以糠酸莫米松为活性成分的治疗口腔溃疡的粘贴片 技术领域：
本发明涉及一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的药物组合物及其应用，尤其涉及一种口腔粘贴片
背景技术：
口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜膜疾病。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复发性阿弗他溃疡(阿弗他是希腊语“灼热和溃疡形成”之意)或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型：复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。
复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，人的一生之中，几乎没有不发生口腔溃疡的，只是有人偶尔发生，有人频繁发作；而且，大约20％左右的人患有不同程度的口腔溃疡，儿童、青壮年人和老年人都可发生，其发病与季节无明显关系。口腔溃疡可发生于口腔粘膜的任何部位，病变初期粘膜充血、发红、水肿，出现针头大小的红色小点，局部感灼热不适，有剧烈的自发性疼痛；冷、热、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反复发作。虽然口腔溃疡是口腔疾病、可以自愈，但由于发病频繁，病情逐渐加重，给人们的工作、生活带来严重影响。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡。
目前治疗口腔溃疡的外用药物，包括中西药有很多种，中药类有以冰片、青黛、等为主要成分的锡类散、冰硼散、珠黄消疳散等散剂，但这种剂型使用时不便，涂药后很快随唾液散失。西药有含漱剂、油膏、及一些药物的膜剂等，主要的活性成分为有以地塞米松、醋酸地塞米松为主的糖皮质激素，以甲硝唑等为主的抗生素、以B族维生素为主的维生素类药物，以盐酸利多卡因、盐酸丁卡因为代表的局部麻醉剂等。其中，又以局部应用糖皮质激素的治疗方法应用最广。如中国专利CN00132507.3公开了一种醋酸地塞米松粘贴片及其制备方法(即“意可贴”，深圳太太药业生产)，由一种含药的粘贴层和一种不透水的保护层组成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促进溃疡面收缩，加速溃疡愈合，然而由于糖皮质激素具有副作用，即使是局部应用，在长期使用时也容易产生全身性副作用，即下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴的抑制。而且根据该专利所述的粘贴片剂使用了对人体有害的邻苯二甲酸二辛酯作为保护层的增塑剂，每个粘贴片含有邻苯二甲酸二辛酯高达0.8mg，这种邻苯二甲酸酯类增塑剂虽然急性毒性很小，然而，研究表明邻苯二甲酸酯类增塑剂对人类健康存在着很大的慢性毒性，国内外的动物研究结果表明即使是低剂量邻苯二甲酸酯类增塑剂，也会对动物的神经、生殖系统尤其是雄性生殖系统产生毒性。而从2007年1月16日起，欧盟关于限制玩具和儿童护理用品邻苯二甲酸盐(酯)含量的指令(第2005/84/EC号指令)也在欧盟各国施行。按照该指令，对于玩具和儿童护理用品，邻苯二甲酸盐(酯)的含量均不得超过0.1％，由此从侧面说明邻苯二甲酸酯类的增塑剂对人体健康存在的潜在危害。然而，张立超等(渗透型丙烯酸树脂包衣控释膜中增塑剂的优选，药学学报，2001，36(12)：937—941)报道了由于邻苯二甲酸酯类的增塑剂水不溶的物理性质，在现有技术中被认为是制备防水包衣时理想的增塑剂。
目前公认的无毒增塑剂主要有柠檬酸酯类增塑剂、环氧大豆油、偏苯三酸酯类增塑剂、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、对苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯等，其中又以柠檬酸酯类增塑剂应用最为广泛。而上述几种增塑剂在现有技术中主要用于食品药品的包装等用途，而没有将其用于药品包衣中增塑剂的报道。
