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1、(10)申请公布号 CN 103182070 A (43)申请公布日 2013.07.03 CN 103182070 A *CN103182070A* (21)申请号 201310127192.8 (22)申请日 2013.04.12 A61K 38/18(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61P 15/02(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61K 31/155(2006.01) A61K 31/14(2006.01) (71)申请人 江苏迪沃生物制品有限公司 地址 225300 江苏省泰州市中国医药城。
2、三期 G22栋办公区东厂房3-4楼江苏迪沃生 物制品有限公司 (72)发明人 贾峻峰 (54) 发明名称 一种外用组合物、 制剂及其应用 (57) 摘要 本发明涉及一种外用组合物、 制剂及其应用， 属于医药领域。本发明的外用组合物为药物组合 物， 其中含有氯己定或其可药用盐或苯扎溴铵或 其可药用盐 ； 和重组人表皮生长因子或重组牛碱 性成纤维细胞生长因子。本发明还进一步将上述 药物组合物制备成凝胶剂、 搽剂、 软膏剂或膏剂， 所述凝胶剂进一步包含壳聚糖或其可药用盐和透 明质酸或其可药用盐。本发明所公开的外用组合 物用于阴道炎症治疗时能够改善阴道微环境， 促 进肉芽组织生长， 修复阴道微损伤， 。
3、用于皮肤创面 修复治疗时可加快创伤组织的修复与再生， 促进 愈合并减少疤痕形成， 因此具有十分广阔的医学 应用前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 14 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书14页 (10)申请公布号 CN 103182070 A CN 103182070 A *CN103182070A* 1/1 页 2 1. 一种外用组合物， 其特征在于， 所述的外用组合物为药物组合物， 它含有如下活性组 分 ： 氯己定或其可药用盐或苯扎溴铵或其可药用盐 ； 和 （2） 重组人表皮生长因子或重组牛碱性成纤维细胞生长因子。。
4、 2. 如权利要求 1 所述的外用组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物中含有氯己定或 其可药用盐和重组人表皮生长因子。 3. 如权利要求 2 所述的外用组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物中包含质量比为 1000-6000 份的氯己定和 0.1-5 份的重组人表皮生长因子， 优选质量比为 2000 份的氯己定 和 0.4 份的重组人表皮生长因子。 4. 如权利要求 3 所述的外用组合物， 其特征在于， 所述的氯己定可药用盐为氯己定醋 酸盐、 氯己定枸橼酸盐、 氯己定葡萄糖酸盐。 5. 包含权利要求 1-4 所述的外用组合物的制剂， 其特征在于， 所述的制剂为凝胶剂、 搽 剂、 软膏剂或。
5、膏剂。 6. 如权利要求 5 所述的制剂， 其特征在于， 所述的凝胶剂中按质量份数包括 ： 10000-60000 份壳聚糖、 500-5000 份透明质酸钠、 1000-6000 份的氯己定和 0.1-5 份的重组 人表皮生长因子。 7. 如权利要求 6 所述的制剂， 其特征在于， 所述的凝胶剂中按质量份数包括 ： 40000 份 壳聚糖、 1000 份透明质酸钠、 2000 份的氯己定和 0.4 份的重组人表皮生长因子。 8. 如权利要求 7 所述的制剂， 其特征在于， 所述凝胶剂的 pH 值在 5.0-6.0 之间。 9.如权利要求1-4任一所述的外用组合物在制备治疗和/或预防阴道炎症相。
6、关疾病的 药物中的应用， 所述的阴道炎症相关疾病为外阴炎、 阴道炎、 宫颈炎、 宫颈糜烂或盆腔炎。 10. 如权利要求 1-4 任一所述的外用组合物在制备治疗皮肤创面修复的药物中的应 用， 所述皮肤创面为烧伤、 烫伤、 褥疮、 切口或溃疡引起的创面。 权 利 要 求 书 CN 103182070 A 2 1/14 页 3 一种外用组合物、 制剂及其应用 技术领域 0001 本发明涉及一种外用组合物、 制剂及其应用， 具体为一种含有重组人表皮生长因 子的药物组合物及其用于制备治疗阴道炎症或皮肤创面修复的医药用途， 属于医药领域。 背景技术 0002 阴道炎症是不同病因引起的多种阴道黏膜炎性疾病的。
