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一种酞菁锌配合物及其制备方法.pdf

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文档编号：4824754

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1、(10)申请公布号 CN 102698269 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102698269 A *CN102698269A* (21)申请号 201210176878.1 (22)申请日 2012.06.01 A61K 41/00(2006.01) A61K 31/409(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人福州大学地址 350108 福建省福州市闽侯县上街镇大学城学园路 2 号福州大学新区 (72)发明人薛金萍李俊 (74)专利代理机构福州元创专利商标代理有限公司 35100 代理人蔡学俊 (54) 发明名称一种。

2、酞菁锌配合物及其制备方法 (57) 摘要本发明涉及一种酞菁锌配合物及其制备方法，所述配合物为（8- （7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌，其分子式为： C42H32N8O6Zn。本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的香豆素氧基，增加了其两亲性和生物相容性，提高了光动力活性。并且该酞菁锌配合物不易聚集，有利于提高细胞摄取率，光动力活性有所提高，且香豆素本身就有抗癌活性，将其和光动力联合，有利于作为光动力临床用药的使用。其化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易。

3、得，成本低，有利于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 11 页附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 11 页附图 6 页 1/2 页 2 1.一种酞菁锌配合物，其特征在于：所述酞菁锌配合物为（8- （7-香豆素氧基） -3,6-二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌，其分子式为： C42H32N8O6Zn。 2. 根据权利要求 1 所述的酞菁锌配合物，其特征在于：所述酞菁锌配合物包括、两种结构，其化学结构式如下： 1） 2） 1）为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3。

4、,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌； 2）为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌。 3. 一种如权利要求 1 或 2 所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤： 1）以三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯为起始物，合成 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯 ; 2) 然后以 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和 7- 羟基香豆素为起始物，合成 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇； 3) 接着以 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇。

5、与 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈为起始物，相应合成 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈； 4) 最后以 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐为起始物，在 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯催化下合成得到酞菁锌配合物。 4. 根据权利要求 3 所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤 1）的具体过程包括：将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯按摩尔比为 1 4 ： 1 4 ： 1，在二氯甲烷体系中于025下反应62。

6、4小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。 5. 根据权利要求 3 所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤 2）的具体过程包括：将无水碳酸钾、 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和 7- 羟基香豆素按摩尔比为 3 10 ： 1 2 ： 1 2，在 DMF 中于 25 60下反应 6 24 小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 8-（7。

7、- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇。权利要求书 CN 102698269 A 2 2/2 页 3 6. 根据权利要求 3 所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤 3）的具体过程包括：将无水碳酸钾、 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇以及 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈按摩尔比为 3 10 ： 1 2 ： 12，在 DMF 中于 25 60下反应 6 24 小时，将产物倒入水中，冷却、静置、沉淀；抽滤后取固体，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到 3 或。

8、 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈。 7. 根据权利要求 3 所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤 4）的具体过程包括：将 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐按摩尔比为 1 ： 3 9 ： 1 5，以 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯为催化剂，在正戊醇中于120150下反应524小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇 -二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到酞菁锌配合物。 8. 根据权利要求 6 所述的酞菁锌配合物的制备方法，。

9、其特征在于：所述步骤 3）中石油醚 - 乙酸乙酯的体积比为 16:1。 9. 根据权利要求 7 所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤 4）中甲醇 - 二氯甲烷的体积比为 1 ： 20 40。 10. 如权利要求 1 或 2 所述的酞菁锌配合物在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。权利要求书 CN 102698269 A 3 1/11 页 4 一种酞菁锌配合物及其制备方法技术领域 0001 本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具体而言为一种酞菁锌配合物及其制备方法。背景技术 0002 酞菁是一类具有良好光物理光化学性质的大环化合物，应用。

10、于高科技领域，其中包括半导体器件、光伏特和太阳能电池、静电复印术、整流器、 LB 膜、低维导体材料、气体传感器、电催化、除臭剂、杀菌剂、光动力治疗用光敏剂等，其中作为光敏剂极具发展前景。 0003 酞菁化合物的多样性和结构上的可 “裁剪” 性，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种酞菁锌配合物及其制备方法，该配合物制备方法简单，副反应少，。

11、便于产业化。 0005 本发明是通过如下技术方案实施的：本发明提供了一种酞菁锌配合物，所述酞菁锌配合物为（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌，其分子式为： C42H32N8O6Zn。 0006 所述酞菁锌配合物包括、两种结构，其化学结构式如下： 1） 2） 1）为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌； 2）为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌。 0007 本发明还提供了所述酞菁锌配合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤： 1）以三乙胺、三。

12、乙二醇和对甲基苯磺酰氯为起始物，合成 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对说明书 CN 102698269 A 4 2/11 页 5 甲苯磺酸酯 ; 2) 然后以 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和 7- 羟基香豆素为起始物，合成 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇； 3) 接着以 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇与 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈为起始物，相应合成 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈； 4) 最后以 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基）。