糠酸莫米松(CAS：83919-23-7，Mometasone Furoate)是美国先灵葆雅公司研制生产的一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的“强效”糖皮质类固醇激素制剂，于1987年首先在美国上市。它在皮质类固醇激素结构的9位和21位上有氯原子，在17(2’)位上有一个糠酸酯(也可称为杂环)。它的化学结构式为：9α-21-双氯-11β，17α-双羟基-16α-甲基-孕烷-1，4-二烯-3，20-二酮-17(2’)糠酸酯。广泛用于治疗皮肤疾病、哮喘、变应性鼻炎等气道疾病，主要剂型有0.1％糠酸莫米松乳膏(商品名“艾洛松”、先灵葆雅生产)及0.05％和0.1％鼻喷雾剂(商品名“内舒拿，先灵葆雅生产)。及糠酸莫米松粉雾剂(商品名“Asmanex”，先灵葆雅生产)。虞瑞尧(糠酸莫米松药理学特性与治疗皮肤病临床疗效，中国新药杂志1999年第8卷第8期)报道了糠酸莫米松的作用倍他米松戊酸酯强4～6倍，对患者或健康志愿者体内试验显示较少抑制HPA轴。
发明内容：
本发明提供了一种以糠酸莫米松为活性成分的使用无毒的增塑剂的粘贴片剂。
本发明所述的粘贴片剂每片含有的活性成分为糠酸莫米松。每片粘贴片优选含有活性成分的量以糠酸莫米松计为0.01mg至0.5mg，优选0.1mg至0.2mg。为避免糖皮质激素的副作用，每日使用的活性成分的总剂量不超过2mg。
当本发明所述的粘贴片剂用于治疗口腔溃疡时，优选每天使用1～3次，每次使用1～3片。
该片剂由含活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层所含有的非活性成分由片剂常用的填充剂，如可压性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选糊精；及粘附缓释剂包括但不仅限于卡波姆(交联聚丙烯酸树脂)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或几种，优选卡波姆。还可以含有润滑剂例如但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。
每剂粘贴片中所述的粘附层可以含有填充剂10mg至80mg，优选20mg至50mg，粘附缓释剂的用量为填充剂重量(干重)的20％至40％，优选25％至35％。润滑剂用量为粘附层重量(干重)的0.05％～1％。不溶于水的保护层的重量(干重)为粘附层重量的10％～20％。
所述粘贴片中的不溶于水的保护层由可以用作防护包衣的聚丙烯酸树脂和/或乙基纤维素、增塑剂、及可选的，令使用时能够更好的分辨粘贴片不同的层的可药用的着色剂和/或白色色锭构成。所述的聚丙烯酸树脂，包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物(中国药典2005版所述的聚丙烯酸树脂II)或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物(商品名为 100-55和 30D-55，产自德国Degussa公司)，优选100-55或 30D-55。当选用乙基纤维素时，也需使用增塑剂。所述的白色色锭优选但不仅限于二氧化钛，所述的着色剂为可以药用的色素，优选但不仅限于黄氧化铁、棕氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。
所述的增塑剂可选自但不仅限于环氧大豆油、柠檬酸酯类增塑剂中的一种或几种，所述柠檬酸酯类增塑剂可以举出但不限于柠檬酸三正己酯(THC)、乙酰柠檬酸三正己酯(ATHC)、柠檬酸三辛酯(TOC)、乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、柠檬酸三己酯(THC)、乙酰柠檬酸三己酯(ATHC)、丁酰柠檬酸三己酯(BTHC)，增塑剂优选柠檬酸三丁酯和/或乙酰柠檬酸三丁酯。所述增塑剂用量为保护层重量(干重)的5％至30％，优选10％～25％。
本发明所述技术方案还可以制成仅具有如上所述粘附层的单层粘贴片。
本发明所述的粘贴片剂(上述单层、双层粘贴片)通过如下方法制备：将活性成分溶解，与填充剂混合后经制粒、整粒，加入粘附缓释剂和硬脂酸镁混匀后压片即得单层粘贴片，再通过喷膜机将含有丙烯酸树脂、增塑剂和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层即得双层粘贴片。
本发明所述的双层粘贴片剂，克服了现有技术中已有的粘贴片剂使用对人身体有潜在危害的邻苯二甲酸酯类的增塑剂的缺陷，改用了对人体无毒的增塑剂。通过对比实验表明，采用无毒增塑剂保护层的防护作用与现有技术相比效果相当，甚至更好，克服了原有的邻苯二甲酸酯类增塑剂对人体的潜在危害。
通过试验实施例2表明，糠酸莫米松为活性成分的粘贴片，在药效提高的同时，致皮肤萎缩的副作用也明显降低，由此可以得出在作用于口腔粘膜时，对口腔粘膜的致萎缩的副作用也会大为降低，而口腔粘膜萎缩本身就是口腔溃疡的一种重要的临床症状表现，从而采用糠酸莫米松活性成分的粘贴片在治疗口腔溃疡时除了对溃疡面的治疗作用外，其低致萎缩性对于治疗口腔溃疡有特别的治疗作用。另外，对于复发性的口腔溃疡来说，由于需要在同一部位反复治疗，故而采用低致萎缩性活性成分如糠酸莫米松为活性成分的粘贴片可以在治疗口腔溃疡的同时较好的避免口腔粘膜的萎缩从而达到更好的治疗效果。