7、总称， 是妇科门诊的常见病 和多发病， 其发病多与阴道微生态不平衡有关。阴道炎症主要由细菌、 霉菌、 衣原体、 病毒、 原虫等引起， 阴道感染病源如不及时治疗可以上行至子宫腔、 输卵管、 卵巢及盆腔， 从而造 成急慢性的子宫内膜炎、 输卵管炎、 卵巢炎或盆腔炎， 慢性感染者除发炎症状外， 甚至可能 引发倡导梗阻及不孕， 给妇女及其家庭成员的身心健康造成很大影响。 0003 目前市场上用于治疗阴道炎症的药物虽多， 但普遍存在治疗效果差， 复发率高的 缺陷。临床上对于阴道炎症的治疗多采用抗生素及杀菌剂消炎治疗， 但大量使用抗生素及 杀菌剂更易导致菌群失调。这是由于健康妇女阴道内存在着许多种微生物群。
8、落， 主要有乳 杆菌、 表皮葡萄球菌、 大肠埃希菌、 棒状杆菌、 非溶血性链球菌、 加德纳菌、 类杆菌等， 其中最 重要的是乳杆菌， 乳杆菌是阴道微生态系统中的优势菌群， 目前的研究表明， 乳杆菌在健康 妇女阴道中的分离率最， 高达 50% 80%， 其数量占阴道微生物的 95% 以上。乳杆菌通过替 代、 竞争排斥机制阻止致病微生物粘附于阴道上皮细胞， 同时， 还可分泌过氧化氢、 细菌素、 类细菌素和生物表面活性剂等抑制致病微生物生长， 对维持阴道环境微生物平衡具有重要 作用。由此可见， 要对阴道炎症进行有效治疗并同时维持阴道等微生物环境平衡不能仅靠 滥用抗生素与抗真菌药物， 积极寻找抗生素替。
9、代药物治疗阴道炎症则具有十分重要的意 义。 0004 皮肤表面浅表擦伤， 是整形外科临床工作中常见的外伤类型， 尤以颜面部等身体 暴露部位多见 ； 具有创伤面积较大、 易感染、 手术疗效差且常规换药疗程较长、 疗效不够肯 定 ； 愈合后病灶易形成疤痕、 色素改变等后遗症， 对病患的身心造成的危害甚大。创面愈合 是目前临床研究的热点问题之一， 皮肤创面修复是一个复杂的生物学过程， 其中包括炎症 反应、 细胞增殖、 胶原代谢、 毛囊形成和色素沉积等病理生理过程。以前一直普遍认为创面 愈合是不可控制的， 只能是一个机体自我愈合的过程， 人们对创面愈合的处理往往处于被 动状态， 难以做出有效主动的调控。
10、和努力。 组织工程学的出现， 使创面皮肤移植有了新的突 破。 0005 目前皮肤移植、 新型敷料的研制与应用、 培养细胞移植及人工皮移植、 基因治疗、 细胞因子的应用及中医中药疗法都出现了新的技术。 目前应用于临床的皮肤组织工程产品 仍存在一定的免疫排斥反应， 治疗效果欠佳。 常规处理是在创面上涂外用药消毒、 暴露或包 扎， 但效果并不理想， 轻者患者感觉创口疼痛、 红肿， 重者痂下积脓， 肢体活动受限， 继而影 响正常的工作。 瘢痕的形成及严重程度和创面修复的时间关系密切， 创面愈合时间越长， 胶 原沉积越多， 导致形成的瘢痕越严重并影响局部的功能。 因此目前临床急需一种安全性高， 疗程短、。
11、 疗效肯定的治疗方法及配套制剂。 因此如何能够快速覆盖并修复创面， 在临床上具 说 明 书 CN 103182070 A 3 2/14 页 4 有重要的研究价值和治疗前景。 0006 中国专利 CN101342354A、 CN1626189A、 CN1413683A 及 CN1418660A 就分别公开了 不同配方的中药汤剂、 片剂或者胶囊用于阴道炎症尤其是宫颈炎的治疗， 但这类药物由于 药物有效成份不确定及提纯工艺的缺陷， 其药物的治疗效果不佳， 甚至有使炎症加重的风 险。 0007 发表于 中国临床药学杂志 2003 年 03 期的 重组人表皮生长因子对宫颈糜烂 物理治疗后创面愈合的影响 。
12、一文中指出rhEGF能促进宫颈糜烂物理治疗后创面愈合， 提高 治愈率。发表于 中国现代医学杂志 2005 年 17 期 重组人表皮生长因子治疗烧伤创面的 临床观察 一文中指出重组人表皮生长因子能够有效促进浅 II 度创面、 深 II 度创面、 残余 肉芽创面及慢性溃殇创面的愈合， 未发现明显的药物不良反应。 但是， 重组人表皮生长因子 不能杀菌消毒， 不能有效控制炎症扩散， 导致炎症久久难愈。因此， 迫切需要研究能控制炎 症又能修复外用治疗药物。满足临床需求。 0008 中国专利 CN102939097A 公开了用于制备用于预防和治疗伤口、 烧伤、 皮移植 片、 压力性溃疡和糖尿病性足溃疡的局。
13、部制剂的新的协同药物组合物， 包括促细胞分裂 蛋白、 杀菌剂和抑菌剂， 其中促细胞分裂蛋白是重组人表皮生长因子 (Bharat Biotech InternationalLimited 的 rh-EGF)， 杀菌剂为磺胺嘧啶银 (SSD)， 抑菌剂为葡萄糖酸氯己 定(CHG)。 即该组合物包括重组人表皮生长因子、 磺胺嘧啶银和葡萄糖酸氯己定。 该组合物 更好且更快的使伤口愈合。 但是， 其应用了由于磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银有骨髓毒性， 破溃的 伤口涂抹该组合物， 磺胺嘧啶银被吸收有导致中毒， 白细胞减少的危险。因此， 需要开发一 种外用组合物在治疗和预防炎症和修复伤口同时消除和减少毒性。 0009。