13、-3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐为起始物，在 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯催化下合成得到酞菁锌配合物。 0008 所述步骤 1）的具体过程包括：将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯按摩尔比为 1 4 ： 1 4 ： 1，在二氯甲烷体系中于 0 25下反应 6 24 小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。 0009 所述步骤 2）的具体过程包括：将无水碳酸钾、 8- 羟基 -3， 6。

14、- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素按摩尔比为310 ： 12 ： 12，在DMF中于2560下反应624 小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇。 0010 所述步骤 3）的具体过程包括：将无水碳酸钾、 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇以及 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈按摩尔比为 3 10 ： 1 2 ： 12，在 DMF 中于 25 60下反应 6 24 小时，将产物倒入水中，冷却、静置、沉淀；抽。

15、滤后取固体，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到 3 或 4- （8- （7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈。 0011 所述步骤 4）的具体过程包括：将 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐按摩尔比为 1 ： 3 9 ： 1 5，以 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯为催化剂，在正戊醇中于 120 150下反应 5 24 小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇 - 二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到酞菁锌配合物。

16、。 0012 所述步骤 3）中石油醚 - 乙酸乙酯的体积比为 16:1。 0013 所述步骤 4）中甲醇 - 二氯甲烷的体积比为 1 ： 20 40。 0014 本发明所述的酞菁锌配合物具有在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。 0015 缩乙二醇类化合物具有良好的水溶性和很好的生物亲和性，香豆素衍生物具有抗病毒、抗肿瘤、抗微生物、抗炎等多方面的生物活性。本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的香豆素基，增加了其生物相容性，表现出较高的光动力抗癌活性。 0016 本发明的优点为： (1) 目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化。多取代的酞菁锌因为有多个取代。

17、基，各个取代基因为分子运动旋转，就存在这空间位置的异构，而且酞菁环上有 8 个位，占据不同的位也生成了不同的异构体。而结构相似使这些异构体性质极为相似，难以分离。单取代酞菁锌就不存在这样的问题。 0017 (2) 所合成的化合物中引入三乙二醇，增加了酞菁类化合物在细胞中的摄取，且香豆素本身就有抗癌活性，将其和光动力联合，有利于作为光动力临床用药的使用。 0018 (3) 合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有说明书 CN 102698269 A 5 3/11 页 6 利于工业化生产。附图说明 0019 图 1 为 8-。

18、(7- 香豆素氧基 )-3,6- 二氧杂 -1- 辛醇的红外图。 0020 图 2 为 8-(7- 香豆素氧基 )-3,6- 二氧杂 -1- 辛醇的核磁共振氢谱图。 0021 图3为3-(8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛氧基)邻苯二甲腈的红外图谱。 0022 图 4 为 3-(8-(7- 香豆素氧基 )-3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基 ) 邻苯二甲腈核磁共振氢谱。 0023 图 5 为 4-(8-(7- 香豆素氧基 )-3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基 ) 邻苯二甲腈红外图谱。 0024 图 6 为 4-(8-(7- 香豆素氧基 )-3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基 ) 邻苯。

19、二甲腈核磁共振氢谱。 0025 图 7 为 -(8-(7- 香豆素氧基 )-3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基 ) 酞菁锌红外图谱。 0026 图 8 为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱。 0027 图 9 为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌红外图谱。 0028 图 10 为 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱。 0029 图 11 为 MC1、 MC2 在光照和无光照条件下对 HepG2 细胞的杀伤曲线。具体实施方式 0030 一种酞菁。

20、配合物的具体制备过程包括：步骤 1）：将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为 1 4 ： 1 4 ： 1，在二氯甲烷体系中于025下反应624小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯，产率为 38% 45%。 0031 步骤 2）：将无水碳酸钾、 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和 7- 羟基香豆素摩尔比为 3 10 ： 1 2 ： 12，在 DMF 中于 25 60下反应 6 24 小时，反应结束后蒸去溶剂，以二。

21、氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚 - 乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇，产率为 62% 87%。红外光谱图见图 1，红外数据如表 1 所示，核磁共振氢谱图见图 2，核磁共振氢谱分析数据如下。 0032 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 7.62 (d, J =9.5 Hz, 1 H, ArH), 7.35 (d, J =8.5 Hz, 1 H, ArH), 6.87 (dd, J =2.0 Hz, 8.5 Hz, 1 H, ArH), 6.82 (d, J =2.0 Hz, 1 H, ArH)。

22、, 6.24 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, ArH), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.73-3.71 (m, 2 H, CH2), 3.70-3.68 (m, 2 H, CH2), 3.61(t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2).2.23(S, 1 H, OH). 表 1 红外数据说明书 CN 102698269 A 6 4/11 页 7 步骤 3）：将无水碳酸钾、 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇和 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈摩。

23、尔比为 3 10 ： 1 2 ： 12，在 DMF 中于 25 60下反应 6 24 小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯 - 二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述的 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈，产率为 46%62%。3-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈的红外谱图见图 3，红外数据如表 2 所示，核磁共振氢谱见图 4，核磁共振氢谱分析数据如下， 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈的红外。

