托特罗定的制备方法 【发明领域】
本发明涉及制备托特罗定(tolterodine)及其医药上可接受的盐的经济而有效的工业方法。
【发明背景】
托特罗定是一种蕈毒碱受体拮抗剂，它近来已经用于治疗尿急失禁及其它膀胱过度活跃症状。在化学结构上，托特罗定是通式I所示的(+)-(R)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺，在美国专利No.5,382,600中首先公开。
通式I
在美国专利No.5,382,600中描述了制备托特罗定的方法。所述方法涉及在回流的丙酮/甲醇中使通式II所示3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮和甲基碘及碳酸钾反应，制得通式III所示3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯。
通式II 通式III
在醚中用氢化铝锂还原通式III所示的酯，制得相应的丙醇，其通式IV如下：
通式IV
所述相应的丙醇和甲苯磺酰氯及吡啶反应，制得通式V所示的甲苯磺酸酯，
通式V
它在热的乙腈中和二异丙胺缩合，转化成通式VI所示的叔胺。
通式VI
通式VI所示的化合物在二氯甲烷中用三溴化硼处理，制得通式I所示的胺，为外消旋混合物，并用L-(+)酒石酸将其拆分。反应时间长以及总产率低使得这种方法很昂贵，且产量低。此外，使用昂贵且危险的试剂如甲基碘、氢化铝锂以及三溴化硼也使得这种方法在工业规模上并不合适，而且存在危险。
美国专利No.5,922,914提供了一种制备托特罗定的替换方法。所述方法涉及在热的硫酸中用通式IX所示的对甲酚环化通式VIII所示的反式肉桂酸，制得通式II所示的3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，
通式VIII 通式IX
在甲苯中用氢化二异丁基铝(DIBAL)将通式II所示的化合物还原成通式X所示地6-甲基-4-苯基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-醇。
通式X
在甲醇中，借助流经木炭上的钯的氢气，通式X所示化合物和二异丙胺还原缩合反应形成通式I所示的外消旋托特罗定，用L-酒石酸将其拆分。由于它使用昂贵且危险的DIBAL，这种方法在工业上也不可行。虽然其步骤减少了，但是制备托特罗定的成本也高。
因此，最好解决已有技术中有关的问题，并提供一种高效制备托特罗定的方法，通过使用不大昂贵和不大危险的原料提高其经济性和产量。所述方法便于在工业上操作，能以良好的产率和质量提供所需的产品。
发明概述
本发明提供制备通式I所示托特罗定及其医药上可接受的盐的方法，
通式I
所述方法包括：
(a)在氢氧化钠和相转移催化剂存在下，使通式II所示3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮和硫酸二甲酯反应，制得通式III所示的3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯，
通式II 通式III
(b)在路易斯酸存在下，使通式III所示的酯和还原剂反应，制得通式IV所示的3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇，
通式IV
(c)保护通式IV所示醇的羟基，制得通式V所示的化合物，
通式V
(d)使用二异丙胺进行胺化，制得通式VI所示的N，N-二异丙胺-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，
通式VI
(e)除去所述羟基保护基，制得通式I所示N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，
(f)若需要的话，将通式I所示化合物转化成其医药上可接受的盐。
通式II所示的原料3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮通过文献中已知的方法制备(美国专利No.5,922,914的实施例1)。
在相转移催化剂存在下进行步骤a)的反应，制得通式III所示的化合物。所用相转移催化剂选自溴化四丁基铵、氯化四丁基铵和硫酸氢四丁基铵。
