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1、(10)申请公布号 CN 102784150 A (43)申请公布日 2012.11.21 CN 102784150 A *CN102784150A* (21)申请号 201210322542.1 (22)申请日 2012.09.04 A61K 31/551(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市龙眠大道 639 号 (72)发明人 宗莉 曾凡 李燕先 王硕 (74)专利代理机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 孙立冰 (54) 发明名称 一种氯氮平环糊。
2、精包合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种氯 氮平环糊精包合物及其制备方法。其特征是包 括 ： 将氯氮平溶于溶剂中， 用环糊精进行包合， 包合物溶液干燥即得， 其特征是 ： 环糊精为羟丙 基 - 环糊精， 且氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精的 分子摩尔比为 1 ： 1 1 ： 2 ； 溶剂为 75 100 v/ v 乙醇 ； 包合方法采用超声 - 溶剂挥发法。本发明 制备方法条件温和、 工艺简单、 易于控制、 生产周 期短。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。
3、要求书 1 页 说明书 6 页 附图 4 页 1/1 页 2 1. 一种氯氮平环糊精包合物的制备方法， 包括 ： 将氯氮平溶于溶剂中， 用环糊精进 行包合， 包合物溶液干燥即得， 其特征是 ： 环糊精为羟丙基 - 环糊精， 且氯氮平 ： 羟丙 基 - 环糊精的分子摩尔比为 1 ： 1 1 ： 2 ； 溶剂为 75 100 v/v 乙醇 ； 包合方法采用超 声 - 溶剂挥发法。 2. 权利要求 1 的制备方法， 其中氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精的分子摩尔比为 1 ： 1。 3. 权利要求 1 的制备方法， 其中溶剂为无水乙醇。 4. 权利要求 1 的制备方法， 其中包合反应时间为 30 60 。
4、分钟。 5. 权利要求 1 的制备方法， 其中包合反应温度为 25 40。 6. 权利要求 1 的制备方法， 其中包合物溶液干燥方法为减压溶剂挥发法， 温度为 60 75。 权 利 要 求 书 CN 102784150 A 2 1/6 页 3 一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种氯氮平环糊精包合物及其制备方法。 背景技术 0002 氯氮平 （clozapine） 为二苯二氮卓类广谱抗精神病药。临床上用于治疗急、 慢性 精神分裂症， 躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉。 其作用机理是 ： 抑制中脑边 缘系统的多巴胺受体与D1、 D2。
5、受体结合 ； 拮抗5-HT2受体， 抑制中脑网状结构上行激活系 统， 具有强大的镇静催眠作用和抗精神病作用。 0003 氯氮平为生物药剂学分类系统中类药物， 具有较好的生物膜透过性， 但水溶 解度低， 溶出速率成为药物吸收的主要限制因素。氯氮平普通片口服绝对生物利用度为 2750。 采用环糊精包合技术有利于增加药物溶解度， 使药物在胃肠道快速溶解， 常用 于提高难溶性药物的生物利用度和药效。 0004 在公开和授权专利中， 未见有氯氮平环糊精包合物的制备及相关内容的报道。中 国专利 CN1806805A、 CN101744779A 分别公布了氯氮平口腔崩解片及其制备方法。该类口 腔崩解片由氯氮。
6、平、 崩解剂、 粘合剂、 填充剂、 助流剂、 润滑剂和矫味剂等组分按照一定比例 混合， 分别通过粉末直压和湿法制粒制得。中国专利 CN1806806A 描述了一种氯氮平分散片 及其制备方法， 该分散片的组成为 50.0 65.0wt的氯氮平， 1.0 3.0wt的羧甲基淀 粉钠， 25.0 40.0wt的微晶纤维素， 0.1 0.5wt的阿斯巴甜， 0.2 1.0wt的硬脂酸 镁， 0.1 0.5wt的十二烷基硫酸钠， 2.0 4.0wt的聚乙烯吡咯烷酮和 1.0 3.0wt 的微粉硅胶。该专利中氯氮平与辅料过筛后， 按一定顺序混合均匀压制成片。中国专利 CN1969829A公开了一种包封氯氮。
7、平的固体脂质微颗粒及其制备方法。 该方法将氯氮平包封 在固体脂质载体中， 制成细微颗粒， 减缓氯氮平在酸性环境中的释放速率， 提高其在中性环 境中的释放。该专利方法工艺复杂， 不易控制。专利 CN101979039A、 CN102078309A 公布了 含氯氮平原料药的用于治疗精神病的药物组合物。 在公开的专利中未见有通过环糊精包合 技术解决氯氮平溶解度小、 溶出度低的问题。 本发明将对氯氮平的溶出行为进行改善， 为其 固体速释制剂的制备奠定基础。 0005 - 环糊精具有外亲水内疏水中空圆筒状结构， 可与适宜的难溶性药物分子形成 包合物。天然 - 环糊精水中溶解度低而限制其广泛应用。无定形亲。