24、谱图见图 5，红外数据如表 3，所示核磁共振氢谱见图 6，核磁共振氢谱分析数据如下。 0033 3-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈核磁共振氢谱分析数据： 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 7.66 (d, J =9.0 Hz, 1 H, ArH), 7.63 (d, J =9.5 Hz, 1 H, ArH), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, ArH), 7.36 (d, J =9.0 Hz, 1 H, ArH), 7.32 (d, J =8.5Hz, 1 H, ArH), 6.89 (dd, J =。

25、2.0 Hz, 8.5 Hz, 1 H, ArH), 6.84 (d, 说明书 CN 102698269 A 7 5/11 页 8 J = 2.0 Hz, 1 H, ArH), 6.26 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, ArH), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.94(t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.89(t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.79-3.77(m, 2 H, CH2), 3.75-3.73(m, 2 H, CH2). 4-（。

26、8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）邻苯二甲腈核磁共振氢谱分析数据： 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): 7.70 (d, J =8.5 Hz, 1 H, ArH), 7.66 (d, J =9.5 Hz, 1 H, ArH), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, ArH), 7.31 (d, J =2.5 Hz, 1 H, ArH), 7.23 (dd, J =2.5Hz, 9.0 Hz, 1 H, ArH), 6.88-6.86 (m, 2 H, ArH), 6.28 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, ArH), 4.。

27、25 (vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 4.21 (vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.93-3.90(m, 4 H, CH2). 3.77(S, 4 H, CH2). 表 2 红外数据表 3 红外数据说明书 CN 102698269 A 8 6/11 页 9 步骤 4）：将 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为 1 ： 3 9 ： 1 5，在 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯及正戊醇中于120150下反应524小时，反应结束后蒸去溶。

28、剂，随后以甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到或 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌 , 产率为 9.8%17%。-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌的红外谱图见图 7，红外数据如表 4 所示，核磁共振氢谱见图 8，核磁共振氢谱分析数据如下。-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌的红外谱图见图 9，红外数据如表 5 所示，核磁共振氢谱见图 10，核磁共振氢谱分析数据如下。 0034 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛。

29、氧基）酞菁锌核磁共振氢谱分析数说明书 CN 102698269 A 9 7/11 页 10 据如下： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): 9.24-9.22 (m, 3 H, Pc-H), 9.18-9.15 (m, 2 H, Pc- H), 9.05 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc- H), 8.69 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc- H), 8.19-8.08 (m, 6 H, Pc-H), 7.92 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, Pc-H), 7.69 (d, J = 9.5 Hz ,1 H, ArH), 7.53。

30、 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, Pc-H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, ArH), 6.65 (vd, J = 2.5 Hz, 1 H, ArH), 6.52 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz ,1 H, ArH), 6.10 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, ArH), 4.77 (br s, 2 H, CH2), 4.35(vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 4.07(vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.96(vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.80-3.76(m, 4。

31、 H, CH2). -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱分析数据如下： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): 9.21-9.17 (m, 3 H, Pc-H), 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc- H), 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc- H), 9.03 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc- H), 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc- H), 8.35 (s,1 H, Pc- H), 8.19-8.05 (m, 6 H, Pc-H), 。

32、7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, ArH), 7.52 (dd, J =2.0Hz, 8.5 Hz, 1 H, Pc-H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, ArH), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, ArH), 6.87 (dd, J = 2.0Hz, 8.5 Hz, 1 H, ArH), 6.13 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, CH2), 4.60(br s, 2 H, CH2), 4.23(vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 4.10 (vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2), 3.89-。

33、3.86(m, 4 H, CH2), 3.80(vt, J = 4.5 Hz, 2 H, CH2). 表 4 红外数据说明书 CN 102698269 A 10 8/11 页 11 表 5 红外数据说明书 CN 102698269 A 11 9/11 页 12 我们对 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌（MC1）和 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌（MC2）两种酞菁锌配合物的离体光动力抗癌活性进行了初步探索，这对今后的在体（小鼠）实验能够提供一定的参考价值，具有重要的意义。研究内容主要包。

34、括酞菁作为光敏剂的细胞毒性（包括光毒和暗毒）。光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性实验和暗毒性实验两部分，采用 MTT 法 ( 四氮唑盐还原法 ) 测定。MTT（ 3-(4， 5- 二甲基噻唑 -2)-2， 5- 二苯基四氮唑溴盐）的检测原理是活细胞说明书 CN 102698269 A 12 10/11 页 13 线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性 MTT 还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞中没有琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用 DMSO（二甲基亚砜）溶解活细胞产生的甲瓒，用酶标仪在 570nm 波长处测定其吸收值，可间接。

35、反映活细胞数量。在一定细胞数范围内， MTT 甲瓒形成的量与活细胞数成正比。 0035 生长状态良好的贴壁细胞，用 0.25% 胰酶消化传代，用 RPMI 1640 培养基（含 10% 小牛血清）配制 2104cells/ ml 细胞悬液，以每孔 180ml（约含 4000 个肿瘤细胞）接种于 96 孔培养板内，置 37， 5% CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组 ( 空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致。)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致。）以及受试样品组，酞菁预先配制为。

