说明书口腔内递送包含氨基丁三醇作为缓冲剂的烟碱的药物产品
技术领域
本发明涉及给对象口腔内递送烟碱的含烟碱的药物制剂。该制剂包含缓冲剂氨基丁三醇。也考虑了递送烟碱的方法和系统，以及所述制剂的用途和制造。
发明背景
降低对烟草的依赖性是人们想往的目标。近年来认识到吸烟的危害，政府部门和各种健康团体及其他感兴趣组织已开展了多次运动来宣传吸烟可导致危害健康的信息。而且，由于认识到其有害作用已制定了许多计划试图降低吸烟率。
烟碱是一种有机化合物，是烟草的主要生物碱。烟碱是香烟、雪茄、鼻烟等用的烟草中的主要成瘾成分。烟碱也是一种成瘾药物，典型的吸烟者在成功戒烟一段时间后表现出复吸的强烈倾向。烟碱是世界上第二最常用的药物，位于咖啡和茶的咖啡因之后。
吸烟的主要问题是牵涉到许多健康问题。据估计吸烟引起每年约3-4百万人死亡。根据美国疾病控制和预防中心；报告，美国每年成人吸烟者约50万人死于吸烟(1995.MMWR1997；46：1217-1220)。事实上，现已认识到过度吸烟是全世界的一个主要健康问题。吸烟的这种严酷后果迫使许多医学协会和卫生当局采取强有力的行动来反对使用烟草。
即使当今许多发过国家中吸烟正在减少，但难以看到整个社会如何才能摆脱这个世界上的第二常用药物。许多国家中吸烟率仍在上升，特别是欠发过国家。
严重吸烟者能够做的最大好事是完全停止吸烟，或至少不使他/她(被动)吸烟。然而经验显示，大多数吸烟者发现这极其困难，因为吸烟大多导致对烟的依赖或渴求疾病。世界卫生组织(“WHO”)在其疾病的国际分类中，此病称为烟草依赖症。其他组织如美国精神病学协会称为烟草成瘾依赖症。众人接受的是要那些依赖烟碱的严重吸烟者停止吸烟十分困难。然而与健康有关的最重要危险因素是烟草燃烧时形成的物质，如焦油产物、一氧化碳、醛和氢氰酸
烟碱的作用
烟碱是一种烟草植物衍生的可成瘾有毒生物碱。一个剂量约40毫克的烟碱能杀死一个成人(默克索引(Merck Index))。吸入烟碱(例如抽香烟、雪茄或烟斗)可给予吸烟者一种愉悦感。然而吸烟对健康有害，因此需要制定一种以愉快和无害方式来替代吸入烟碱的方法，用于促进戒烟和/或替代吸烟。
抽香烟时，烟碱迅速吸收入吸烟者的血液中，吸入后大约10秒钟内到达大脑。快速摄入烟碱给了消费者一种满足感或兴奋。通常在吸香烟时及吸烟后一段时间内保持这种满足感。吸烟的这种有毒、致癌和成瘾性质提供了开发可用于打破吸烟陋习的方法、组合物和装置的强烈动机。
烟碱替代品
减少吸烟的一种方法是提供吸烟产生以外形式的烟碱，已开发出了一些产品填补了这种需求。含烟碱的制剂近年来已成为烟草依赖性的主要治疗剂。
采用目前已知产品实现降低吸烟率的效果较差。此领域的当前状况包括行为方法和药物学方法二者。80％以上最初采用某些行为方法或药物方法戒烟而个别降低了吸烟率的吸烟者，总是在约一年时间内复吸和回复吸烟陋习到他们原先的吸烟率。
为帮助愿意戒烟者，现已有几种方法而且市场上已可购得几种形式的烟碱替代品。已报导了几种方法和工具可有助于消除对象的吸烟愿望，包括给予所述对象美国专利5,810,018(口服含烟碱的喷雾剂)、美国专利5,939,100(含烟碱的微球)和美国专利4,967,773(含烟碱的锭剂)中所述的烟碱或其衍生物步骤。
