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1、(10)申请公布号 CN 102670544 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670544 A *CN102670544A* (21)申请号 201210183126.8 (22)申请日 2012.06.05 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/06(2006.01) A61P 25/02(2006.01) (71)申请人 石家庄四药有限公司 地址 052160 河北省石家庄市汇通路 35 号 (72)发明人 张建维 刘新 杨帆 。
2、关珊 曹柳 张海萍 刘芳菊 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 (54) 发明名称 一种拉科酰胺缓释片及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种拉科酰胺缓释片及其制备方 法， 本发明的缓释片由拉科酰胺、 缓释材料以及其 他辅料组成。其中拉科酰胺占片剂重量的 5 90， 缓释材料占片剂重量的 4 90， 其中所 述缓释材料包括 ： 一种羟丙甲基纤维素或多种羟 丙甲基纤维素的混合物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 。
3、一种拉科酰胺缓释片， 其特征在于， 由拉科酰胺、 缓释材料、 填充剂、 润滑剂、 粘合剂 制成， 各组分的重量百分比为 ： 拉科酰胺 5 90 缓释材料 4 90 填充剂 4 80 润滑剂 0.5 2 粘合剂适量 其中缓释材料为羟丙甲基纤维素 ； 填充剂选自 ： 微晶纤维素、 淀粉、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 糊精、 甘露醇、 乳糖中的一种或多种混合物 ； 润滑剂选自 ： 滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶中的 一种或多种混合物 ； 粘合剂选自不同浓度乙醇溶液。 2. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中的羟丙甲基纤维素为 15 100000 厘泊 的羟丙甲基纤维素。 3. 如权利要求 2 所。
4、述的拉科酰胺缓释片， 其中的羟丙甲基纤维素为 100 15000 厘泊 的羟丙甲基纤维素。 4. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中各组分的重量百分比为 ： 拉科酰胺 5 80 缓释材料 10 60 填充剂 5 70 润滑剂 0.5 2 粘合剂适量 5. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中乙醇浓度为 50% 90%。 6. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中各组分的重量百分比为 ： 拉科酰胺 5 90 羟丙甲基纤维素 4 90 微晶纤维素 4 80 硬脂酸镁 0.5 2 乙醇溶液适量 7. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中各组分的重量百分比为 ： 拉科。
5、酰胺 5 80 羟丙甲基纤维素 10 60 微晶纤维素 5 70 硬脂酸镁 0.5 2 乙醇溶液适量 8. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中各组分的重量百分比为 ： 成分百分比 （） 拉科酰胺56.9% 羟丙甲基纤维素 （粘度 4000 厘泊）14.2% 权 利 要 求 书 CN 102670544 A 2 2/2 页 3 微晶纤维素28.4% 滑石粉0.5% 乙醇溶液适量 9. 如权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片， 其中各组分的重量百分比为 ： 成分百分比 （） 拉科酰胺49.5% 羟丙甲基纤维素 （粘度 4000 厘泊）24.8% 微晶纤维素24.8% 硬脂酸镁0.9% 乙醇。
6、溶液适量 10. 权利要求 1 所述的拉科酰胺缓释片的制备方法， 其制备工艺为 : 将拉科酰胺与缓 释材料及填充剂混合均匀后， 加入粘合剂制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入润滑剂混合均 匀， 压片即可。 权 利 要 求 书 CN 102670544 A 3 1/8 页 4 一种拉科酰胺缓释片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种缓释药物制剂， 具体说是涉及拉科酰胺缓释片及其制备方法。 背景技术 0002 拉科酰胺是一种新型甘氨酸位点 NMDA 受体拮抗剂， 属于新一类功能性氨基酸， 研 究集中其在抗癫痫及治疗神经疼痛作用方面。 体外电生理研究显示拉科酰胺选择性促进慢 失活电压。
7、门控钠离子通道的活性， 从而稳定异常激动的神经元细胞膜， 抑制神经元反复触 发， 但并不影响神经元正常的生理兴奋性， 而神经元兴奋性降低是治疗癫痫和神经性疼痛 的重要分子机制。另外， 拉科酰胺能够与脑衰蛋白介导调控蛋白 -2 （CRMP-2， 主要分布在神 经系统内的磷蛋白） 结合。现已发现癫痫患者脑内 CRMP-2 功能失调。因此， 拉科酰胺为具 有全新双重作用机制的抗惊厥药物， 在治疗癫痫发作方面具有较高的疗效， 极具开发价值。 0003 拉科酰胺目前国外上市剂型有普通片剂、 静脉注射液及口服液， 对于癫痫患者及 神经性疼痛患者来说， 每日频繁多次给药给患者带来极大的不方便， 且血药浓度不。