14、 发明内容 0010 为了克服现有阴道炎症治疗过程中存在的破坏阴道微环境平衡且治疗效果差， 复 发率高的缺陷， 和皮肤创面修复过程中药物毒性作用弊端， 本发明提供一种新的用于阴道 炎症以及皮肤创面修复用的药物组合物， 本发明是采用如下技术方案实现的 : 一种外用组合物， 所述的外用组合物为药物组合 物， 它含有如下活性组分 ： （1） 氯己定或其可药用盐或苯扎溴铵或其可药用盐 ； 和 （2） 重组人表皮生长因子或重组牛碱性成纤维细胞生长因子。 0011 氯己定为白色结晶粉末， 是一种具有相当强的广谱抑菌作用的表面活性剂， 其对 多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具杀灭作用。氯己定抑菌原理， 主要是。
15、破坏细菌胞浆膜 上的渗透屏障 ( 而非以前的假设， ATP 酶失去活性而达致杀菌效果 )， 低浓度可导致部份胞 浆渗漏， 高浓度则可致胞浆凝聚变性， 从而抑菌。其优点为刺激性较其他外用抗菌剂为低、 较少出现过敏性反应。氯己定毒性低、 刺激性小、 无腐蚀性， 适用于皮肤黏膜以及创面的消 毒处理， 广泛应用于粘膜、 皮肤、 手术、 创面、 器械、 用具等的消毒。 0012 苯扎溴铵为阳离子表面活性剂类广谱抑菌剂， 能改变细菌胞浆膜通透性， 使菌体 胞浆物质外渗， 阻碍其代谢而起杀灭作用。对革兰阳性细菌作用较强， 但对绿脓杆菌、 抗酸 杆菌和细菌芽孢无效。 能与蛋白质迅速结合， 遇有血、 棉花、 纤。
16、维素和有机物存在， 作用显著 说 明 书 CN 103182070 A 4 3/14 页 5 降低。对 0.1% 以下浓度皮肤无刺激性。适用于手术前皮肤消毒， 粘膜和伤口消毒， 手术器 械消毒。 0013 重组人表皮生长因子由 53 个氨基酸残基组成 , 是一种多功能的生长因子 , 在体 内体外都对多种组织细胞有强烈的促分裂作用。其对于多种上皮细胞， 如 : 鳞状上皮细胞、 粘膜上皮细胞、 角膜上皮细胞、 腺上皮细胞以及内皮细胞等， 都有强大的促进生长作用， 同 时它还能促进透明质酸、 纤维连接蛋白、 糖蛋白和羟脯氨酸等胞外基质的合成。 表皮生长因 子 (EGF) 是创伤愈合和组织修复过程中不。
17、可或缺的因素。 0014 重组牛碱性成纤维细胞生长因子是成纤维细胞、 血管内皮细胞及血管平滑肌细胞 的高效促生长剂， 能够强烈促进新生毛细血管的形成， 显著增加肉芽组织毛细血管数量和 血液流量， 改善创面微循环， 为组织修复提供所必须的氧及丰富的营养物质 ； 同时对损伤组 织部位神经纤维的再生也有显著的促进作用， 加速损伤组织功能的恢复 ； 成纤维细胞也是 合成胶原的主要细胞， 而胶原是肉芽组织中细胞间质的主要成份， 重组人表皮生长因子通 过调控胶原的不断合成、 分泌、 改构和更新， 而不断改善修复组织的结构和强度。 0015 优选地， 上述所述的药物组合物中含有如下活性组分 ： 氯己定或其可。
18、药用盐和重 组人表皮生长因子。 0016 进一步地， 上述所述的药物组合物包含质量比为 1000-6000 份的氯己定和 0.1-5 份的重组人表皮生长因子， 优选质量比为 2000 份的氯己定和 0.4 份的重组人表皮生长因 子。 0017 上述氯己定可药用盐为氯己定醋酸盐、 氯己定枸橼酸盐或氯己定葡萄糖酸盐。 0018 本发明还提供一种包含上述外用组合物的制剂， 该制剂为凝胶剂、 搽剂、 软膏剂或 膏剂。其中患者或医师可以根据具体适应症选用合适的制剂。 0019 当上述药物组合物制备成搽剂时， 所述药物组合物搽剂中的辅料包括丙二醇、 丙 三醇、 尿素、 氯化钠或水的一种或多种。 0020 。
19、当上述药物组合物制备成膏剂或乳膏剂时， 所述药物组合物乳膏剂中含有硬脂 酸、 白凡士林、 单硬脂酸甘油酯、 聚山梨醇酯、 丙二醇、 甲基纤维素和羟苯乙酯的一种或多 种， 所述药物组合物膏剂含有白凡士林、 甘油、 液体石蜡和无水羊毛脂的一种或多种。 0021 本发明还提供上述凝胶剂， 当上述药物组合物制备成凝胶剂时， 凝胶剂中按质量 份数包括 ： 10000-60000 份壳聚糖、 500-5000 份透明质酸钠、 1000-6000 份氯己定和 0.1-5 份的重组人表皮生长因子。 0022 优选地， 凝胶剂中按质量份数包括 ： 40000 份壳聚糖、 1000 份透明质酸钠、 2000 份 。