已报导了含烟碱的滴鼻剂(Russell等，British Medical Journal，286：683(1983)；Jarvis等，Brit.J.ofAddiction，82：983(1987))。然而，在工作时间或其它公共场所滴鼻剂难以给药而且使用不方便。将烟碱经喷雾直接鼻腔递送给药的方法可从美国专利4,579,858、DE 32 41 437和WO/93 127 64中得知。然而采用鼻烟碱制剂可引起鼻腔局部刺激。给药困难也导致烟碱给药的剂量无法预计。
已报导了采用皮肤贴片透皮给予烟碱(Rose，刊登在“烟草依赖的药物治疗(Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence)1986，158-166页”哈佛大学出版社)。当前已广泛使用的含烟碱皮肤贴片可引起局部刺激，烟碱吸收缓慢和影响到皮肤血液流动。
还有，模仿香烟的吸入装置例如已知有美国专利5,167,242提议的摄入烟碱蒸气的装置。所述装置和方法解决了与烟碱成瘾相关的问题。
基于烟碱的用于代替吸烟和/或有助于停止吸烟的一种成功产品是口香糖。此产品是得到食品药品管理局(FDA)批准的第一类烟碱替代品之一，目前仍是最常用的一种烟碱替代品。口香糖已投放约60个国家的市场好几年。这种口香糖中的烟碱为与不溶性阳离子交换树脂(polacrilex)复合物形式，烟碱散布在口香糖基质中。由于咀嚼使烟碱缓慢释放，约30分钟后其血浆水平可达到类似于吸烟时的水平，这取决于咀嚼技术即缓慢或积极。此产品的有关专利例如有美国专利3,877,468、美国专利3,901,248和美国专利3,845,217。
现有技术及存在问题
WO 02/102357公开了含烟碱的糖衣咀嚼口香糖。此口香糖在口腔内提供了改进的烟碱透粘膜吸收。因此可获得更佳的香烟样满足感和更快地减少了对吸烟的迫切要求。然而，WO 02/102357提出的缓冲剂具有不良味道，需要在口香糖中加入一种或多种调味剂以克服此不良味道。
缓冲剂产生的不良味道问题也见于口服递送的所有其它含烟碱的药物制剂，例如口腔喷雾液、可咀嚼片剂、片剂、锭剂、胶囊、充填脂质的微型凝胶、口腔薄膜和各种糖果型制剂。
因此，需要改进口服递送的含烟碱药物制剂以避免所用缓冲剂的不良味道。
发明概述
当配制将在口腔中溶解的药品时，其口感特征是基本要求。许多情况下需要在口腔内达到最优pH，使其活性成分能被充分摄取。在产品中可利用缓冲剂来调节所述pH。然而，最常用的缓冲剂具有独特的味道。因此通常要在制剂中加入一种或多种调味剂来掩盖这种味道。而且此类制剂中采用的调味剂也可赋予产品愉快的口味。有可能采用无不良味道的缓冲剂而有利于此种制剂的效果和减少调味过程的复杂性。缓冲剂氨基丁三醇本身没有味道，因此已发现口服摄取的产品中采用氨基丁三醇是有益的。
鉴于本领域已知的口腔递送烟碱给对象使对象透粘膜摄入烟碱的上述缺点，本发明提供了一种新的改进的产品、系统和方法，供对象透过口腔粘膜摄入烟碱，同时可避免所用缓冲剂的不良味道。
本发明的一个目的是提供对象摄取烟碱的实用有效产品，及其系统和方法，和避免先前已知的这类产品和方法的缺点。
因此，本发明提供向对象递送任何类型烟碱的方法，包括给予对象可进入对象口腔的任何形式的含烟碱口服制剂，如果需要，此口服制剂中的任何形式烟碱可释放入口腔的唾液中而被吸收进入对象的体循环，本发明也提供生产所述口服制剂的方法。口腔喷雾剂中的烟碱可直接被利用而不需要如上所述释放到唾液中。因此，在上文句子中和下文句子中及权利要求书中插入了短语“如果需要”。
