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一种快速崩解片剂的低温压制方法.pdf

  • 上传人：xia****o6
  • 文档编号：4846507
  • 上传时间：2018-11-17
  • 格式：PDF
  • 页数：12
  • 大小：1.17MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201310093519.4

    		 申请日：

    2013.03.22
    公开号：

    CN103191023A

    		 公开日：

    2013.07.10
    当前法律状态：

    授权

    		 有效性：

    有权
    法律详情：

    授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61J 3/10申请日:20130322|||公开
    IPC分类号：

    A61J3/10; A61K9/20

    		 主分类号：

    A61J3/10
    申请人：

    海南卫康制药（潜山）有限公司; 中国科学院上海药物研究所
    发明人：

    张继稳; 郭桢; 刘从镖; 李海燕; 汪六一; 汪金灿; 李彪
    地址：

    246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭岭工业区
    优先权：

    专利代理机构：

    安徽信拓律师事务所 34117

    		 代理人：

    苏看
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    内容摘要

    本发明提供一种快速崩解片剂的低温压制方法，涉及医药制剂及制备方法领域，采用冰冻颗粒压片和冷冻干燥法相结合的制备技术，以常规方法将药物辅料制备成湿颗粒后，冷冻成冰颗粒，并将冰颗粒直接压片，再将片剂冷冻干燥，得快速崩解片剂，解决了普通颗粒常温压片时片剂崩解速度不够迅速和模注后冷冻干燥法制得片剂的硬度小的问题，本法生产效率高，适用于工业大生产。

    权利要求书

    权利要求书
    1.   一种快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于采用常规方法将药物、辅料和适当溶媒制得软材得湿颗粒后，将湿润颗粒在物料凝固点以下冷冻成冰颗粒，冰颗粒经整粒后，在低温下以直接压片，再经过冷冻干燥即可制得快速崩解的片剂。

    2.   根据权利要求1所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述辅料包括填充材料、粘合剂、崩解剂、助流剂、吸附剂和矫味剂。

    3.   根据权利要求2所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述填充材料包括乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、田菁胶、他拉胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、桃胶、麦芽糖醇、角叉菜胶、罗望子胶、转化糖、果糖、刺梧桐胶、变性淀粉、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠、预凝胶淀粉、明胶、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等中的一种或多种。

    4.   根据权利要求2所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述粘合剂为天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等中的一种或多种。

    5.   根据权利要求2所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠 、预胶化淀粉和大豆多糖中的一种或多种。

    6.   根据权利要求2所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述助流剂包括微粉硅胶、滑石粉、硅石粉、气相二氧化硅、水合硅铝酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉中的一种或多种。

    7.   根据权利要求2所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述吸附剂为羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、轻质氧化镁、交联聚乙烯比咯烷酮或氢氧化铝干燥凝胶，作为液态药物分散于片剂中的载体。

    8.   根据权利要求2所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述矫味剂包括阿斯巴甜、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊苷、纽甜、甜蜜素、柠檬酸、酒石酸、苹果酸乙基麦芽酚、香精、十八醇和可可粉中的一种或多种。

    9.   根据权利要求1所述快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于：所述溶媒为低分子溶媒，包括水、叔丁醇。