8、水性环糊精衍生物羟 丙基 - 环糊精改善了天然环糊精的理化性质和包合能力。其不但提高了难溶性药物水 中溶解度和溶出速率， 而且可以防止在贮存过程中药物晶型转变， 降低药物重结晶速率， 维 持其溶出特性， 提高药物口服生物利用度。 发明内容 0006 本发明针对氯氮平溶解度低、 溶出速率小的特点， 旨在提供一种条件温和、 工艺简 单、 易于控制、 生产周期短、 包合产率高的氯氮平 - 环糊精包合物制备方法， 为其固体速释 制剂的研制奠定基础。 说 明 书 CN 102784150 A 3 2/6 页 4 0007 本发明的制备方法包括 ： 将氯氮平溶于溶剂中， 用环糊精进行包合， 包合物溶液干 。
9、燥即得， 其特征是 ： 环糊精为羟丙基 - 环糊精， 且氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精的分子摩 尔比为 1 ： 1 1 ： 2 ； 溶剂为 75 100 v/v 乙醇 ； 包合方法采用超声 - 溶剂挥发法。 0008 文献中报道的常用环糊精包合物制备方法有 ： 饱和水溶液法、 超声 - 溶剂挥发法、 冷冻干燥法、 喷雾干燥法、 研磨法、 捏合法等。 在对氯氮平环糊精包合物的研究中发现， 以羟 丙基 - 环糊精为包合材料， 不同方法制备的包合物的载药量及包合率存在差异， 结果如 表 1 所示。 0009 表 1 不同制备方法对包合产物的影响 0010 0011 由表 1 可知， 不同制备方法对包。
10、合物的性质有显著影响。冷冻干燥法制备包合物， 工艺复杂， 生产周期长 ； 所得包合物堆密度小， 流动性差， 吸湿性较强。研磨法制备的包合 物溶解度低， 这主要是由于氯氮平与羟丙基 - 环糊精之间存在部分作用， 在半固体状态 下， 药物难以进入环糊精空腔而形成包合物。而采用超声 - 溶剂法制备氯氮平环糊精包合 物， 工艺简单、 生产周期短 ； 包合产物载药量高、 收率高， 并且包合物的溶解度大， 流动性好， 利于制剂的制备。因此， 本发明优选采用超声 - 溶剂法制备氯氮平环糊精包合物。详细制 备方法包括以下步骤 ：（1） 将氯氮平和环糊精溶于溶剂中 ；（2） 将 （1） 得到的溶液， 进行超 声。
11、包合 ；（3） 将 （2） 中得到的包合物溶液置于旋转蒸发仪中， 减压干燥得包合物产物。其中 包合反应时间优选 15min 1.5h ； 反应温度室温即可， 优选 10 50。 0012 研究发现， 在氯氮平环糊精包合物中， 采用羟丙基 - 环糊精制备包合物时， 包 合物溶解度大， 见表 2， 且溶出行为良好， 见附图 1。 0013 表 2 氯氮平及其包合物的水表观溶解度 0014 样品 溶解度 （mg/ml） 氯氮平 0.042 氯氮平 - 环糊精包合物 0.274 氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物 0.329 说 明 书 CN 102784150 A 4 3/6 页 5 0015 由。
12、表 2 可知， 将氯氮平制成氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物后， 其在水溶液中 的溶解度提高到 0.329mg/ml， 提高了约 7.6 倍， 显著提高药物水表观溶解度。另外， 羟丙 基-环糊精改善了-环糊精的理化性质而具有较大的水、 醇溶解度， 制备工艺简单， 易 于控制， 能够获得性质稳定的包合物。因此， 本发明优选羟丙基 - 环糊精。 0016 研究还发现， 包合时氯氮平与羟丙基 - 环糊精的摩尔比不同， 所得包合物中药 物含量和包合率存在差异， 结果见表 3。 0017 表 3 分子摩尔比对包合物载药量及包合率的影响 0018 氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精 （摩尔比） 载药量 （。
13、） 包合率 （） 2 ： 1 18.17 61.42 1 ： 1 18.25 97.46 1 ： 2 10.19 98.86 1 ： 3 7.32 99.03 1 ： 5 4.54 100 0019 由表 3 可知， 随着氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精摩尔比的增加， 产物包合率增加， 而 载药量降低。试验中发现当氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精摩尔比为 2 ： 1 时， 药物不能完全溶 解。 当氯氮平 ： 羟丙基-环糊精摩尔比大于1 ： 3时， 载药量10， 不符合设计要求。 而 当氯氮平 ： 羟丙基 - 环糊精的分子摩尔比为 1 ： 1 1 ： 2 时， 包合物不仅载药量大， 而且 包合率高。。