20、的氯己定和 0.4 份的重组人表皮生长因子。 0023 所述凝胶剂的 pH 值在 5.0-6.0 之间。 0024 上述所述药物组合物的制剂中， 用于阴道炎症及皮肤创面修复治疗时。凝胶状制 剂对阴道炎症及皮肤创面修复治疗过程中除了能够发挥两种药物疾病的协同治疗效果外， 还具有如下的技术优势 : （1） 壳聚糖和透明质酸钠都是大分子聚合物， 分子链弥散伸展， 呈极大的膨胀状态， 并 具有粘性， 可形成澄清的粘稠的凝胶物质， 凝胶附着于阴道粘膜、 宫颈糜烂创面或皮肤创 面， 形成保护膜， 使创面与外界隔离， 避免二次交叉感染。 0025 （2） 壳聚糖和透明质酸钠均具水溶性基质的特点， 可以将包裹。
21、其中的氯己定和人 说 明 书 CN 103182070 A 5 4/14 页 6 表皮生长因子缓慢释放， 以使药物长期有效。 0026 本发明所述凝胶剂呈强离子性、 微酸性， 不受微生物影响， 抗菌性强， 从而抑制病 原体繁殖， 增强病变部位对病菌、 病毒的抵抗能力和免疫能力， 尤其是用于治疗宫颈糜烂 时， 能模拟阴道正常酸碱内环境， 促进阴道益生菌生长。 0027 本发明所述的凝胶剂能吸收创面的渗出液， 允许自由气体渗透， 代谢产物可通过 凝胶排出， 进而改善病变处的微环境， 符合现代创伤湿性疗法原则一湿润环境内排泄再生 修复的方法 ； 重组人表皮生长因子可以促进外胚层组织细胞的再生、 修复。
22、 ； 凝胶与黏膜糖 蛋白相互作用， 形成物理性缠结， 形成较强的粘液凝胶网状结构， 在粘膜系统保持较长粘附 时间， 吸附包裹创面的病菌、 病毒等病原体。 0028 本发明还提供一种上述外用组合物在制备治疗和 / 或预防阴道炎症相关疾病的 药物中的应用。其中阴道炎症相关疾病主要指阴道炎、 宫颈炎或宫颈糜烂等疾病。用于阴 道炎症治疗时， 给药方式为阴道内外用涂抹给药， 给药剂量可以根据疾病情况进行调整。 0029 本发明还提供另一种上述外用组合物在制备治疗皮肤创面修复的药物中的应用。 其中所述皮肤创面为烧伤、 烫伤、 褥疮、 切口或溃疡引起的创面。其给药方式为外用涂抹给 药， 剂量可以根据皮肤损伤。
23、程度进行适当调整。本发明组合物显著促进皮肤损伤部分的肉 芽组织生长， 涂抹用药 3-5 天即可痊愈。 0030 本发明外用组合物用于治疗阴道炎症或皮肤创面修复治疗时， 与现有技术相比具 有如下技术优势 ： （1） 本发明既能够改善阴道微环境、 促进肉芽组织生长、 修复阴道微损伤引起的各类阴 道炎症、 宫颈炎的辅助治疗及宫颈糜烂的治疗， 又能解决皮肤伤口、 切口及溃殇创面的治疗 问题， 因此本发明药物组合物具有十分广阔的医学应用前景。 0031 （2） 本发明外用组合物及显著促进人体损伤或溃疡部位肉芽组织生长， 如修复阴 道、 宫颈等微损伤及溃疡， 促进该部位肉芽组织生长， 维持阴道微生物环境，。
24、 来阻止致病菌 的黏附、 繁殖， 从根本上阻断炎症进程为目标， 也避免了使用抗生素引发的耐药性、 二重感 染、 过敏反应以及对机体的毒副作用等弊端。 0032 （3） 本发明外用组合物可以制备多种外用剂型， 其用于阴道炎症及皮肤创面修复 时， 药物刺激性小， 在不损伤创面的同时有效发挥其抗炎效果， 且用药方便， 可以显著提高 患者的用药依从性和药物的治疗效果。 0033 （4） 本发明外用组合物经过多次试验及临床验证， 既能够改善阴道微环境、 促进肉 芽组织生长， 修复阴道微损伤引起的各类阴道炎症、 宫颈炎的辅助治疗及宫颈糜烂的治疗 ； 又能解决皮肤伤口、 切口及溃殇创面的治疗问题、 减少疤痕。
25、形成。 本发明药物组合物中的两 种有效成分在抗炎方面和治疗皮肤创面修复方面具有显著的协同治疗效果， 这在一定程度 上可以加速创面的愈合时间， 提高药物的治疗效果和患者的生活质量。 0034 总之， 本发明针对阴道粘膜、 宫颈粘膜及皮肤的主要特征的修复机理来筛选配方 及配比， 能够同时持久抑菌和促进上皮组织及粘膜组织修复、 再生， 治愈时间短、 恢复迅速、 减少瘢痕等优点， 对皮肤及粘膜无毒、 无刺激性、 无超敏反应， 值得推广应用。 0035 具体实施方式 说 明 书 CN 103182070 A 6 5/14 页 7 0036 以下通过具体实施例进一步说明本发明内容， 但本领域技术人员应该能。
26、够知晓， 所述实施例并不以任何方式限定本发明。 0037 （一） 药剂学实施例部分 实施例 1: 本发明凝胶剂 一种用于修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的凝胶剂， 成分包括壳聚糖、 透明质酸 钠、 氯己定、 重组人表皮生长因子。 质量百分数计包括 ： 30000份的壳聚糖、 3000份的透明质 酸钠、 3000 份的氯己定、 0.1 份的重组人表皮生长因子。 0038 以制备一千克凝胶为例， 30g 壳聚糖 3g 透明质酸钠 3g 氯己定 0.1mg 重组人表皮生长因子 制备方法 ： （1） 将壳聚糖、 透明质酸钠加入 960 毫升纯化水中， 用分散机使其溶解 ； （2） 将氯己定分散于 5。