    说明书

    说明书一种快速崩解片剂的低温压制方法
    技术领域：
    本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种快速崩解片剂的低温压制方法，具体而言，本发明是一种将药物和必要辅料制成软材，得冰冻颗粒后，再压制成片，将该片剂进行冷冻干燥处理制备快速崩解片剂的方法。
    背景技术：
    快速崩解的片剂具有多种类型，已经发展了用于口服、妇科外用、制备溶液等多种类型和用途的快速崩解片剂。其中，以口腔和口服的快速崩解制剂为最常用。口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets），简称口崩片，是一种能够在口腔内迅速崩解或溶解的片剂，通常溶解时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，美国药典规定崩解时间不超过30s；而分散片既可以口服、在胃内快速崩解，也可以在适量水中快速崩解、形成溶液/混悬液，供口服。
    口腔崩解片速崩的性质取决于水分能否快速地渗入药片结构内，从而导致药片迅速崩解。因此，制备口腔崩解片最基本的方法是使药片中的空隙最大化，并采用合适的崩解剂以利于毛细现象产生，同时使用高水溶性辅料。在口腔崩解片的制备过程中，国内外已有的专利技术可分为非冷冻干燥法和冷冻干燥法，包括颗粒熔融法、升华制孔法、3D打印法、聚集挤出法、喷雾干燥法、模具法、冷冻干燥法、直接压片法等。
    非冷冻干燥处理法中，应用较为普遍的是直接压片法。直接压片法先以乳糖、甘露醇等作为填充剂或骨架材料，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等作为崩解剂，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。虽然该方法工艺设备简单、生产周期短，但所得产品孔隙率低，在口腔中崩解时间相对较长，另外，由于该法主要使用崩解剂使制剂在口腔中迅速崩解，但是大多数的崩解剂不能快速溶解于水中，因此采用该法制备的口腔崩解片在口腔中崩解后常常会有砂砾的感觉。
    除以上方法外，CN200710128994.5采用熔融热挤压、梯度冷却后，通过旋转式摇摆制粒机制粒、直接压片法制备口腔崩解片。其具体工艺流程为：将药物加入至熔融的水溶性载体材料中，充分搅拌均匀，制成药物‑载体熔融混合物，用熔融热挤压机在负压状态下取熔融混合物料，在梯度冷却情况下用压缩空气挤料，用旋转式摇摆制粒机通过筛板制粒，迅速冷却固化后冷冻、干燥、粉碎、过筛，制成药物‑载体固体分散物，取固体分散物与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂充分混匀，加入润滑剂，混匀，压片，制成口腔崩解片。该法虽然能得到符合崩解时限（＜1min）的口崩片，但工艺步骤多、复杂，且热熔挤出法制粒不适合于对热敏感的药物。
    冷冻干燥法制备快速崩解制剂的工艺技术主要包括常规冷冻干燥法（Zydis法）、低温溶剂冻干法（Quicksolv法）、湿颗粒模制片剂冻干法三种类型。
    谢勒公司研发的Zydis技术是最早的口崩片生产技术，该法采用模注溶液再冷冻干燥的方法制备口腔崩解片的一种技术。依US5457895、US5631023及US5976577描述，Zydis法先将药物溶解在水溶液中，定量分装注入模具内，再冷冻干燥，采用特殊包装后得产品。所得片剂能够在口腔内迅速崩解。但是，因具体药物溶解度的限制，载药量受到一定限制；该剂型在高温高湿条件下稳定性差；除此之外，Zydis法所得口崩片还存在出模性能差、易导致碎片等问题。
    冷冻干燥的第二种方法为Quicksolv技术，US5648093描述了采用冷冻干燥作为除去固形水分的工艺方法。具体步骤为将活性成分、明胶、果胶、甘露醇、氨基酸采用加热搅拌的方式溶于纯水中，分别注入0.5‑1ml模具中，采用干冰冷冻1小时或置于冷气冷冻通道内快速冷冻，将制品放入‑15℃的足量甲醇或纯乙醇或丙酮中，此时冰将溶于以上有机溶剂，后放入真空室内除去残余有机试剂。采用以上方法所得成品易形成网状结构，崩解迅速。该法最大的特点是采用固形水溶解法取代了冷冻干燥升华法，虽然能够得到崩解迅速的片剂，但是该法浪费大量有机试剂，且有机溶剂残留问题同样提高了生产及质量控制成本，有机溶剂也会溶解大多数药物，该方法的实用性有限。
    冷冻干燥法的的第三种主要方式是用少量水润湿颗粒、以模制法得到片剂后进行冷冻干燥。US5720974及US5501861描述了一种制备速溶片剂的方法，包括活性成分、糖类以及少而足量的水，用水润湿上述糖类颗粒表面，采用模制法处理形成片剂，通过冷冻干燥或烘干的方法制得片剂。所用糖类包括：蔗糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇、四糖等。其重要的特征是水的加入量少，仅为0.3%‑10%。该法制得的速溶片包含多孔结构，溶解度和机械强度均较好。该法缺点为湿颗粒流动性差、粘模。
    故克服上述缺点，保证成品良好的崩解时限、片剂硬度、适用范围广、载药量大，从而探索适用于工业大生产的工艺流程是速崩片剂制备中急需解决的问题。
    发明内容：