14、因此， 本发明优选羟丙基 - 环糊精的分子摩尔比为 1 ： 1 1 ： 2。 0020 进一步试验发现， 用于溶解氯氮平的乙醇浓度对包合产物的溶出行为具有显著影 响。采用乙醇浓度为 50 100（v/v） 的溶剂进行包合反应， 所得包合物在水中的累积溶 出曲线见附图 2。图 2 表明， 75 100（v/v） 的乙醇有利于环糊精包合， 特别优选的是无 水乙醇， 它是包合反应的最佳溶剂。推测可能是因为氯氮平与羟丙基 - 环糊精均易溶于 无水乙醇， 有助于包合反应的进行。在减压干燥的整个过程中， 两者均以分子状态存在， 利 于获得稳定的包合产物。而低浓度乙醇作为溶剂时， 仅部分药物形成包合物。并且。
15、随着减 压干燥， 大部份乙醇先行蒸出， 余下的水性介质更不利于包合物的形成， 故所得产物溶出行 为较差。 0021 同时， 在氯氮平环糊精制备中， 包合反应温度和时间对包合物几乎没有影响。 0022 考察包合反应温度对氯氮平羟丙基 - 环糊精包合物中氯氮平含量及包合率的 影响。结果见表 4。 0023 表 4 反应温度对包合物载药量和包合率的影响 0024 包合温度 （） 载药量 （） 包合率 （） 10 17.53 92.06 说 明 书 CN 102784150 A 5 4/6 页 6 25 17.65 92.74 40 18.23 95.19 50 17.92 91.37 0025 表 。
16、4 结果显示， 随着温度的升高， 包合产物中氯氮平的载药量和包合率并无显著 性变化。 但随着温度升高， 能耗增大， 成本增加， 因此， 本发明的优选温度范围为2540。 0026 考察超声包合反应时间对包合物中药物含量及包合率的影响。结果见表 5。 0027 表 5 包合反应时间对包合物载药量和包合率的影响 0028 包合时间 （h） 载药量 （） 包合率 （） 0.25 17.88 91.54 0.5 18.45 94.72 1 17.62 92.56 1.5 18.27 92.79 0029 由表 5 可知， 随着包合反应时间的增加， 其载药量和包合率基本无差异。但包合时 间为 0.25h。
17、 时其得率稍低， 因此， 本发明优选的包合反应时间为 0.5h 1h。 0030 然而， 试验发现包合物溶液干燥的温度对其收率以及干燥完成的时间有一定影 响， 一般采用旋转蒸发来进行减压干燥。由表 6 可知， 采用减压溶剂挥发法， 随着旋蒸干燥 温度的增加， 收率增加， 干燥时间明显缩短。当温度大于 45时， 可得到性状较好的产物。 特别地， 本发明研究发现， 通过施加 60 75的温度， 可在短时间内获得性状良好的包合 物粉末。但温度升高， 能耗增大， 成本增加， 因此， 本发明的优选旋蒸温度为 60。 0031 表 6 干燥温度对包合物收率及干燥完成时间的影响 0032 干燥温度 （）干燥。
18、时间 (min） 收率 （） 产物性状 30 100 - 包合物溶液， 未获得固体 45 50 74.78 包合物部分贴在器壁内， 较难完全获得产物 0033 60 25 89.15 包合物均呈疏松颗粒状， 易于获得产物 75 15 89.76 包合物均呈疏松颗粒状， 易于获得产物 80 10 88.57 包合物均呈疏松颗粒状， 易于获得产物 说 明 书 CN 102784150 A 6 5/6 页 7 0034 综上试验可知， 本发明对氯氮平环糊精包合物较好的制备方法为 ： 选用羟丙 基-环糊精为包合材料， 无水乙醇为溶剂， 按摩尔比1 ： 1对氯氮平进行超声包合， 60 75减压旋蒸。 0。
19、035 本发明更好的制备方法为 ： 将摩尔比 1 ： 1 的氯氮平和羟丙基 - 环糊精溶解于 无水乙醇溶液中， 溶液于 25超声包合 30min。所得包合物溶液经 0.45um 滤膜过滤后置于 旋转蒸发仪中， 60减压蒸发至近干燥得包合产物。 0036 本发明中作为对比的氯氮平和羟丙基 - 环糊精物理混合物的制备方法是将氯 氮平和羟丙基 - 环糊精 （摩尔比 1 ： 1） 依次加入密封袋中， 混合 15min 后过 80 目筛， 直至 混合均匀。试验中考察了氯氮平原料药、 制得的物理混合物、 氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精 包合物的体外溶出行为。研究发现， 所制得的氯氮平 - 羟丙基 - 环糊。
20、精包合物 10min 累 积溶出百分率为 81.88， 而氯氮平原料药 10min 累积溶出百分率仅为 9.73， 见附图 3。 由此可见， 本发明显著提高了氯氮平的溶解度和溶出速率。 0037 本发明中的包合物主要通过差示扫描量热法 （DSC） 、 X- 射线粉末衍射法 （XRD） 及 傅里叶变换红外图谱 （FTIR） 进行证明。氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物的 DSC 图谱中 （附图 4） ， 药物的吸热峰完全消失。另外， 包合物的 XRD 图谱 （附图 5） 为一弥漫中空图， 药物 尖锐且高强度的衍射峰完全消失。结果表明氯氮平由晶型转化为无定形状态， 药物分子包 裹于羟丙基 - 环。