对本发明的产品通过光照(2500LUX)、高温(40℃、60℃、80℃、高湿(RH75％、92.5％)、室温空气各10天的影响因素试验，加速试验(40℃、RH75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其含药层性状、有关物质、溶解性、含量等均无明显变化。
本发明的组合物作用系通过粘膜吸收，采用以糠酸莫米松为活性成分的本发明所述的粘贴片(如实施例1、3、5、7所制粘贴片)，以鸡肫囊为生物膜的模型，观察主药能否通过粘膜吸收并与相同剂量活性成分的普通片做比较，结果5小时透过率情况见下表
表1 5小时透过率情况表
实施例1/普通片实施例2/普通片实施例3/普通片实施例4/普通片实施例5/普通片实施例6/普通片实施例7/普通片实施例8/普通片MP％65/4758/4060/5059/4062/4563/4561/4262/44
本发明的产品参照王琳晖等(替硝唑口腔贴膜对实验性大鼠牙周炎的治疗作用及其对口腔粘膜刺激性研究，中国临床药理学与治疗学，2004 Jan；9(1))公开的的粘膜刺激试验方法，观察本品对大鼠的口腔粘膜的刺激作用，结果显示：本品与赋形剂对照级(空白粘贴片)，连续给药7日，末次给药后1小时小时处死大鼠，观察大鼠口腔粘膜，结果无明显充血和水肿现象，病理组织学检查与对照组比较未见粘膜形态结构异常。
具体实施例
实施例1
粘贴片层
糠酸莫米松 0.1g
卡波姆 10g
糊精 30g
硬脂酸镁 0.03g
保护层
100-55 4g
二氧化钛 1g
黄氧化铁 1g
乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC) 0.8g
制备工艺：
将糠酸莫米松用5ml无水乙醇溶解，将上述活性成分的溶液加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得1000片，每片含糠酸莫米松0.10mg。将处方量的 100-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的ATBC、二氧化钛、黄氧化铁，每片重约50mg。
实施例2
实施例1的配方，将活性成分改为糠酸莫米松0.2g，增塑剂改为柠檬酸三丁酯(TBC)其他制备工艺同实施例1
实施例3
粘贴片层
糠酸莫米松 0.5g
卡波姆 5g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 3g
糊精 30g
硬脂酸镁 0.05g
保护层
100-55 4g
二氧化钛 0.5g
柠檬酸三己酯(THC) 0.8g
制备工艺：
将糠酸莫米松用适量无水乙醇溶解，将上述活性成分的溶液加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波姆、PVP、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得1000片，含甲泼尼龙0.5mg将处方量的 100-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的THC、二氧化钛研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后形成片剂的保护层，每片重约50mg。
实施例4
如实施例3的配方，将活性成分改为糠酸莫米松0.3g，将增塑剂改为乙酰柠檬酸三己酯(ATHC)。其他制备工艺同实施例3。
实施例5
粘贴片层
糠酸莫米松 0.01g
卡波姆 5g
羟丙基纤维素(HPC) 3g
糊精 30g
硬脂酸镁 0.05g
保护层
30D-55 4g
环氧大豆油 0.6g
制备工艺：
将糠酸莫米松用适量无水乙醇溶解后，分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波姆、HPC、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得1000片，含甲泼尼龙1.0mg。将处方量的30D-55用95％醇95ml溶解，加入处方量的环氧大豆油研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。每片重约50mg
实施例6
粘贴片层
糠酸莫米松 0.03g