36、DMSO（含 5% 蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经膜过滤（0.22?m），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中 DMSO 的含量为 1%。每浓度设定 6 个平行孔，每孔加入 20?l 不同浓度的药后置培养箱内孵育。光毒实验： 24 小时后，弃去含药液的培养基，换上 100?l 新鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射， 670nm 波长激光，照射能量密度为 1.5J .cm 2 。光照完毕，将 96 孔板重置于 37， 5% CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程尽量避免光照， 24h后，每孔加入。

37、MTT的PBS 溶液（4mg.ml-1） 10ml， 37孵育 4 小时， 4 小时后小心弃去上清，每孔加入 200ml DMSO 溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定 570nm 波长下 OD 值。 0036 我们采用 MTT 法测定了两种酞菁对 HepG2 人体肝癌细胞的杀伤曲线，如图 11 所示。MC1、 MC2（图 11 分为上下两部分，上部分表示无光照条件下，下部分表示光照条件理）在光照和无光照条件下对HepG2细胞的杀伤曲线。光照波长为670 nm，光照能量密度为1.5 J cm-2。数据由三次独立的平行实验得到，以MeanSEM方式处理。

38、。由图可知两种酞菁在无光照条件下对细胞没有任何杀伤作用，而在一定的光照条件下它们杀伤 HepG2 细胞的 IC50 值（半数抑制率）分别为 0.015、 0.047 M。而且只需要 0.5 M 的酞菁就几乎可以杀死全部癌细胞，因此它们都表现出非常高的光动力抗癌活性。极低的暗毒性和较高的光毒性说明这两种酞菁都达到了理想光敏剂的要求，有望开发为高效的光敏药物。 0037 以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。实施例 1 1）合成 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯： 32.00g（0.30mol）三乙胺、 24.00g （0.16mol）三。

39、乙二醇和 7.60g（0.04mol）对甲基苯磺酰氯，在二氯甲烷（70ml）体系中于 25下反应 10 小时，反应结束后先后用 1M 的盐酸溶液 200ml、饱和食盐水、蒸馏水萃取。粗产品以石油醚 - 乙酸乙酯（1 ： 1, v/v）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品 5.48g(0.018mol)，产率为 45%。 0038 2）合成 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇： 2.76g（20mmol）无水碳酸钾、 1.52g（5mmol） 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和 0.81 g(5 mmol)7- 羟基香豆素，。

40、在 N， N- 二甲基甲酰胺（DMF， 15ml）中于 60下反应 8 小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇 - 二氯甲烷（1 ： 40, v/v）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品 1.19g(4.07mmol)，产率为 81.3%。 0039 3）合成 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈： 2.76 g(20mmol) 无水碳酸钾、 1.47 g(5 mmol) 8- （7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇和 0.87 说明书 CN 102698269 A 13 11/11 页 1。

41、4 g(5 mmol)3 或 4- 硝基邻苯二甲腈，在 15ml DMF 中于 25下反应 8 小时，反应结束后，将反应混合物倾入到400 ml冰水中，析出黄色沉淀。抽滤，水洗沉淀至滤液为中性。以乙酸乙酯：石油醚：二氯甲烷 =1:2:2 作洗脱剂，进行硅胶层析柱分离，最后得到白色产物 1.131.31g （2.73.1mmol），收率为 5462。 0040 4）合成或 -（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛氧基）酞菁锌： 0.2g(0.475mmol) 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、 0。

42、.55g(4.28mmol) 邻苯二甲腈及 0.53g（2.38mmol）无水醋酸锌，在 1mlDBU 及 15ml 正戊醇中于 150下反应 6 小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇 - 二氯甲烷（1:20, v/v）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品 5871mg（0.070.082mmol），产率为 11.217%。 0041 实施例 2 制备方法同实例 1，在（1）过程中，将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为 1 ： 1 ： 1，在二氯甲烷体系中于 0下反应 12 小时，其它操作相同， 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯的产率。

43、为 38%。在（2）过程中将无水碳酸钾、 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素摩尔比为3 ： 1 ： 1.2，在DMF中于25下反应12小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇 - 三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 , 产率为 87%。在（3）过程中，将无水碳酸钾、 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇和 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈摩尔比为 5:1:1.2，在 DMF 中 60下反应 12 小时，其它操作同实施例 1。产率为 49%51%。在（4）过程中，将 3 或 4- 。

44、（8- （7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为 1 ： 3 ： 1，在 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯及正戊醇中于 120下反应 24 小时，其它操作同实施例 1。产率为 9.8%10%。 0042 实施例 3 制备方法同实例 1，在（1）过程中，将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为 2 ： 2 ： 1，在二氯甲烷体系中于 0下反应 12 小时，其它操作相同， 8- 羟基 -3， 6- 二氧杂辛基对甲苯磺酸酯的产率为 41%。在（2）过程中将无水碳酸钾、 8- 羟基 -3， 6- 二。