8、平稳， 易 产生不良反应。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种每天给药一次的拉科酰胺缓释制剂， 减少了患者的服 药次数， 提高了患者的依从性， 而且降低了用药后产生的毒副作用的发生率， 提高了治疗效 果。 0005 本发明的另一个目的在于提供拉科酰胺缓释片的制备方法。 0006 本发明所述的拉科酰胺缓释片， 按重量百分比计算， 其组成为 0007 拉科酰胺 5 90 0008 缓释材料 4 90 0009 填充剂 4 80 0010 润滑剂 0.5 2 0011 粘合剂适量 0012 优选的， 其组成为 0013 拉科酰胺 5 80 0014 缓释材料 10 60 0015 填充剂 。
9、5 70 0016 润滑剂 0.5 2 0017 粘合剂适量 0018 本发明所用的缓释材料为羟丙甲基纤维素， 其粘度为15100000厘泊， 优选范围 为 100 15000 厘泊。 0019 本发明所选用的填充剂为微晶纤维素、 淀粉、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 糊精、 甘露醇、 乳 糖中的一种或多种混合物， 其中优选微晶纤维素。润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉、 二氧化硅 说 明 书 CN 102670544 A 4 2/8 页 5 中的一种或多种， 其中优选硬脂酸镁。 润湿剂或粘合剂选自不同浓度的乙醇， 其中优选乙醇 溶液浓度为 50% 90%。 0020 因此， 本发明的拉科酰胺缓释片， 按重。
10、量百分比计算， 其组成为 0021 拉科酰胺 5 90 0022 羟丙甲基纤维素 4 90 0023 微晶纤维素 4 80 0024 硬脂酸镁 0.5 2 0025 乙醇溶液适量 0026 优选的， 其组成为 0027 拉科酰胺 5 80 0028 羟丙甲基纤维素 10 60 0029 微晶纤维素 5 70 0030 硬脂酸镁 0.5 2 0031 乙醇溶液适量 0032 本发明所述的拉科酰胺缓释片的制备方法为 ： 将拉科酰胺缓释材料、 填充剂混合 均匀， 加入润湿剂或粘合剂适量， 制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒加入润滑剂， 混合均匀， 压 片， 即得。 0033 本发明的配方是经过筛选获。
11、得的， 筛选过程如下 ： 0034 在进行辅料种类筛选过程中， 以药物的体外释放结果为评价指标， 其中以控制药 物体外释放完全时间 （药物累计释放达 85以上） 6 20 小时即有缓释效果， 以控制药物 完全释放时间 8 16 小时为佳， 控制药物完全释放时间 12 小时为最佳。其释放介质选 择 pH6.8 的磷酸盐缓冲液 900ml， 采用桨法， 50 转 / 分进行测定， 于 2h， 4h， 6h， 8h， 12h， 16h， 20h， 24h取样， 照紫外-可见分光光度法， 在210nm波长处检测拉科酰胺吸光度， 计算累计释 放量。 0035 1， 填充剂的考察 0036 以粘度为 40。
12、00 厘泊的羟丙甲基纤维素为缓释材料， 滑石粉为润滑剂， 润湿剂为 80% 乙醇溶液对缓释片剂的填充剂进行考察。选择的填充剂包括 ； 微晶纤维素、 淀粉、 磷酸 氢钙、 硫酸钙、 糊精、 甘露醇、 乳糖中的一种或多种。 0037 片剂的处方组成为 ：（1000 片量） 0038 成分 重量 (g) 百分比 （） 拉科酰胺 200 56.9% 羟丙甲基纤维素 50 14.2% 填充剂 100 28.4% 滑石粉 1.7 0.5% 说 明 书 CN 102670544 A 5 3/8 页 6 80% 乙醇 适量 - 0039 按照上述处方进行制备拉科酰胺缓释片， 采用上述的拉科酰胺缓释片体外释放度。
13、 测定方法进行评价， 应用各种填充剂所制备的拉科酰胺缓释片均能满足在620小时药物 完全释放的目的， 其中以微晶纤维素为填充剂制备的拉科酰胺缓释片其控制药物释放时间 为最佳， 其 2 小时药物释放量为 94%。典型实验见实施例。 0040 2 缓释材料的考察 0041 以微晶纤维素为填充剂， 硬脂酸镁为润滑剂， 润湿剂选择 80% 乙醇溶液对缓释材 料不同粘度的羟丙甲基纤维素进行选择， 其中缓释材料为一种羟丙甲基纤维素或多种缓释 材料的混合物。 0042 成分百分比 （） 拉科酰胺5 90 羟丙甲基纤维素5 90 微晶纤维素5 80 硬脂酸镁1% 80% 乙醇 适量 0043 0044 其中粘。
14、度为15厘泊的羟丙甲基纤维素需与4000厘泊以上的羟丙甲基纤维素混合 使用， 才能达到缓释效果。100 厘泊以上的羟丙甲基纤维素单独使用即可达到缓释效果， 为 达到最佳的缓释效果， 不同粘度的羟丙甲基纤维素亦进行了混合使用。使用粘度为 100000 厘泊的羟丙甲基纤维素， 虽具有缓释效果， 但释放度的片间差异较大， 不宜采用。优选的羟 丙甲基纤维素粘度为 100 厘泊 15000 厘泊。典型实验见实施例。 0045 3 润湿剂浓度的选择 0046 以微晶纤维素为填充剂， 二氧化硅为润滑剂， 缓释材料选择羟丙甲基纤维素 （其 中粘度为 100 厘泊羟丙甲基纤维素 ： 4000 厘泊羟丙甲基纤维素。
15、 =1:3） ， 分别以浓度为 10%， 30%， 50%， 70%， 90% 的乙醇溶液为润湿剂制备拉科酰胺缓释片， 以制粒难易程度及药物的释 放度为评价指标对润湿剂浓度进行选择。片剂成分组成为 ：（1000 片量） 0047 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 10049.0% 羟丙甲基纤维素 6029.4% 微晶纤维素 4019.6% 说 明 书 CN 102670544 A 6 4/8 页 7 二氧化硅 42.0% 润湿剂 适量- 0048 按照上述处方进行制备拉科酰胺缓释片， 采用上述的拉科酰胺缓释片体外释放度 测定方法进行评价， 当乙醇浓度为 10%， 30% 时， 所制得的。