本发明也提供减轻吸烟冲动或减少使用含烟草材料的方法，和/或提供不吸烟却能获得吸烟满足满足感的方法，包括以下步骤：用上述口服制剂至少部分代替含烟草的材料，给予对象含烟碱的任何能进入对象口腔形式的口服制剂，如果需要可让任何形式口服制剂中的烟碱释放到口腔的唾液中被该对象吸收。
此外，本发明提供向对象递送任何形式烟碱的系统，此系统包含能减轻吸烟冲动或减少使用烟草的所述口服制剂和至少一种其它药物，以及能减轻吸烟冲动或减少使用烟草的系统，和/或提供不吸烟而能提供吸烟满足满足感的系统，此系统包括上述的口服制剂，和能减轻吸烟冲动或减少使用烟草的至少一种其它方法。所述系统可以是其中至少一种方法选自：通过口腔喷雾、鼻喷雾、透皮贴片、吸入装置、锭剂、片剂和胃肠道外方法、皮下方法和透粘膜方法给药，或其它使用烟草的系统。
通过在所述口服制剂中采用氨基丁三醇作为唯一的缓冲剂，或主要缓冲剂，解决了如上所述原先所用缓冲剂不良味道的问题。
氨基丁三醇，化学名字称为2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇，也称为缓血酸胺、三(羟甲基)氨基甲烷和TRIS。将其称作“生物缓冲剂”和“碱化剂”，参见例如默克索引(Merck Index)，第13版，2001。
已知含烟碱的灌肠液包含作为缓冲剂的氨基丁三醇，参见Italian Journal ofGastroenterology & Hepatology 30(3)：260-5，1998，6月。所述灌肠液用于治疗溃疡性结肠炎，即用于局部治疗。这在实质上与本发明不同，本发明是用于全身治疗和总体上的不同应用。
美国专利号5,783,207公开了一种棒棒糖样装置，其中包含附于支撑件的含烟碱的基质，从而烟碱可通过吸入基质而被施用到口腔。所述基质可含有缓冲剂，如氨基丁三醇。但由于口香糖、片剂和锭剂不适合207号专利，因此该专利明确未对这些剂型的应用做出权利要求。这就意味着，207号专利未教授不含支撑件剂型。本发明不包括棒棒糖样剂型或其他包含支撑件的剂型。本发明的所有实施方式为，在给药阶段一旦将它们施用到口腔内则无需由任何人从口腔外部进行任何操作。
WO 01/30288公开了口腔粘膜递送制剂中用的洗衣布条样烟碱和氨基丁三醇，这种制剂含有溶解剂，能使烟碱成为特殊类型的固体溶液。本发明的烟碱不是这种固体溶液。
本发明的口服制剂至少采用氨基丁三醇缓冲，故给予此制剂后唾液的pH可提高0.2-4个pH单位，或优选提高0.5-2个pH单位。此缓冲剂氨基丁三醇可以是用选自以下的一种或多种盐：碱金属(如钾和钠)或者铵的碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐)、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐，如柠檬酸三钠和三钾，以及它们的混合物配制的缓冲液。用其它缓冲液配制而提供氨基丁三醇的主要理由是为了提高加入的每份重量缓冲剂的缓冲能力。
发明详述
定义
本文用的术语“口服制剂”或同类术语意指适合放置在口腔内将烟碱基本上递送给口腔组织的所有制剂。
术语“口内递送”本文指通过口腔组织吸收活性成分而递送到体循环中。术语“完全降低”或“完全”本文完全或基本上完全降低。