45、氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素摩尔比为3 ： 1 ： 1.5，在DMF中于60下反应24小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇 - 三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述 , 产率为 62%。在（3）过程中，将无水碳酸钾、 8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂 -1- 辛醇和 3 或 4- 硝基邻苯二甲腈摩尔比为 4:1:1.5，在 DMF 中 60下反应 12 小时，其它操作同实施例 1。产率为 46%51%。在（4）过程中，将 3 或 4-（8-（7- 香豆素氧基） -3,6- 二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二。

46、甲腈及相应的锌盐摩尔比为 1 ： 6 ： 1，在 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯及正戊醇中于 120下反应 24 小时，其它操作同实施例 1。产率为 9.4%10.2%。 0043 以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。说明书 CN 102698269 A 14 1/6 页 15 图 1 图 2 说明书附图 CN 102698269 A 15 2/6 页 16 图 3 图 4 说明书附图 CN 102698269 A 16 3/6 页 17 图 5 图 6 说明书附图 CN 102698269 A 17 4/6 页 18 图 7 图 8 说明书附图 CN 102698269 A 18 5/6 页 19 图 9 图 10 说明书附图 CN 102698269 A 19 6/6 页 20 图 11 说明书附图 CN 102698269 A 20 。

摘要
申请专利号：	CN201210176878.1	申请日：	2012.06.01
公开号：	CN102698269A	公开日：	2012.10.03
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 487/22申请公布日:20121003\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 41/00申请日:20120601\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K41/00; A61K31/409; A61P35/00	主分类号：	A61K41/00
申请人：	福州大学
发明人：	薛金萍; 李俊
地址：	350108 福建省福州市闽侯县上街镇大学城学园路2号福州大学新区
优先权：
专利代理机构：	福州元创专利商标代理有限公司 35100	代理人：	蔡学俊
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内容摘要

本发明涉及一种酞菁锌配合物及其制备方法，所述配合物为（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌，其分子式为：C42H32N8O6Zn。本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的香豆素氧基，增加了其两亲性和生物相容性，提高了光动力活性。并且该酞菁锌配合物不易聚集，有利于提高细胞摄取率，光动力活性有所提高，且香豆素本身就有抗癌活性，将其和光动力联合，有利于作为光动力临床用药的使用。其化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

权利要求书

权利要求书
1.  一种酞菁锌配合物，其特征在于：所述酞菁锌配合物为（8（-
氧杂-1-辛氧基）酞菁锌，其分子式为：C42H32N8O6Zn。
7-香豆素氧基）-3,6-二

2.  根据权利要求1所述的酞菁锌配合物，其特征在于：所述酞菁锌配合物包括α、β
两种结构，其化学结构式如下：
1）
2）
1）为α-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌；
2）为β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌。

3.  一种如权利要求1或2所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
1）以三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯为起始物，合成8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯;
2)然后以8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素为起始物，合成
8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇；
3)接着以8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇与3或4-硝基邻苯二甲腈为起始物，相应合成3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈；
4)最后以3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐为起始物，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下合成得到酞菁锌配合物。

4.  根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1）的具体过程包括：将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯按摩尔比为1～4：1～4：1，在二氯甲烷体系中于0～25℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。

5.  根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2）的具体过程包括：将无水碳酸钾、8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素按摩尔比为3～10：1～2：1～2，在DMF中于25～60℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇。

6.  根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）的具体过程包括：将无水碳酸钾、8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇以及3或4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为3～10：1～2：1~2，在DMF中于25～60℃下反应6～24小时，将产物倒入水中，冷却、静置、沉淀；抽滤后取固体，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈。

7.  根据权利要求3所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）的具体过程包括：将3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐按摩尔比为1：3～9：1～5，以1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，在正戊醇中于120～150℃下反应5～24小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到酞菁锌配合物。

8.  根据权利要求6所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中石油醚-乙酸乙酯的体积比为1~6:1。

9.  根据权利要求7所述的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中甲醇-二氯甲烷的体积比为1：20～40。