21、糊精空腔中， 二者形成真正的包合物。结合 FTIR 图谱 （附图 6） 进行包 合过程的推测， 评价环糊精与药物分子在固态中的相互作用。 与原料药相比， 包合物的FTIR 图谱中， 药物在 2844.4cm-1、 2799.4cm-1（-CH3中 C-H 伸缩振动） 和 1200 1000cm-1（-NCH3 中 C-N 伸缩振动） 的特征吸收谱带完全消失， 其它特征峰强度明显减弱， 暗示着氯氮平与羟 丙基 - 环糊精间存在着强烈的相互作用， 含甲基的哌嗪侧链进入环糊精空腔而形成包 合物。 附图说明 0038 图 1 为氯氮平、 实施例 1 制备的氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物、 氯氮 。
22、平 - 环糊精包合物的体外溶出行为 0039 图 2 为不同浓度乙醇溶液中制备的氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物的体外溶 出曲线 0040 图3为氯氮平、 氯氮平环糊精物理混合物、 实施例1制备的氯氮平-羟丙基-环 糊精包合物的体外溶出曲线 0041 图 4 为氯氮平、 羟丙基 - 环糊精、 氯氮平环糊精物理混合物及实施例 1 制备的 氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物的差示扫描量热 (DSC) 图谱 0042 图 5 为氯氮平、 羟丙基 - 环糊精、 氯氮平环糊精物理混合物及实施例 1 制备的 氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物的 X 粉末衍射 (XRD) 图谱 0043 图 6 为。
23、氯氮平、 羟丙基 - 环糊精、 氯氮平环糊精物理混合物及实施例 1 制备的 氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物的红外扫描 (FTIR) 图谱 具体实施方式 0044 实施例 1 说 明 书 CN 102784150 A 7 6/6 页 8 0045 称取羟丙基-环糊精14.25g， 氯氮平3.27g， 溶于无水乙醇溶液中， 25下超声 30min， 溶液经 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液置于 60旋转蒸发仪中至近干燥。产物于 40 烘箱干燥， 粉碎， 过 80 目筛， 即得氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物。其溶出曲线见图 1。 0046 实施例 2 0047 称取羟丙基 - 环糊精 8。
24、.55g， 氯氮平 1.96g， 溶于 75 (v/v) 乙醇溶液中， 25 下超声 30min， 溶液经 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液置于 60旋转蒸发仪中至近干燥。产物 于 40烘箱干燥， 粉碎， 过 80 目筛， 即得氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物。其溶出曲线 见图 2 中 75的曲线。 0048 实施例 3 0049 称取羟丙基 - 环糊精 11.4g， 氯氮平 2.62g， 溶于 95 (v/v) 乙醇溶液中， 25 下超声 30min， 溶液经 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液置于 60旋转蒸发仪中至近干燥。产物 于 40烘箱干燥， 粉碎， 过 80 目筛， 即得氯氮平 。
25、- 羟丙基 - 环糊精包合物。其溶出曲线 见图 2 中 95的曲线。 0050 实施例 4 0051 称取羟丙基 - 环糊精 7.84g， 氯氮平 1.80g， 溶于无水乙醇溶液中， 40下超声 30min， 溶液经 0.45m 微孔滤膜过滤， 滤液置于 75旋转蒸发仪中至近干燥。产物于 40 烘箱干燥， 粉碎， 过 80 目筛， 即得氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物。 0052 实施例 5 0053 实施例 1 制备的氯氮平 - 羟丙基 - 环糊精包合物、 物理混合物及氯氮平原料药 溶出度按照中国药典 2010 版溶出度测定法 （浆法） 有关规定测定 ： 转速 50r/min， 温度为 370.5， 溶出介质为新鲜脱气的蒸馏水 1000mL。溶出度结果见下表 ： 0054 0055 说 明 书 CN 102784150 A 8 1/4 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102784150 A 9 2/4 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102784150 A 10 3/4 页 11 图 5 说 明 书 附 图 CN 102784150 A 11 4/4 页 12 图 6 说 明 书 附 图 CN 102784150 A 12 。