    在综合直接压片法和现有冷冻干燥法的优缺点的基础上，本发明提出快速崩解片的低温压制方法。目的在于具备直接压片法载药量大、物料流动性好、工业化程度高、片剂硬度大的优点，同时使用冷冻干燥步骤，兼具冷冻干燥法得到片剂的孔隙率高、崩解速度快的优点而形成本发明优势。
    本发明的目的是提供一种制备快速崩解片剂的低温压制方法。
    本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
    一种快速崩解片剂的低温压制方法，其特征在于采用常规方法将药物、辅料和适当溶媒制得软材得湿颗粒后，将湿润颗粒在物料凝固点以下冷冻成冰颗粒，冰颗粒经整粒后，在低温下以直接压片，再经过冷冻干燥即可制得快速崩解的片剂。
    该快速崩解片制备方法的具体步骤如下：
    1）将活性成分药物和辅料混匀后，加入一定量的水或及其他粘合剂，制备软材，将软材过筛，制备湿颗粒；或采用流化床，直接制备湿颗粒；
    2）将过筛后的湿颗粒在冰箱或超低温冰箱中冷冻，或在干冰、液氮造成的局部低温等条件下冷冻，形成冻结的冰块状颗粒，必要时对大块冻结的颗粒适当进行粉碎，在8℃或更低温度下操作，以适当目数筛网整粒；
    3）必要时在低温条件下，在冰颗粒中添加改进冰颗粒流动性的助流剂，调整颗粒间相互作用。
    4）在低温下（一般在冰点以下），用压片机将冰颗粒压制成片；
    5）所得片剂放入冷冻干燥机内冻干，即得快速崩解片。
    本发明的另一个目的是提供一种快速崩解片，主要作为口腔崩解片，基于片芯的总重量，该快速崩解片含水5‑80wt%，优选10‑60wt%，最优选20‑60wt%的软材含水量；软材制备中，含填充材料20‑90wt%，优选10‑40wt%，最优选40‑80wt%的填充材料；含粘合剂0‑10wt%，优选0‑7wt% ，最优选0‑5wt%的粘合剂；含崩解剂1‑30wt%，优选1‑20wt%，最优选1‑10wt%的崩解剂，其中崩解剂可采用外加、内加及同时进行外加与内加。整合片剂中含药学上可接受的除水之外的其他辅料1‑90wt%，优选1‑20%，最优选3‑10%药学上可接受的辅料；含有药物0‑60wt%，优选0‑40wt%，最优选1‑20wt%的药物等。
    所述辅料包括填充材料、粘合剂、崩解剂、助流剂、吸附剂和矫味剂。
    所述填充材料包括乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、田菁胶、他拉胶、印度胶、卡波姆、红藻胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、桃胶、麦芽糖醇、角叉菜胶、罗望子胶、转化糖、果糖、刺梧桐胶、变性淀粉、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸钠、预凝胶淀粉、明胶、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等中的一种或多种。
    所述粘合剂为天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等中的一种或多种。
    所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠 、预胶化淀粉和大豆多糖中的一种或多种。
    所述助流剂包括微粉硅胶、滑石粉、硅石粉、气相二氧化硅、水合硅铝酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉中的一种或多种。
    所述吸附剂为羧甲基淀粉纳、微粉硅胶、轻质氧化镁、交联聚乙烯比咯烷酮或氢氧化铝干燥凝胶，作为液态药物分散于片剂中的载体。
    所述矫味剂包括阿斯巴甜、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊苷、纽甜、甜蜜素、柠檬酸、酒石酸、苹果酸乙基麦芽酚、香精、十八醇和可可粉中的一种或多种，优选阿斯巴甜和三氯蔗糖等。
    所述溶媒为低分子溶媒，包括水、叔丁醇。
    本发明具体利用在冰点下，将含药湿颗粒变成固态冰颗粒，对冰颗粒直接压片，此时物料及水均以固态形式存在；将该片剂进行冷冻干燥，除去固形水，即得快速崩解片成品。
    本发明利用溶媒在凝固点以下温度结冰，使溶媒也变成为固形辅料，将普通的软材处理所得的湿颗粒变为有一定流动性的固形冰颗粒，然后再进行压片，其工艺优势如下：与模注法的溶液冻干工艺相比，本法的压片工艺效率高；低温条件与常规压制工艺结合，可使快速崩解片剂外观优良、片剂硬度大，而压制所得片剂中含大量固形溶媒，用冷冻干燥法除去固形溶媒后所得快速崩解片剂的孔隙率高、遇水后崩解迅速。另外，该方法对水溶性和非水溶性药物均适用。在低温环境下，冰颗粒具有良好的流动性，适用于工业大生产；且载药量范围广，得成品片剂后，密封包装即可，克服了普通模具冻干法中所得的片剂出模性差的问题。
    本法所得成品片剂具有快速溶解/崩解的原理是通过制剂中固形溶媒冷冻干燥后留下的高空隙率，使得制剂在口腔中快速溶解/崩解，加之崩解剂的辅助作用，药物以及辅料能快速且完全分散于少量水中，能够快速崩解；且通过压制法制备片剂，成品片剂外观好、片剂硬度大。
    综合上述各种工艺技术的优缺点如表1所示。
    表1.本法与采用冷冻干燥工艺制备快速崩解片的其他技术的工艺流程对比