10.  如权利要求1或2所述的酞菁锌配合物在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应
用。

说明书

说明书一种酞菁锌配合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具体而言为一种酞菁锌配合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 酞菁是一类具有良好光物理光化学性质的大环化合物，应用于高科技领域，其中包括半导体器件、光伏特和太阳能电池、静电复印术、整流器、LB膜、低维导体材料、气体传感器、电催化、除臭剂、杀菌剂、光动力治疗用光敏剂等，其中作为光敏剂极具发展前景。[0003] 酞菁化合物的多样性和结构上的可“裁剪”性，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种酞菁锌配合物及其制备方法，该配合物制备方法简单，副反应少，便于产业化。
[0005] 本发明是通过如下技术方案实施的：本发明提供了一种酞菁锌配合物，所述酞菁锌配合物为（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二
氧杂-1-辛氧基）酞菁锌，其分子式为：C42H32N8O6Zn。
[0006] 所述酞菁锌配合物包括α、β两种结构，其化学结构式如下：
1）
2）
1）为α-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌；
2）为β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌。
[0007] 本发明还提供了所述酞菁锌配合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1）以三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯为起始物，合成8-羟基-3，6-二氧杂辛基对
甲苯磺酸酯;
2)然后以8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素为起始物，合成
8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇；
3)接着以8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇与3或4-硝基邻苯二甲腈为起始物，相应合成3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈；
4)最后以3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐为起始物，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下合成得到酞菁锌配合物。
[0008] 所述步骤1）的具体过程包括：将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯按摩尔比为
1～4：1～4：1，在二氯甲烷体系中于0～25℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯。
[0009] 所述步骤2）的具体过程包括：将无水碳酸钾、8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素按摩尔比为3～10：1～2：1~2，在DMF中于25～60℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇。
[0010] 所述步骤3）的具体过程包括：将无水碳酸钾、8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇以及3或4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为3～10：1～2：1~2，在DMF中于25～
60℃下反应6～24小时，将产物倒入水中，冷却、静置、沉淀；抽滤后取固体，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈。
[0011] 所述步骤4）的具体过程包括：将3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及锌盐按摩尔比为1：3～9：1～5，以1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，在正戊醇中于120～150℃下反应5～24小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到酞菁锌配合物。[0012] 所述步骤3）中石油醚-乙酸乙酯的体积比为1~6:1。
[0013] 所述步骤4）中甲醇-二氯甲烷的体积比为1：20～40。
[0014] 本发明所述的酞菁锌配合物具有在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。[0015] 缩乙二醇类化合物具有良好的水溶性和很好的生物亲和性，香豆素衍生物具有抗病毒、抗肿瘤、抗微生物、抗炎等多方面的生物活性。本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷氧长链的香豆素基，增加了其生物相容性，表现出较高的光动力抗癌活性。
[0016] 本发明的优点为：
(1)目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化。多取代的酞菁锌因为有多个取代基，各个取代基因为分子运动旋转，就存在这空间位置的异构，而且酞菁环上有8个α位，占据不同的α位也生成了不同的异构体。而结构相似使这些异构体性质极为相似，难以分离。单取代酞菁锌就不存在这样的问题。
[0017] (2)所合成的化合物中引入三乙二醇，增加了酞菁类化合物在细胞中的摄取，且香豆素本身就有抗癌活性，将其和光动力联合，有利于作为光动力临床用药的使用。
[0018] (3)合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有
利于工业化生产。
附图说明
[0019]图1为8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛醇的红外图。
[0020]图2为8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛醇的核磁共振氢谱图。
[0021] 图3为3-(8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛氧基)邻苯二甲腈的红外图谱。[0022] 图4为3-(8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛氧基)邻苯二甲腈核磁共振氢谱。
[0023]图5为4-(8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛氧基)邻苯二甲腈红外图谱。[0024]图6为4-(8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛氧基)邻苯二甲腈核磁共振氢谱。
[0025] 图7为α-(8-(7-香豆素氧基)-3,6-二氧杂-1-辛氧基)酞菁锌红外图谱。[0026] 图8为α-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱。
[0027]图9为β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌红外图谱。[0028]图10为β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱。
[0029]图11为MC1、MC2在光照和无光照条件下对HepG2细胞的杀伤曲线。
具体实施方式
[0030]一种酞菁配合物的具体制备过程包括：
步骤1）：将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为1～4：1～4：1，在二氯甲烷体系中于0～25℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯，产率为38%～45%。

[0031]步骤2）：将无水碳酸钾、8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素摩尔比为3～10：1～2：1~2，在DMF中于25～60℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇，产率为62%～87%。红外光谱图见图
1，红外数据如表1所示，核磁共振氢谱图见图2，核磁共振氢谱分析数据如下。
[0032]1HNMR(500MHz,CDCl):δ7.62(d,J=9.5Hz,1H,ArH),7.35(d,
J=8.5Hz,1H,ArH),6.87(dd,J=2.0Hz,8.5Hz,1H,ArH),6.82(d,J=2.0
Hz,1H,ArH),6.24(d,J=9.5Hz,1H,ArH),4.18(t,J=4.5Hz,2H,CH2),
3.88(t,J=4.5Hz,2H,CH2),3.73-3.71(m,2H,CH2),3.70-3.68(m,2H,CH2),
3.61(t,J=4.5Hz,2H,CH2).2.23(S,1H,OH).
表1红外数据