术语“控制释放”指从口服制剂释放烟碱到对象的口腔中，通过积极吸吮口服制剂或其它办法可控制释放的烟碱量。
术语“缓慢释放”指通过吸吮或其它办法在一段时间，例如几分钟到1小时内使口服制剂释放烟碱。
术语“单位制剂”指一个单位的口服制剂。
术语“短暂”指对于相关状态，如生物学或生理学状态的非永久性变化，在经过一段时间后回复到所述变化前的值或行为。
术语“口颊”和“口腔”本文指口腔的所有组织或任何部分组织。
术语“支撑件”是指附在剂型上以便从口腔内选择性除去所述剂型或将所述剂型插入口腔内的膜。这种支撑件的一个例子是棒棒糖的棒子。有用的口服制剂
口服递送烟碱最有用的形式是采用氨基丁三醇作为唯一或主要缓冲剂的制剂。这些制剂包括：口腔喷雾剂；咀嚼口香糖、咀嚼片；熔化片、锭剂；硬糖；咀嚼糖、胶质糖、胶囊；口腔薄膜和液体；以及供口腔内和肺内吸入的粉剂。
具体的制剂是口腔喷雾剂。这些制剂是用于能使烟碱快速摄入通过口腔粘膜的外观朴素的剂型。口腔喷雾剂可在舌头下面喷雾。下文实施例3描述了制备本发明口腔喷雾剂的方法。
本发明口香糖中的胶基含量占胶质糖核总重量的约15-80％，优选约40-80％。当采用烟碱本身或当采用其吸收形式时，缓释烟碱所用的胶基含量范围通常较高。
所述的胶质糖基可以是本领域已知的任何常规性质的基质。例如，可包含易商品化购得的天然来源或合成来源的胶基。天然的胶基包括例如：糖胶、节路顿胶(jelutong)、李乞德卡斯比(lechi de caspi)胶、索荷(soh)胶、西爱克(siak)胶、卡梯奥(katiau)胶、索娃(sorwa)胶、巴拉塔(balata)胶、潘达尔(pendare)胶、马拉亚(malaya)胶和桃树胶、天然考曲科(cautchouc)和天然树脂如达马树脂(dammar)和乳香(mastix)。合成的胶基是以下物质的混合物：
-高弹体(例如聚合物和/或可咀嚼性物质)，
-增塑剂(例如树脂、高弹体和/或溶剂)，
-充填剂(组织形成剂和/或水不溶性佐剂)，
-软化剂(如脂肪)，
-乳化剂，
-蜡，
-抗氧化剂，
-和抗粘剂(如乙烯聚合物和/或亲水树脂)。
糖基的其它例子是树胶，包括琼脂、藻酸盐、阿拉伯胶、豆角胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、刺槐豆角胶、结冷胶和黄原胶。
胶凝剂的例子包括阿拉伯胶、淀粉、明胶、琼脂和果胶。
当在本发明口香糖块中掺入任何形式的烟碱和缓冲剂时，可采用各种各样的咀嚼糖胶组合物和各种含量的咀嚼胶基质。就烟碱水平、烟碱分布和其它添加剂而言，可根据消费者的嗜好和使用目的组成不同的咀嚼口香糖产品。
以下实施例进一步说明了本发明所用的口香糖、咀嚼片；熔化片、口腔喷雾剂；软胶囊；硬糖；口腔薄膜；胶质糖和咀嚼糖。根据所述的实施例，也可想象出其它有用的实施方式。但本发明不包括棒棒糖样装置或者在给药时需要使用者拿在手中的其他装置。这种装置有造成牙齿损伤的风险、无法精确控制烟碱剂量且有不需要的糖果成分，因此是不合适的。本发明的所有剂型应为，一旦被施用到口腔内则无需由任何人从口腔外部进行任何操作以便将该剂型从口腔内选择性除去和插入口腔内。
缓冲剂