聚乙烯吡咯烷酮(PVA) 5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 5g
可压性淀粉 30g
硬脂酸镁 0.05g
保护层
30D-55 4g
柠檬酸三辛酯(TOC) 1.5g
将糠酸莫美松适量无水乙醇溶解后，分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的PVA、HPMC、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片得1000片，每片重约50mg，含醋酸甲泼尼龙0.7mg。将处方量的 30D-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的TOC研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。
实施例7
粘贴片层
糠酸莫米松 0.05g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 5g
羟丙基纤维素(HPC) 7g
糊精 30g
滑石粉 0.1g
保护层
30D-55 4g
乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC) 1.5g
二氧化钛 0.5g
将糠酸莫米松用适量乙醇溶解后，分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的CMC—Na、HPC、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片得1000片，每片重约50mg，含糠酸莫米松0.06mg。将处方量的 30D-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的ATOC研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。
实施例8
粘贴片层
糠酸莫米松 0.08g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 5g
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 7g
糊精 30g
硬脂酸镁 0.2g
保护层
乙基纤维素 4g
丁酰柠檬酸三已酯(BTHC) 1.5g
将处方量的糠酸莫米松用适量无水乙醇溶解后，加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的CMC—Na、HPMC、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片得1000片，每片重约50mg，含糠酸莫米松0.08mg。将处方量的乙基纤维素用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的BTHC研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂保护层。
实施例9～16
分别按实施例1～8的配方和方法配制单层粘贴片剂。
试验对比实施例1药效对比
实验药品：按照实施例1～8配制成粘贴片
实验动物：健康日本大耳白兔44只，体重2.0～2.5kg，雌雄不限。
实验方法：
1.造模
参考陈柯，任煜光，罗渝宁等(中国文献激光治疗口腔溃疡的动物实验研究，YAG.应用激光，1998，18(3)：135～136)公开的方法，将塑料离心管底部磨出直径为3mm的孔。用小棉球沾90％石炭酸(湿润、不溢出为度)置管内小孔处；将兔用3％戊巴比妥钠静脉麻醉，牵开上下唇，暴露口腔颊部粘膜，离心管垂直于口腔粘膜，烧灼30秒，使局部口腔粘膜呈苍白色。创面于次日形成圆形溃疡，表面充血，无伪膜，边界较清晰。每只兔烧灼左右两个溃疡面。各组创面的溃疡充血、水肿情况进行积分比较。
2.实验
造模成功后随机分为11组，按照中国专利00132507.8公开的方法制备醋酸地塞米松粘贴片3种为现有技术对照组，每片醋酸地塞米松含量分别为0.1mg、0.3mg、0.5mg分为现有1、2、3。以及实施例1～8制得的粘贴片共分为11个实验组及阳性对照组，分组情况间下表
表2：分组情况表
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8现有1现有2现有3阳性对照A1A2A3A4A5A6A7A8B1B2B3C
实验方法：
每组每日给药2次每次一片，粘贴相应组别的药物，空白组涂生理盐水。治疗中不同时间各组的溃疡面积见表3
表3治疗中不同时间各组的溃疡面积(mm2))