27、 毫升丙二醇中 ； （3） 将氯己定丙二醇混悬液加入上述壳聚糖与透明质酸钠的溶液中， 搅拌使各组分混 合均匀， （4） 调节溶液的 pH 值在 5.0 至 6.0 之间， 继续搅拌待样品变成凝胶状 ； （6） 将重组人表皮生长因子加水至溶解， 用 0.22um 微孔滤膜无菌过滤 ； （7） 将重组人表皮生长因子溶液加入凝胶中搅拌制成成品。 0039 实施例 2: 本发明凝胶剂 一种用于修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的凝胶剂， 按质量百分比计包括 ： 50000 份的壳聚糖、 1000 份的透明质酸钠、 1000 份的氯己定醋酸盐、 5 份的重组人表皮生长因子。 0040 以制备一千克凝胶为。
28、例， 50g 壳聚糖 1g 透明质酸钠 1g 氯己定醋酸盐 5mg 重组人表皮生长因子 制备方法 ： （1） 将壳聚糖、 透明质酸钠加入 960 毫升纯化水中， 用分散机使其溶解 ； （2） 将氯己定醋酸盐分散于 5 毫升丙二醇中 ； （3） 将氯己定醋酸盐丙二醇混悬液加入上述壳聚糖与透明质酸钠的溶液中， 搅拌使各 组分混合均匀 ； （4） 调节溶液的 pH 值在 5.0 至 6.0 之间， 继续搅拌待样品变成凝胶状 ； （6） 将重组人表皮生长因子加水至溶解， 用 0.22um 微孔滤膜无菌过滤 ； （7） 将重组人表皮生长因子溶液加入凝胶中搅拌制成成品。 0041 实施例 3: 本发明凝胶。
29、剂 一种用于修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的凝胶剂， 按质量百分比计包括 ： 40000 份的壳聚糖、 1000 份的透明质酸钠、 2000 份的氯己定葡萄糖酸盐、 0.4 份的重组人表皮生长 说 明 书 CN 103182070 A 7 6/14 页 8 因子。 0042 以制备一千克凝胶为例， 40g 壳聚糖 1g 透明质酸钠 2g 氯己定葡萄糖酸盐 0.4mg 重组人表皮生长因子 制备方法 ： （1） 将壳聚糖、 透明质酸钠加入 960 毫升纯化水中， 用分散机使其溶解 ； （2） 将氯己定葡萄糖酸盐分散于 5 毫升丙二醇中 ； （3） 将氯己定葡萄糖酸盐丙二醇混悬液加入上述壳聚糖与。
30、透明质酸钠的溶液中， 搅拌 使各组分混合均匀， （4） 调节溶液的 pH 值在 5.0 至 6.0 之间， 继续搅拌待样品变成凝胶状 ； （6） 将重组人表皮生长因子加水至溶解， 用 0.22um 微孔滤膜无菌过滤 ； （7） 将重组人表皮生长因子溶液加入凝胶中搅拌制成成品。 0043 实施例 4: 本发明凝胶剂 一种用于修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的凝胶剂， 按质量百分比计包括 ： 30000 份的壳聚糖、 5000 份的透明质酸钠、 3000 份的氯己定、 0.4 份的重组人表皮生长因子。 0044 以制备一千克凝胶为例， 30g 壳聚糖 5g 透明质酸钠 3g 氯己定 0.4mg 。
31、重组人表皮生长因子 制备方法 ： （1） 将壳聚糖、 透明质酸钠加入 960 毫升纯化水中， 用分散机使其溶解 ； （2） 将氯己定分散于 5 毫升丙二醇中 ； （3） 将氯己定丙二醇混悬液加入上述壳聚糖与透明质酸钠的溶液中， 搅拌使各组分混 合均匀， （4） 调节溶液的 pH 值在 5.0 至 6.0 之间， 继续搅拌待样品变成凝胶状 ； （6） 将重组人表皮生长因子加水至溶解， 用 0.22um 微孔滤膜无菌过滤 ； （7） 将重组人表皮生长因子溶液加入凝胶中搅拌制成成品。 0045 实施例 5: 本发明凝胶剂 一种用于修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的凝胶剂， 按质量百分比计包括 ： 。
32、60000 份的壳聚糖、 500 份的透明质酸钠、 4000 份的氯己定、 3 份的重组人表皮生长因子。 0046 以制备一千克凝胶为例， 60g 壳聚糖 0.5g 透明质酸钠 4g 氯己定 3mg 重组人表皮生长因子 说 明 书 CN 103182070 A 8 7/14 页 9 制备方法 ： （1） 将壳聚糖、 透明质酸钠加入 960 毫升纯化水中， 用分散机使其溶解 ； （2） 将氯己定分散于 5 毫升丙二醇中 ； （3） 将氯己定丙二醇混悬液加入上述壳聚糖与透明质酸钠的溶液中， 搅拌使各组分混 合均匀， （4） 调节溶液的 pH 值在 5.0 至 6.0 之间， 继续搅拌待样品变成凝胶。