步骤3）：将无水碳酸钾、8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇和3或4-硝基邻苯二甲腈摩尔比为3～10：1～2：1~2，在DMF中于25～60℃下反应6～24小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以乙酸乙酯-二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述的3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈，产率为46%~62%。3-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈的红外谱图见图3，红外数据如表2所示，核磁共振氢谱见图4，核磁共振氢谱分析数据如下，
4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈的红外谱图见图5，红外数据如表3，所示核磁共振氢谱见图6，核磁共振氢谱分析数据如下。
[0033] 3-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈核磁共振氢谱分析数据：
1HNMR(500MHz,CDCl):δ7.66(d,J=9.0Hz,1H,ArH),7.63(d,J=9.5
Hz,1H,ArH),7.39(d,J=9.0Hz,1H,ArH),7.36(d,J=9.0Hz,1H,ArH),
7.32(d,J=8.5Hz,1H,ArH),6.89(dd,J=2.0Hz,8.5Hz,1H,ArH),6.84(d,
J=2.0Hz,1H,ArH),6.26(d,J=9.5Hz,1H,ArH),4.29(t,J=4.5Hz,2
H,CH2),4.18(t,J=4.5Hz,2H,CH2),3.94(t,J=4.5Hz,2H,CH2),3.89(t,
J=4.5Hz,2H,CH2),3.79-3.77(m,2H,CH2),3.75-3.73(m,2H,CH2).
4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）邻苯二甲腈核磁共振氢谱分析数据：
1HNMR(500MHz,CDCl):δ7.70(d,J=8.5Hz,1H,ArH),7.66(d,J=9.5
Hz,1H,ArH),7.40(d,J=8.5Hz,1H,ArH),7.31(d,J=2.5Hz,1H,ArH),
7.23(dd,J=2.5Hz,9.0Hz,1H,ArH),6.88-6.86(m,2H,ArH),6.28(d,J=
9.5Hz,1H,ArH),4.25(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),4.21(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),3.93-3.90(m,4H,CH2).3.77(S,4H,CH2).
表2红外数据

表3红外数据

步骤4）：将3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为1：3～9：1～5，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯及正戊醇中于120～150℃下反应5～24小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇-二氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到α或β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌,产率为9.8%~17%。α-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌的红外谱图见图7，红外数据如表4所示，核磁共振氢谱见图8，核磁共振氢谱分析数据如下。β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌的红外谱图见图9，红外数据如表5所示，核磁共振氢谱见图10，核磁共振氢谱分析数据如下。
[0034] α-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱分析数
据如下：
1HNMR(500MHz,DMSO-d):δ9.24-9.22(m,3H,Pc-H
α),9.18-9.15(m,2H,
Pc-Hα),9.05(d,J=7.0Hz,1H,Pc-Hα),8.69(d,J=7.0Hz,1H,Pc-Hα),
8.19-8.08(m,6H,Pc-Hβ),7.92(t,J=7.5Hz,1H,Pc-Hβ),7.69(d,J=9.5
Hz,1H,ArH),7.53(d,J=7.5Hz,1H,Pc-Hβ),7.18(d,J=8.5Hz,1H,ArH),
6.65(vd,J=2.5Hz,1H,ArH),6.52(dd,J=2.5Hz,8.5Hz,1H,ArH),6.10(d,J=9.5Hz,1H,ArH),4.77(brs,2H,CH2),4.35(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),
4.07(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),3.96(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),3.80-3.76(m,4
H,CH2).
β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌核磁共振氢谱分析数据如下：
1HNMR(500MHz,DMSO-d):δ9.21-9.17(m,3H,Pc-H
),9.12(d,J=7.0
6 α
Hz,1H,Pc-Hα),9.06(d,J=7.0Hz,1H,Pc-Hα),9.03(d,J=7.0Hz,1H,Pc-Hα),8.77(d,J=7.0Hz,1H,Pc-Hα),8.35(s,1H,Pc-Hα),8.19-8.05(m,6H,Pc-Hβ),7.79(d,J=9.5Hz,1H,ArH),7.52(dd,J=2.0Hz,8.5Hz,
1H,Pc-Hβ),7.44(d,J=8.5Hz,1H,ArH),6.93(d,J=2.0Hz,1H,ArH),
6.87(dd,J=2.0Hz,8.5Hz,1H,ArH),6.13(d,J=9.5Hz,1H,CH2),4.60(brs,2H,CH2),4.23(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),4.10(vt,J=4.5Hz,2H,CH2),
3.89-3.86(m,4H,CH2),3.80(vt,J=4.5Hz,2H,CH2).
表4红外数据

