所述的药物或药物组合用于但不局限于治疗肺癌。
    本发明制成药物或药物组合可经鼻、经口、透皮、非肠道、静脉或肌肉注射给药。
    为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
    附图说明
    图1是提取分离萘醌或萘酮类化合物流程图。
    具体实施方式
    实施例1提取及分离萘醌或萘酮类化合物(如图1所示)
    茅膏菜(Drosera peltata Smith var.multispepala Y.Z.kuan.)(全草2.2kg)粉碎后用95％酒精渗漉。减压浓缩为酒精浸膏，悬浮于水后分别用石油醚和乙酸乙酯萃取，得到石油醚、乙酸乙酯和水层共三个部位；
    乙酸乙酯部位经硅胶柱色谱进行分离，分别用不同比例石油醚∶氯仿和不同比例氯仿∶甲醇进行洗脱；
    水层用大孔树脂和反相色谱进行分离，分别用不同比例的乙醇水溶液和甲醇水溶液进行洗脱，获得萘醌或萘酮类化合物1‑6。
    实施例2抗肿瘤活性试验
    将肿瘤细胞(A549，H157，H1299)在无菌操作台中种到96孔板中(每孔～5000个/100微升)，细胞培养箱中孵育过夜，第2日加入1微升不同浓度的药物和阴性对照DMSO，孵育48小时后，于洁净工作台内将Alarma Blue试剂按20微升/孔加入96孔板中，在细胞培养箱内继续孵育3～4小时，在570nm测定吸光度，按照公式计算抑制百分率数据，每个实验重复3次，计算抑制百分率。
    抑制百分率＝(待测化合物吸光度‑空白吸光度)/[阴性对照(DMSO)吸光度‑空白吸光度]X 100。表1是抗肿瘤活性试验(IC50，μM)结果。
    表1.抗肿瘤活性试验(IC50，μM)

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    酮类 化合物 及其 制备 方法 药物 用途
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