步骤b)中使用的还原剂是金属氢化物，如路易斯酸存在下的硼氢化钠。所用路易斯酸选自三氟化硼、氯化铝、氯化铁和溴化锌。在约25-30℃下，用硼氢化钠和氯化铝结合处理通式III所示酯在有机溶剂中的溶液约2-3小时。适当反应后制得通式IV所示的3，3-二苯基丙醇。所述有机溶剂选自惰性溶剂如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚以及它们的混合物。
步骤c)中使用的保护基是芳基磺酰氧基(arylsulfonyloxy)，如对-甲苯磺酰氯。在三乙胺存在下，在约10-25℃下，在二氯甲烷中进行步骤c)的反应4-5小时。适当反应之后，制得通式V所示保护的中间体化合物。
在步骤d)中，在高压釜中使用二异丙胺进行通式V所示化合物的胺化，制得通式VI所示化合物。通过用氢溴酸、三溴化硼处理或者通过催化氢化反应，可将羟基保护基除去。它较好在乙酸中用氢溴酸水溶液进行。步骤e)中的反应在70-115℃下进行，制得托特罗定氢溴酸盐。
托特罗定是一种胺，用有机和无机酸可以形成酸的加成盐。这种盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐和马来酸盐。
发明的详细说明
以下将通过实施例说明一个优选的实施方式，用于说明本发明的方法。但是这决不是用于限制本发明的范围。
实施例
步骤a)-制备3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(III)
将氢氧化钠水溶液(134.3g，1L水)中的3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(250g，1.05mol，通式II)加热至70-80℃。将溶液冷却至25-30℃，并加入二氯甲烷和溴化四丁基铵(TBAB)。之后缓慢加入硫酸二甲酯，并将反应混合物搅拌2-4小时。分离所述有机层、干燥并蒸发，制得粘稠油状的标题化合物(301g)，纯度(HPLC测量)＞99％。
步骤b)制备3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(IV)
将通式III所示的酯(295g，1.04mol)溶于500ml一甘醇二甲醚中，并在室温下加入硼氢化钠(45.4g，1.19mol)。将所述混合物冷却至0℃，并缓慢加入无水氯化铝。在25-30℃下将反应混合物搅拌2-3小时，然后通过加入稀盐酸进行分解。在减压条件下蒸馏一甘醇二甲醚，并过滤所述反应混合物，除去所述盐。用二氯甲烷萃取水层，并在减压条件下蒸发，制得油状的标题产物(265g)，纯度(HPLC测量)＞99％。
步骤c)制备3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对甲苯碘酸酯(V)
将通式IV所示的丙醇(260g，1.02mol)溶于二氯甲烷中。将所述溶液冷却至0℃，并在0℃下同时一齐加入三乙胺(158.3g，1.56mol)和对甲苯磺酰氯(228g，1.19mol)。在10-20℃下搅拌所述反应混合物4-5小时。将其冷却至0℃，并加入水和浓盐酸。分离有机层，并用水洗涤。在减压条件下除去溶剂，并加入二异丙基醚。将其冷却至0℃，并搅拌3-4小时。过滤由此分离的产物，用二异丙基醚洗涤，并在减压条件下干燥，制得标题产物(358g)，产率86％，纯度(HPLC测量)＞98.78％。
步骤d)制备N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(VI)
在80℃下，在压力瓶(高压釜)中加热通式V所示甲苯磺酸酯(355g，0.865mol)和乙腈及二异丙胺(1∶1)。在真空中除去所述溶剂，用氢氧化钠碱化所述残留物，并用二氯甲烷萃取。萃取物用水洗涤，并在真空中除去所述溶剂，并将残留物溶于稀盐酸中。用二异丙基醚洗涤所述溶液，碱化并用二氯甲烷萃取。用水洗涤所述萃取物，干燥并蒸发，制得油状的标题产物(228.65g)。
步骤e)制备N，N-二异丙基胺-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺氢溴酸盐(托特罗定氢溴酸盐)(I)
将通式VI所示的胺(225g，0.663mol)和氢溴酸水溶液(500ml)和乙酸(300ml)加热至回流温度(110-115℃)，并保持10-12小时。将所述反应混合物冷却至室温，并在室温下保持1小时，然后进行过滤。所得产物用水洗涤，并在真空中干燥，制得标题产物(234g)，产率86％，纯度(HPLC测量)＞97.5％。
虽然用其具体的实施方式已经说明了本发明，但是对于本领域技术人员来说，某些修改和等价情况是显而易见的，并且这些也包括在本发明的范围内。