33、状 ； （6） 将重组人表皮生长因子加水至溶解， 用 0.22um 微孔滤膜无菌过滤 ； （7） 将重组人表皮生长因子溶液加入凝胶中搅拌制成成品。 0047 实施例 6: 本发明凝胶剂 一种用于修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的凝胶剂， 按质量百分比计包括 ： 10000 份的壳聚糖、 10000 份的透明质酸钠、 6000 份的氯己定、 4 份的重组人表皮生长因子。 0048 以制备一千克凝胶为例， 10g 壳聚糖 10g 透明质酸钠 6g 氯己定 4mg 重组人表皮生长因子 制备方法 ： （1） 将壳聚糖、 透明质酸钠加入 960 毫升纯化水中， 用分散机使其溶解 ； （2） 将氯己定分。
34、散于 5 毫升丙二醇中 ； （3） 将氯己定丙二醇混悬液加入上述壳聚糖与透明质酸钠的溶液中， 搅拌使各组分混 合均匀， （4） 调节溶液的 pH 值在 5.0 至 6.0 之间， 继续搅拌待样品变成凝胶状 ； （6） 将重组人表皮生长因子加水至溶解， 用 0.22um 微孔滤膜无菌过滤 ； （7） 将重组人表皮生长因子溶液加入凝胶中搅拌制成成品。 0049 实施例 7 ： 本发明乳膏剂 一种修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的乳膏剂， 具体采用如下处方 （重量百分比） : 氯己定 0.3%、 重组人表皮生长因子 0.0003%， 硬脂酸 10%、 白凡士林 9%、 单硬脂酸甘油酯 6%、 聚山。
35、梨醇酯 65%、 丙二醇 6%、 甲基纤维素 0.07%、 羟苯乙酯 0.02%、 蒸馏水适量。 0050 制备工艺 : （1） 将硬脂酸、 白凡士林和单硬脂酸甘油酯盛于容器内， 在 70-80加热熔化， 作为油 相 ； （2） 将聚山梨酯 -80、 丙二醇、 羟苯乙酯、 重组人表皮生长因子及氯己定加入溶有甲基纤 维素的蒸馏水中， 加热至 70-80， 作为水相 ； （3） 将水相在搅拌下加入到油相中， 不断搅拌直至变凉， 形成乳剂基质型软膏， 分装于 管内即得本发明妇科外用或皮肤创面修复用乳膏剂。 0051 实施例 8 ： 本发明搽剂 一种修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的搽剂， 具体采用。
36、如下处方 （重量百分比） ： 氯 己定枸橼酸盐 0.3%、 重组人表皮生长因子 0.0003%， 丙三醇 50%， 氯化钠 3%， 尿素 9%， 余量为 蒸馏水。 说 明 书 CN 103182070 A 9 8/14 页 10 0052 制备工艺 ： 在常温常压下， 称量处方量氯己定枸橼酸盐和重组人表皮生长因子， 溶于适量的蒸馏 水中， 再按照处方中各组分的配比分别加入其中。 最后加蒸馏水定容， 充分混匀后用适量的 10% 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 6.0 即可得到本发明妇科外用或皮肤创面修复用搽剂。 0053 实施例 9 ： 本发明膏剂 一种修复阴道粘膜、 宫颈粘膜或皮肤创面的乳膏剂，。
37、 具体采用如下处方 （重量百分比） : 氯己定 0.6%、 重组人表皮生长因子 0.0004%、 白凡士林 60%， 蒸馏水适量。 0054 制备工艺为 : 将氯己定和重组人表皮生长因子置于灭菌乳钵中， 加入灭菌后蒸馏 水适量研成细腻糊状， 分次等量递加处方量白凡士林， 研匀分装即可得到本发明妇科外用 或皮肤创面修复用乳膏剂。 0055 参比实施例 参照中国专利 CN102939097A 实施例 8 乳膏剂 -4 的配方和制备方法 制备 其余剂量组的药物制剂可参照上述实施例制备得到， 制备工艺按照上述工艺适当调整 即可， 这对于本领域技术人员来说是容易得到的。 0056 （二） 药效学实施例部。