组别活性成分mg/片治疗前治疗1天后治疗2天后治疗3天后A10.145.81±1.0839.21±1.2133.69±1.1426.52±0.98A20.246.30±1.5037.87±1.0132.01±0.9224.45±1.01A30.545.63±1.1435.01±1.0327.49±0.9120.98±0.87A40.346.51±0.9936.49±0.7929.29±1.1222.74±0.93A50.0145.31±1.0543.14±1.2138.63±0.9935.18±0.92A60.0345.27±1.1142.18±0.7936.91±1.1232.87±1.03A70.0546.35±0.8941.10±1.0935.18±0.8730.89±0.96A80.0846.06±1.1639.78±0.7834.12±0.9728.14±0.94B10.145.53±1.3343.22±0.9938.14±1.0533.67±0.69B20.346.01±1.1440.91±1.1435.14±0.8428.03±0.92B30.546.29±0.8639.88±1.1633.75±1.3327.04±0.95C-45.57±0.9347.02±1.0545.98±0.9744.14±0.76
从表3的实验结果来看，各实验组与阳性对照组相应治疗天数时相比，溃疡面积均具有显著性(P<0.05)。
而A1、A6、A8组分别与作为现有技术的B3、B1、B2组成对对比，相应治疗天数时的溃疡面积不具有显著性(P>0.05)，此说明在本药效实施例条件下，糠酸莫米松在达到醋酸地塞米松同样的效果时只需要用更低的剂量，而同等剂量下疗效远远好于醋酸地塞米松粘贴片。试验对比实施例2，局部作用致萎缩作用对比
实验动物：白色幼年豚鼠50只，体重300g±20g
实验药物：A组药物，醋酸地塞米松粘贴片(0.3mg/片，按试验对比实施例1中现有技术制造。
B组药物，按照实施例1～8制得的粘贴片分别分为B1～B8组。
分组与实验：将豚鼠随机分为5组，A组(醋酸地塞米松粘贴片)，B1～B8组(实施例1～8制得的粘贴片)
将将每只豚鼠背部左右两侧对称部位各选3cm×3cm的区域，剃毛，将实验组粘贴片贴至一侧，另一侧面使用相应实施例的空白粘贴片。每天用药2次，每次贴5小时。连续用药，于用药后第5天将每组豚鼠停药，将豚鼠处死并分别取背部用药区及对照区皮肤，测量用药区皮肤厚度与对照区皮肤厚度之比以确定皮肤萎缩程度。结果见表6
与A组相比，B组(B1～B8)的致萎缩程度具有显著性(P<0.05)，由此说明糠酸莫米松在局部作用时，副作用更小。机体的耐受性更好。
试验对比实施例2包衣层防护性能对比
本发明的实施的效果关键在于包衣层的防护性能，只有防护性能好，不透水的包衣层才能更好的实现本发明的技术效果即减少药物向粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜间的双向粘附。
设备：；Teflon盘(上海化工厂定制))，测厚仪(0.001mm，台州椒江精工量具公司)、溶出仪
分别制取本发明实施例1～8中的包衣液与ZL 00 1 32507.8实施例中公开的包衣液。定量移入盖有倒置漏斗的Teflon盘中，在(20±1)℃，相对湿度(RH)60％下干燥48小时，选取厚度350±50μm且在显微镜下观察无刻痕的膜备用。
将实施例1～8中包衣液制得的包衣膜和ZL 00 1 32507.8实施例中公开的包衣液制成的包衣膜分为实施例1～8组和对照组，每组3张膜，每张300mg分别在盛有pH6.8的磷酸盐缓冲溶液的溶出仪中，在37℃，100r/min下溶出8小时，用滤纸吸干膜表面水分后精密称重(m1)，将膜置于干燥器重至恒重后，精密称重(m2)，测吸水率和增塑剂溶出率。
吸水率％＝(m1—m2)/m2×100％
增塑剂溶出率＝缓冲液重增塑剂重量/(300mg×增塑剂含量)
实验结果见表4
表4：包衣膜吸水率和增塑剂溶出率平均值表
吸水率％增塑剂溶出率％实施例1(ATBC)3.422.98实施例2(TBC)3.142.72实施例3(THC)2.832.15实施例4(ATHC)2.501.75实施例5(环氧大豆油)3.012.64实施例6(TOC)1.370.95实施例7(ATOC)1.400.97实施例8(BTHC)1.480.85对照组(DOP)2.522.01
从表4中可以看出，实施例中各组增塑剂都能达到一定的保护效果，(吸水率<7％，增塑剂溶出率<5％)，特别的当优选TOC、ATOC、BTHC时所得的包衣膜的吸水率和增塑剂溶出率与对照组相比相当或略好，说明本发明选用的各种增塑剂即柠檬酸酯类增塑剂、环氧大豆油均可以实现保护层包衣的发明目的，使制得的粘贴片达到单向给药的效果。