16、软材较粘， 过筛较困难， 当乙醇浓 度为 50% 90% 时， 所制得软材较适宜， 易过筛。应用不同乙醇溶液制得的拉科酰胺缓释片 均能达到缓释效果， 其释放行为差别不大。应用不同浓度乙醇溶液所制得的拉科酰胺缓释 片， 其释放数据见表 2。 0049 表 1 为应用不同浓度的乙醇溶液制备的拉科酰胺缓释片的释放数据 0050 0051 0052 表 2 为按照实施例 1-9 制备的拉科酰胺缓释片的释放数据 0053 具体实施方式 0054 下面将通过具体的实施例对本发明进行进一步描述， 这些描述并不是对本发明内 容的限制。以下实施例处方组成均为 1000 片量。( 各实施例均各成分百分比均采用实际。
17、百 分比 ) 0055 实施例 1 0056 说 明 书 CN 102670544 A 7 5/8 页 8 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 20056.9% 羟丙甲基纤维素 （粘度 4000 厘泊） 5014.2% 微晶纤维素 4011.4% 乳糖 6017.0% 滑石粉 1.70.5% 80% 乙醇 适量- 0057 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素、 乳糖及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入滑石粉混合均匀， 压片即可。 0058 实施例 2 0059 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 20056.9% 羟丙甲基。
18、纤维素 （粘度 4000 厘泊） 5014.2% 微晶纤维素 10028.4% 滑石粉 1.70.5% 80% 乙醇 适量- 0060 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入滑石粉混合均匀， 压片即可。 0061 实施例 3 0062 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 20056.9% 羟丙甲基纤维素 （粘度 4000 厘泊） 5014.2% 磷酸氢钙 10028.4% 滑石粉 1.70.5% 80% 乙醇 适量- 说 明 书 CN 102670544 A 8 6/8 页 9 0063 制备方。
19、法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及磷酸氢钙混合均匀后， 加入 80% 乙醇 溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入滑石粉混合均匀， 压片即可。 0064 实施例 4 0065 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 505.0% 羟丙甲基纤维素 ( 粘度 100 厘泊 ) 90089.0% 微晶纤维素 505.0% 硬脂酸镁 101.0% 80% 乙醇 适量- 0066 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片即可 0067 实施例 5 0068 0069 制备方法 。
20、： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片即可。 0070 实施例 6 0071 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 200 49.5% 羟丙甲基纤维素 ( 粘度 15000 厘泊 ) 40 9.9% 微晶纤维素 160 39.6% 说 明 书 CN 102670544 A 9 7/8 页 10 硬脂酸镁 4 1.0% 80% 乙醇 适量 - 0072 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入硬。
21、脂酸镁混合均匀， 压片即可。 0073 实施例 7 0074 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 40089.3% 羟丙甲基纤维素 ( 粘度 100000 厘泊 ) 224.9% 微晶纤维素 224.9% 硬脂酸镁 40.9% 80% 乙醇 适量- 0075 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片即可。 0076 实施例 8 0077 成分重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 20049.5% 羟丙甲基纤维素 （粘度 4000 厘泊）10024.8% 微晶纤维素10024.。
22、8% 硬脂酸镁40.9% 80% 乙醇适量- 0078 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片即可。 0079 实施例 9 0080 成分 重量 (g)百分比 （） 拉科酰胺 20049.5% 说 明 书 CN 102670544 A 10 8/8 页 11 羟丙甲基纤维素 16039.6% 微晶纤维素 409.9% 硬脂酸镁 41.0% 80% 乙醇 适量- 0081 制备方法 ： 将拉科酰胺与羟丙甲基纤维素及微晶纤维素混合均匀后， 加入 80% 乙 醇溶液制软材， 制粒， 经干燥后， 整粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 压片即可。 说 明 书 CN 102670544 A 11 。