38、分 实施例 10 ： 本发明妇科外用或皮肤创面修复用药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀影 响 取昆明种小鼠108 只， 体重18-22g， 随机分为9个组， 每组12 只， 分别为给与下述受试 药物 ： 空白组 ： 不使用任何敷料或涂抹给予蒸馏水 ； 氯己定高组 ： 涂抹给予 0.6% 的氯己定凝胶剂， 0.2 克 / 只 ； 氯己定低组 ： 涂抹给予 0.1% 的氯己定凝胶剂， 0.2 克 / 只 ； 生长因子高组 ： 涂抹给予 0.00006% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.2 克 / 只 ； 生长因子低组 ： 涂抹给予 0.00001% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.2 克 / 只 ； 。
39、组合物 1 组 ： 涂抹给予 0.6% 的氯己定和 0.00001% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.2 克 / 只 ； 组合物2组 ： 涂抹给予0.1%的氯己定醋酸盐和0.00001%重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.2 克 / 只 ； 组合物 3 组 ： 涂抹给予 0.6% 的氯己定枸橼酸盐和 0.00006% 重组人表皮生长因子凝胶 剂， 0.2 克 / 只 ； 组合物 4 组 ： 涂抹给予 0.1% 的氯己定葡萄糖酸盐和 0.00006% 重组人表皮生长因子凝 胶剂， 0.2 克 / 只 ； 各给药组每天给药一次， 连续 7 天， 末次给药 1h 后， 每只小鼠右耳外侧均匀涂二甲苯 1m。
40、l/10g， 左耳为对照， 1h 后将小鼠脱颈处死， 在左右耳同样部位用直径 9mm 的巩膜环冲下 耳片， 用电子天平分别称耳片重， 以两耳片重量之差为肿胀度， 计算各组小鼠耳肿胀度均值 与标准差， 并计算肿胀度抑制率， 结果见表 2 ； 抑制率 =（对照组平均耳肿胀度 - 给药组平 均耳肿胀度） / 对照组平均耳肿胀度 100% ； 表 1 本发明凝胶剂对二甲苯导致耳肿胀模型的抗炎作用 说 明 书 CN 103182070 A 10 9/14 页 11 与对照组相比， *P 0.05， *P 0.01， 与氯己定高组相比， #P 0.05， #P 0.01 与生长因子高组相比， P 0.05。
41、， P 0.01 ； 由表 1 可以看出， 本发明组合物凝胶剂和重组人表皮生长因子组在降低小鼠耳肿胀模 型的耳肿胀方面均具有显著效果， 其中本发明药物组合物组与对照组相比具有极显著性差 异， 并且无论与氯己定单药组相比还是与生长因子单药组相比， 本发明药物组合物在降低 小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面均具有显著性或极显著性的差异。 这表明本发明药物组合物 具有很好的抗炎效果， 两种药物在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面具有协同作用， 这对 于治疗妇科阴道炎症相关疾病以及皮肤创面修复具有重要的意义。 0057 实施例 11 ： 本发明妇科外用或皮肤创面修复用药物组合物对阴道炎症的治疗作 用 发明人对 5。
42、00 例顽固性妇科炎症进行了系统临床观察， 其中选择女性外阴炎、 阴道炎、 宫颈糜烂、 宫颈炎、 盆腔炎各 100 例， 各组患者均为阴道涂抹给药 （按照本发明实施例 8 制 备的搽剂） ， 早晚各用药一次， 每次约 3-5g， 连续用药一周后， 统计用药后的治疗效果。用药 其疗效统计结果如下 ： 表 2 为妇科炎症疗前后对比其中， 顽固性妇科炎症发病年龄最小者 20 岁， 最大者 55 岁。 0058 表 2 本发明妇科外用或皮肤创面修复用搽剂对阴道炎症的治疗作用 说 明 书 CN 103182070 A 11 10/14 页 12 上述临床统计资料表明， 本发明对控制病情， 减轻患者症状及。
43、并发症效果明显， 刺激性 小， 不会加重阴道炎症患者的病情。本发明妇科外用或皮肤创面修复用搽剂用于治疗阴道 炎症时适用疾病广泛， 且治疗有效率高， 能够较好的提高患者的用药依从性和生活质量。 0059 实施例 12 ： 本发明妇科外用或皮肤创面修复用的药物组合物对皮肤创面修复的 治疗作用 1. 实验方法 用 18-22g 的小鼠构建伤口修复模型， 雌雄各半， 随机分组。首先采用 20的乌拉坦作 为实验小鼠的麻醉剂， 剂量为0.01ml/g。 采用腹腔内注射的方式对小鼠进行麻醉， 麻醉剂注 射 10 分钟待小鼠处于麻醉状态后， 剪去实验小鼠背部的毛， 剪毛的区域可根据伤口的大小 而定。剪完后， 。
