双氯芬酸钾缓释片及其生产工艺.pdf

本发明涉及一种缓释药物制剂，具体地说，涉及一种非甾体类抗炎药双氯芬酸钾缓释片及其生产工艺，由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、助流剂和任选存在的润湿剂制成。本发明的双氯芬酸钾缓释片不仅制备工艺简单、成本低廉，而且制剂稳定性良好，更为突出的是具有良好的释放曲线。

权利要求书
1、  一种双氯芬酸钾缓释片，由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、助流剂和任选存在的润湿剂制成，其特征在于各组分占总片重的重量百分比为：双氯芬酸钾40％～60％，骨架剂15％～45％，稀释剂5％～10％，助流剂0.5％～2％，余量为润湿剂，并且所述的骨架剂是由亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂组成，或者是由亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成。

2、  根据权利要求1所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的亲水凝胶骨架剂是羟丙甲纤维素，优选是K4M羟丙甲纤维素和/或K15M羟丙甲纤维素。

3、  根据权利要求1-2所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的亲水凝胶骨架剂占总片重的重量百分比10％～35％；优选所述的亲水凝胶骨架剂是占总片重的重量百分比的5％～15％的K4M羟丙甲纤维素和5％～20％的K15M羟丙甲纤维素组成。

4、  根据权利要求1-3所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的溶蚀性骨架剂选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇单硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中一种或一种以上，优选为硬脂酸和/或氢化蓖麻油。

5、  根据权利要求1-4所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的不溶性骨架剂选自乙基纤维素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上，优选为乙基纤维素和/或十八醇。

6、  根据权利要求1-5所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、玉米淀粉、甘露醇和糊精中一种或一种以上，优选乳糖。

7、  根据权利要求1-6所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅中一种或一种以上，优选滑石粉。

8、  根据权利要求1-7所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的润湿剂选自乙醇、水、PVP和HPMC中一种或一种以上。

9、  根据权利要求1-8所述的双氯芬酸钾缓释片，其特征在于每片片重为0.1～0.3g。

10、  一种制备权利要求1-9所述的双氯芬酸钾缓释片的方法，其包括如下步骤：
(1)将双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂过60～80目筛，充分混匀；
(2)步骤(1)所得物料加入助流剂混匀后直接压片；或者步骤(1)所得物料加入润湿剂制颗粒后加入助流剂混匀压片。

说明书双氯芬酸钾缓释片及其生产工艺
技术领域
本发明涉及一种缓释药物制剂，具体地说，涉及一种双氯芬酸钾缓释片及其生产方法。属于医药技术领域。
背景技术
双氯芬酸钾为非甾体类抗炎药，其活性成份为双氯芬酸，主要通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、退行性骨关节病、痛风、关节周围软组织炎症、损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用。其疗效优于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他甾体类药，且吸收快，副作用少，肠胃道反应比大多数非甾体类抗炎药轻，耐受性好，剂量小，个体差异小，故目前已广泛使用于世界各国120多个国家和地区。
双氯芬酸钾目前国内上市的剂型有片剂和胶囊，其用法用量为：成人100-150mg/天(2-3片/天)，病情严重者可达200mg/天(4片/天)，每天多次频繁的用药给患者带来了很大的不方便，而且血药浓度不平稳，出现峰谷现象，高剂量的用药产生了很大的毒副作用。
缓释制剂可使药物按一定规律缓慢非恒速释放，药物在体内较长时间保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。缓释制剂的研究和生产已经引起了国内外的广泛重视，成为开发研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钾缓释片及其生产方法。大大减少了给药次数和总剂量，降低了毒副作用。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种双氯芬酸钾缓释片，由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、助流剂和任选存在的润湿剂制成，其特征在于各组分占总片重的重量百分比为：双氯芬酸钾40％～60％，骨架剂15％～45％，稀释剂5％～10％，助流剂0.5％～2％，余量为润湿剂，并且所述的骨架剂是由亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂组成，或者是由亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成。
上述所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的亲水凝胶骨架剂是羟丙甲纤维素，优选是K4M羟丙甲纤维素和/或K15M羟丙甲纤维素。
本发明上述所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的亲水凝胶骨架剂的用量，优选占总片重的重量百分比10％～35％。更优选所述的亲水凝胶骨架剂是占总片重的重量百分比的5％～15％的K4M羟丙甲纤维素和5％～20％的K15M羟丙甲纤维素组成。
本发明的双氯芬酸钾缓释片，可以根据需要制成合适片重，优选片重为每片0.1～0.3g。每片含双氯芬酸钾为0.05～0.2g，优选0.1g。
本发明所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的溶蚀性骨架剂可以选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇单硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中一种或一种以上，优选为硬脂酸和/或氢化蓖麻油。
本发明上述所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的不溶性骨架剂选自乙基纤维素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上，优选为乙基纤维素和/或十八醇。
本发明上述所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、玉米淀粉、甘露醇和糊精中一种或一种以上，优选乳糖。
本发明所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅中一种或一种以上，优选滑石粉。
本发明所述的双氯芬酸钾缓释片，其中所述的润湿剂选自乙醇、水、PVP和HPMC中一种或一种以上。
本发明还提供了一种上述所述的双氯芬酸钾缓释片的生产方法，其包括如下步骤：
(1)将双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂过60～80目筛，充分混匀；
(2)步骤(1)所得物料加入助流剂混匀后直接压片；或者步骤(1)所得物料加入润湿剂制颗粒后加入助流剂混匀压片。
作为本发明一具体优选实施方案，所述的双氯芬酸钾缓释片各组分组成具体为：
双氯芬酸钾            40～50％
羟丙甲纤维素(K4M)     5～10％
羟丙甲纤维素(K15M)    10～20％
硬脂酸                3～8％
乳糖                  5～10％
滑石粉                0.8～1.5％
乙醇                  适量
制备方法优选步骤为：
(1)将双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、硬脂酸和乳糖全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)加入滑石粉混合均匀后直接压片，或者，加入乙醇适量制备软材，过20目筛制颗粒，50～60℃干燥；
(3)颗粒干燥后加入滑石粉，过20目筛整粒，混合均匀；
(4)压片。
上述制备方法中，骨架剂优选为硬脂酸和羟丙甲纤维素，其中羟丙甲纤维素型号为K4M和K15M。
上述制备方法制备的双氯芬酸钾缓释片，每片片重为0.1～0.3g。
本发明发现，通过选用合适的骨架剂，具体地说，选用亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂组成的骨架剂，或者是由亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成的骨架剂，制得的双氯芬酸钾缓释片，不仅制备工艺简单、成本低廉，而且制剂稳定性良好，更为突出的是具有良好的释放曲线。
根据其用法用量成人100-150mg/天(2-3片/天)，病情严重者可达200mg/天(4片/天)，本发明将双氯芬酸钾做成缓释片，有效地减少了给药次数，可以长时间保持药效浓度，达到了长效的目的，服用和贮存方便，同时也减少了药物的毒副作用。
下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。
释放度测定：  取本品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH值7.4)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时、6小时、12小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液5ml；分别精密量取续滤液各2ml，分别置于5ml(50mg规格)或10ml(100mg规格)或20ml(200mg规格)量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在276nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的双氯芬酸钾对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定吸收度。分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2小时、6小时、12小时的释放量应分别相应为标示量的15％～40％、40％～70％、70％以上，均应符合规定。
含量测定：  色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸(80∶20∶0.8)为流动相，检测波长257nm。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，本品含双氯芬酸钾应为标示量的90.0％～110.0％。
有关物质测定：按含量测定项下的色谱条件，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，本品的总杂质不得大于1.0％。
依据上述检测方法对本发明实施例制备的样品进行检测，然后进行稳定性考察，从而体现本发明的制剂质量稳定性。
对实施例1-3所制备的双氯芬酸钾缓释片进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表1-3所示：
表1  0天质量检测结果