表5红外数据

我们对α-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌（MC1）和β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌（MC2）两种酞菁锌配合物的离体光动力抗癌活性进行了初步探索，这对今后的在体（小鼠）实验能够提供一定的参考价值，具有重要的意义。研究内容主要包括酞菁作为光敏剂的细胞毒性（包括光毒和暗毒）。光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性实验和暗毒性实验两部分，采用MTT法(四氮唑盐还原法)测定。MTT（3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）的检测原理是活细胞
线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞中没有琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用DMSO（二甲基亚砜）溶解活细胞产生的甲瓒，用酶标仪在570nm波长处测定其吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT甲瓒形成的量与活细胞数成正比。
[0035]生长状态良好的贴壁细胞，用0.25%胰酶消化传代，用RPMI1640培养基（含10%小牛血清）配制2×104cells/ml细胞悬液，以每孔180ml（约含4000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37℃，5%CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组(空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致。)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致。）以及受试样品组，酞菁预先配制为DMSO（含5%蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经膜过滤（0.22??m），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中DMSO的含量为1%。每浓度设定6个平行孔，每孔加入20??l不同浓度的药后置培养箱内孵育。光毒实验：24小时后，弃去含药液的培养基，换上100??l新
鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射，670nm波长激光，照射能量密度为1.5J.cm－2。光照完毕，将96孔板重置于37℃，5%CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程尽量避免光照，24h后，每孔加入MTT的PBS溶液（4mg.ml-1）10ml，37℃孵育4小时，4小时后小心弃去上清，每孔加入200mlDMSO溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570nm波长下OD值。
[0036] 我们采用MTT法测定了两种酞菁对HepG2人体肝癌细胞的杀伤曲线，如图11所示。MC1、MC2（图11分为上下两部分，上部分表示无光照条件下，下部分表示光照条件理）在光照和无光照条件下对HepG2细胞的杀伤曲线。光照波长为670nm，光照能量密度为1.5
J·cm-2。数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SEM方式处理。由图可知两种酞菁在无光照条件下对细胞没有任何杀伤作用，而在一定的光照条件下它们杀伤HepG2细胞的IC50值（半数抑制率）分别为0.015、0.047μM。而且只需要0.5μM的酞菁就几乎可以杀死全部癌细胞，因此它们都表现出非常高的光动力抗癌活性。极低的暗毒性和较高的光毒性说明这两种酞菁都达到了理想光敏剂的要求，有望开发为高效的光敏药物。
[0037] 以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。实施例1
1）合成8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯：32.00g（0.30mol）三乙胺、24.00g
（0.16mol）三乙二醇和7.60g（0.04mol）对甲基苯磺酰氯，在二氯甲烷（70ml）体系中于25℃下反应10小时，反应结束后先后用1M的盐酸溶液200ml、饱和食盐水、蒸馏水萃取。粗产品以石油醚-乙酸乙酯（1：1,v/v）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品
5.48g(0.018mol)，产率为45%。
[0038]2）合成8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇：2.76g（20mmol）无水碳酸钾、1.52g（5mmol）8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和0.81g(5mmol)7-羟基香豆素，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF，15ml）中于60℃下反应8小时，反应结束后蒸去溶剂，以二氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇-二氯甲烷（1：40,v/v）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品1.19g(4.07mmol)，产率为81.3%。
[0039] 3）合成3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈：2.76
g(20mmol)无水碳酸钾、1.47g(5mmol)8（-
7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇和0.87
g(5mmol)3或4-硝基邻苯二甲腈，在15mlDMF中于25℃下反应8小时，反应结束后，将反应混合物倾入到400ml冰水中，析出黄色沉淀。抽滤，水洗沉淀至滤液为中性。以乙酸乙酯：石油醚：二氯甲烷=1:2:2作洗脱剂，进行硅胶层析柱分离，最后得到白色产物1.13~1.31g
（2.7~3.1mmol），收率为54~62％。
[0040] 4）合成α或β-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛氧基）酞菁锌：
0.2g(0.475mmol)3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、
0.55g(4.28mmol)邻苯二甲腈及0.53g（2.38mmol）无水醋酸锌，在1mlDBU及15ml正戊醇中于150℃下反应6小时，反应结束后蒸去溶剂，随后以甲醇-二氯甲烷（1:20,v/v）为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到产品58~71mg（0.07~0.082mmol），产率为11.2~17%。[0041] 实施例2
制备方法同实例1，在（1）过程中，将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为1：
1：1，在二氯甲烷体系中于0℃下反应12小时，其它操作相同，8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯的产率为38%。在（2）过程中将无水碳酸钾、8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素摩尔比为3：1：1.2，在DMF中于25℃下反应12小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇-三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述,产率为87%。在（3）过程中，将无水碳酸钾、8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇和3或4-硝基邻苯二甲腈摩尔比为5:1:1.2，在DMF中60℃下反应12小时，其它操作同实施例1。产率为49%~51%。在（4）过程中，将3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为1：3：1，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯及正戊醇中于120℃下反应24小时，其它操作同实施例1。产率为9.8%~10%。[0042] 实施例3
制备方法同实例1，在（1）过程中，将三乙胺、三乙二醇和对甲基苯磺酰氯摩尔比为2：
2：1，在二氯甲烷体系中于0℃下反应12小时，其它操作相同，8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯的产率为41%。在（2）过程中将无水碳酸钾、8-羟基-3，6-二氧杂辛基对甲苯磺酸酯和7-羟基香豆素摩尔比为3：1：1.5，在DMF中于60℃下反应24小时，反应结束后蒸去溶剂，以三氯甲烷萃取粗产品，随后以甲醇-三氯甲烷为洗脱剂，使用硅胶柱层析分离得到所述,产率为62%。在（3）过程中，将无水碳酸钾、8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂-1-辛醇和3或4-硝基邻苯二甲腈摩尔比为4:1:1.5，在DMF中60℃下反应12小时，其它操作同实施例1。产率为46%~51%。在（4）过程中，将3或4-（8-（7-香豆素氧基）-3,6-二氧杂辛氧基）邻苯二甲腈、邻苯二甲腈及相应的锌盐摩尔比为1：6：1，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯及正戊醇中于120℃下反应24小时，其它操作同实施例1。产率为
9.4%~10.2%。
[0043] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。