44、用酒精棉对小鼠无毛区进行消毒， 同时对手术剪、 镊子等手术器械消毒。用 镊子夹起小鼠背部已经剪过毛的皮， 用手术剪剪出直径为 5mm 的圆形伤口。在伤口处敷上 已消毒的水凝胶敷料 （约 10mg） 。每天对小鼠换一次受试药物， 通过对伤口面积测定来记录 伤口的变化。各组受试药物分别如下所示 ： 空白组 ： 不使用任何敷料或涂抹给予蒸馏水 ； 氯己定高组 ： 涂抹给予 0.6% 的氯己定凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 氯己定低组 ： 涂抹给予 0.1% 的氯己定凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 生长因子高组 ： 涂抹给予 0.00006% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 生。
45、长因子低组 ： 涂抹给予 0.00001% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 组合物 1 组 ： 涂抹给予 0.6% 的氯己定和 0.00001% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 组合物 2 组 ： 涂抹给予 0.1% 的氯己定和 0.00001% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 组合物 3 组 ： 涂抹给予 0.6% 的氯己定和 0.00006% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 组合物 4 组 ： 涂抹给予 0.1% 的氯己定和 0.00006% 重组人表皮生长因子凝胶剂， 0.6 克 / 只 ； 各给药组均在相同。
46、环境下饲养， 自由饮水。分别于表 3 所示时间点测定伤口面积， 并计 算伤口愈合率。伤口愈合率 =1- 测试时间伤口面积 / 初始伤口面积 2. 实验结果 说 明 书 CN 103182070 A 12 11/14 页 13 表 3 为本发明凝胶剂对皮肤伤口修复功能的评价， 结果显示用药后， 氯己定单药组、 生 长因子单药组以及药物组合物给药组在给药后的伤口愈合率与空白组相比具有显著性或 极显著性的差异， 其中在用药后的第 1 天， 生长因子高组的伤口愈合率的 25， 略低于组 合物给药 1、 2、 3、 4 组的伤口愈合率。随着给药时间的延续， 本发明组合物 1、 2、 3、 4 组的伤 口。
47、愈合率明显优于氯己定单药组和生长因子单药组， 存在显著性或极显著性的差异。本发 明药物组在 120h 后伤口愈合率均高于 85% 以上， 用药 168 小时后伤口愈合率在 95 以上， 伤 口基本愈合。 这表明本发明药物组合物中氯己定和重组人表皮生长因子良种成分在促使伤 口愈合方面具有显著的协同作用。 0060 表 3 本发明所述凝胶剂对皮肤伤口修复功能的评价 与空白组相比， *P 0.05， *P 0.01， 与氯己定高组相比， #P 0.05， #P 0.01 与生长因子高组相比， P 0.05， P 0.01 实施例 13 ： 本发明妇科外用或皮肤创面修复用的药物组合物治疗深度烧和度烧 。
48、烫伤患者临床试验研究 1、 资料与方法 1.1 一般资料 湖北省荆州市 2006 年 10 月至 2009 年 10 月烧烫伤患者 125 例， 男 85 例， 女 40 例， 年 龄 5 70 岁， 平均年龄 35 岁 ； 按照烧烫伤原因分为 ： 沸水烫伤 67 例， 火烧伤 58 例 ； 按照烧 烫伤程度分为 ： 深度烧烫伤 75 例， 度烧烫伤 50 例。 0061 1.2 分组与给药方法 深度烧烫伤患者 75 例， 分为 5 组， 每组 15 人， 并设置对照烧伤喷雾剂给药组。 0062 各给药组具体给药方法如下 ： 参比实施例组 ： 外涂按照参比实施例所述处方和工艺制备的乳膏剂 ； 。
49、说 明 书 CN 103182070 A 13 12/14 页 14 药物组合物搽剂组 ： 外涂本发明实施例 8 制备的药物组合物搽剂。 0063 药物组合物软膏剂组 ： 外涂本发明实施例 7 制备的药物组合物软膏剂。 0064 药物组合物膏剂组 ： 外涂本发明实施例 9 制备的药物组合物膏剂。 0065 药物组合物凝胶剂组 ： 外涂实施例 6 制备的药物组合物凝胶剂。 0066 度烧烫伤患者 50 例， 分为 5 组， 每组 10 人， 具体给药方法如下 ： 参比实施例组 ： 外涂按照参比实施例所述处方和工艺制备的乳膏剂 ； 药物组合物搽剂组 ： 外涂实施例 8 制备的药物组合物搽剂。 0067 药物组合物软膏剂组 ： 外涂实施例 7 制备的药物组合物软膏剂。 0068 药物组合物膏剂组 ： 外涂实施例 9 制备的药物组合物膏剂。 0069 药物组合物凝胶剂组 ： 外涂实施例 6。