表2  高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月

表3  温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月


由以上数据结果可以看出，本发明制得的双氯芬酸钾缓释片质量符合标准要求，且经过加速6个月和长期18个月等试验后，各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。
附图说明：
图1实施例1样品0天的释放度数据(累积释放量-时间曲线)
具体实施方式
实施例1 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾           100mg
羟丙甲纤维素(K4M)    20mg
羟丙甲纤维素(K15M)   40mg
硬脂酸               12mg
乳糖                 20mg
滑石粉               2.4mg
乙醇                 适量
制备步骤为：
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、硬脂酸和乳糖全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)加入乙醇适量制备软材，过20目筛制颗粒，50℃干燥；
(3)颗粒干燥后加入滑石粉，过20目筛整粒，混合均匀；
(4)压片。
实施例2  双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾            100mg
羟丙甲纤维素(K4M)     19mg
羟丙甲纤维素(K15M)    12mg
乙基纤维素            29mg
十八醇                15mg
磷酸氢钙              20mg
硬脂酸镁              2mg
制备步骤为：
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、乙基纤维素、磷酸氢钙、十八醇全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀后直接压片。
实施例3  双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾            100mg
羟丙甲纤维素(K4M)     25mg
羟丙甲纤维素(K15M)    15mg
氢化蓖麻油            40mg
乳糖                  10mg
玉米淀粉              20mg
滑石粉                3.0mg
乙醇                  适量
制备步骤为：
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、氢化蓖麻油、玉米淀粉和乳糖全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)加入乙醇适量制备软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥；
(3)颗粒干燥后加入滑石粉，过20目筛整粒，混合均匀；
(4)压片。
实施例4  双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾            200mg
羟丙甲纤维素(K4M)     30mg
羟丙甲纤维素(K15M)    35mg
卡波姆                20mg
微晶纤维素            10mg
二氧化硅              5mg
PVP醇溶液             适量
制备步骤为：
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、卡波姆、微晶纤维素全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)加入PVP乙醇溶液适量制备软材，过20  筛制颗粒，50℃干燥；
(3)颗粒干燥后加入二氧化硅，过20目筛整粒，混合均匀；
(4)压片。
实施例5  双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾            50mg
羟丙甲纤维素(K4M)     10mg
羟丙甲纤维素(K15M)    14mg
聚甲基丙烯酸甲酯      12mg
乙基纤维素            10mg
乳糖                  7mg
硬脂酸镁              1mg
乙醇                  适量
制备步骤为：
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素、乳糖全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)将处方量的乙基纤维素加入乙醇适量溶解，加入混合均匀的原辅料中，制备软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥；
(3)颗粒干燥后加入硬脂酸镁，过20目筛整粒，混合均匀；
(4)压片。
实施例6  双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾            100mg
羟丙甲纤维素(K4M)     15mg
羟丙甲纤维素(K15M)    18mg
巴西棕榈蜡            30mg
乙基纤维素            25mg
甘露醇                17mg
滑石粉                2.3mg
HPMC80％乙醇溶液      适量
制备步骤为：
(1)将处方量的双氯芬酸钾、巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、甘露醇和乙基纤维素全部过80目筛，充分混合均匀；
(2)加入HPMC80％乙醇溶液适量制备软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥；
(3)颗粒干燥后加入滑石粉，过20目筛整粒，混合均匀；
(4)压片。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。