    表2.常规快速崩解片制备方法对比表

    具体实施方式：
    下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不是对本发明的任何限制。
    实施例一：
    处方：

    制备步骤：
    1）按处方称取羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、甘露醇、药物活性成分；然后加入纯化水制备软材；
    2) 软材过60目筛网制备湿颗粒；
    3）将湿颗粒冷冻成固态冰颗粒，并采用40目筛网整粒；
    4）用压片机将冰粒压制成片；
    5）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    具体冷冻干燥参数及过程为：送入冷冻干燥机，迅速降温至‑40℃及以下，保证低温压制下所得片剂冻实，保温1小时，开启真空泵,保持真空压力在1‑20pa,以每小时1‑5℃的升温速率，缓慢升温到‑25℃，保温12小时，再以每小时1‑5℃的升温速率，缓慢升温到‑5℃，保温8小时，第一干燥阶段结束，后以每小时1‑5℃的升温速率，缓慢升温到25℃，保温8小时，出箱后整理包装。
    参考《美国药典》、《日本药典》和《中国药典》对口腔崩解片的质控要求，针对低温压制冻干口崩片的关键参数，制定以下检测方法。
    崩解时间：装置主要由溶出杯、搅拌桨、崩解篮（筛网30目）组成，加入900mL、37℃的蒸馏水于溶出杯中，将崩解篮固定在溶出杯壁上，水面超过转篮底面1cm，搅拌速度调节为100 rpm，口崩片投入崩解篮中，记录从投入片剂到筛网上基本无残留物为止这段时间为口崩片崩解时间，以其崩解时限要求在30s内方符合要求。
    脆碎度：采用空中摔落法测定口崩片的脆碎度，即将片剂从0.3m的高度，呈自由落体式依次单片摔下三次，落至平整的玻璃板上，然后测定口崩片质量损失，计算脆碎度（%）。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为8.2s，符合标准要求，脆碎度为0.1%。
    实施例二：
    处方：

    制备步骤：
    1）按处方称取微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、乳糖；然后制备软材，过50目筛网制备湿颗粒；
    2) 湿颗粒冷冻成固态冰颗粒，以30目筛网整粒；
    3）用压片机将冰粒压制成片；
    4）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，崩解时限与脆碎度检测如实施例一中所描述。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为9.5s，符合标准要求，脆碎度为0.05%。
    实施例三：
    处方：

    制备步骤：
    1）按处方称取CMS‑Na(处方量的2/3)、甘露醇，然后加入处方量的水制备软材；
    2) 软材过35目筛制备湿颗粒；
    3）湿颗粒冷冻成冰颗粒后，以16目筛网整粒；
    4）按处方称取剩余1/3预冻过的CMS‑Na（过100目筛网），然后与冰颗粒混合均匀；
    5）用压片机将冰粒压制成片；
    6）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，崩解时限与脆碎度检测如实施例一中所描述。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为15.1s，符合标准要求，脆碎度为0%。
    实施例四：
    处方：

    制备步骤：
    1）按处方称取海藻酸钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠（1/3）；然后等量加入处方量的水，制备软材；
    2) 软材过20目筛网制备湿颗粒；
    3）湿颗粒冷冻成冰颗粒，冰粒过15目筛网整粒；
    4）按处方称取预冻过的剩余2/3羧甲基淀粉钠（过100目筛网），然后与冰粒混合均匀；
    5）用压片机将冰粒压制成片；
    6）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，崩解时限与脆碎度检测如实施例一中所描述。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为13.0s，符合标准要求，脆碎度为0.01%。
    实施例五：
    处方：

    制备步骤：
    1）按处方称取预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠；等量递加处方量水，制备软材；
    2) 软材过20目筛制备湿颗粒；
    3）湿颗粒冷冻成冰颗粒，以16目筛整粒；
    4）用压片机将冰粒压制成片；
    5）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，崩解时限与脆碎度检测如实施例一中所描述。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为19.2s，符合标准要求，脆碎度为0%。
    实施例六：
    处方：

    制备步骤：
    1）按处方称取羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、甘露醇、扑热息痛；混匀，然后加入纯化水制备软材；
    2) 软材过60目筛网制备湿颗粒；
    3）将湿颗粒冷冻成固态冰颗粒，并采用40目筛网整粒；
    4）用压片机将冰粒压制成片；
    5）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，崩解时限与脆碎度检测如实施例一中所描述。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为9.1s，符合标准要求，脆碎度为0.38%。
    实施例七：
    处方：

    制备步骤：（以下步骤均避光操作）
    1）按处方称取VK1溶液，滴入羧甲基淀粉纳中混匀，将其与甘露醇、1/3微晶纤维素、1/3低取代羟丙甲基纤维素混匀，然后加入纯化水制备软材；
    2) 软材过50目筛网制备湿颗粒；
    3）将湿颗粒冷冻成固态冰颗粒，并采用35目筛网整粒；
    4）外加剩余微晶纤维素及低取代羟甲基纤维素；
    4）用压片机将冰粒压制成片；
    5）所得片剂用放入冷冻干燥机内干燥，得口腔崩解片。
    冷冻干燥过程、冷冻干燥参数，崩解时限与脆碎度检测如实施例一中所描述。
    经检验，所得快速崩解片的崩解时限为8.06s符合标准要求，脆碎度为0.21%。
    以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

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