烟碱从口腔吸收进入体循环取决于唾液的pH值、血浆的PH值和烟碱的pKa值(约7.8)。推测唾液的pH值为6.8，此时只有约10％的烟碱为游离碱形式。因此，为了促进游离碱形式的烟碱主要通过粘膜被吸收，必须提高唾液的pH值。在pH 8.8时约90％的烟碱为游离碱形式。
因此，本发明的口服制剂采用了至少部分含有氨基丁三醇的物质、制剂或其它物质作为缓冲剂。
设计采用这种缓冲剂以在口服制剂熔化、崩解或溶解时能实现对象唾液pH的短暂缓冲调节。由于这种pH变化是短暂的，经一定时间后pH将回复到其正常值。利用所述pH的变化，即提高唾液的pH值，例如与不按照本发明缓冲调节唾液pH相比，提高了口腔中烟碱的透粘膜摄取。还有，本发明的口腔烟碱透粘膜摄取比本发明不缓冲的烟碱更快，而且被吞入胃肠道(G.I.)的烟碱更少。到达胃肠道的烟碱将先被分解代谢而减少了可被吸收的完整烟碱总量。这意味着未与缓冲剂一起给药的烟碱的生物利用率将全面低于与缓冲剂一起给药的烟碱。
本发明的其它实施方式包括含有氨基丁三醇与其它缓冲剂联合的口服剂型，所述的其它缓冲剂包括：碱金属(如钾和钠)或者铵的碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐)、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐，如柠檬酸三钠和三钾，以及它们的混合物。
其它实施方式包括联用氨基丁三醇和柠檬酸三钠或三钾及其混合物。以下实施例中提供了氨基丁三醇与这类试剂之间的应用比例。
还有其它实施方式包括采用氨基丁三醇与不同的磷酸盐缓冲系统，如磷酸三钠、磷酸氢二钠；和磷酸三钾、磷酸氢二钾，及氢氧化钙、甘氨酸钠，和它们的混合物。
碱金属碳酸盐、甘氨酸盐和磷酸盐是优选的添加缓冲剂。
为了提高缓冲能力而不相应地提高pH，在具体的实施方式中对第一种缓冲剂采用了第二种或辅助缓冲剂，如碳酸氢钠或氢钾缓冲剂。因此应力求保持愉快的味道。为此目的优选此种第二或辅助缓冲剂选自碱金属的碳酸氢盐。因此本发明的其它实施方式包含氨基丁三醇与碱金属碳酸盐或磷酸盐和碱金属碳酸氢盐的混合物。下文实施例中提供了这种混合物的可用比例。
在具体实施方式中该口服制剂的缓冲剂含量，如上所述优选足够将唾液的pH提高到7以上，能短时维持口腔唾液的pH在7以上，如pH 7-10。
可给予不同形式的烟碱，如其不同的复合物或盐。本领域技术人员不难计算出能提高不同形式烟碱给药后pH所需的缓冲剂含量。pH提高的程度和时间长短取决于所用缓冲剂的类型和含量，在以下章节中将作进一步描述。
活性成分
本发明的口服制剂包含任何形式的烟碱(如其游离碱、盐或复合物)。
烟碱包括：烟碱、3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，和其碱形式，包括合成的烟碱及从烟草植物或其一部分如从一种或多种烟草属植物抽提的烟碱，或其药学上可接受的盐。
所述烟碱应是唾液可溶解形式，以有利于烟碱释放到口腔的唾液中，然后口腔唾液中的烟碱被摄取入对象的体循环中。当存在缓冲剂时烟碱主要是烟碱的树脂酸盐复合物(NRC)形式，其溶解性得到改善。
在优选实施方式中，烟碱的形式选自：烟碱的游离碱形式、烟碱盐、烟碱衍生物如烟碱阳离子交换树脂、含烟碱的复合物或非共价结合的烟碱、结合于沸石的烟碱、结合于纤维素或淀粉微球的烟碱，及它们的混合物。
已知烟碱有许多盐，可用的盐例如可参见表1，优选其单酒石酸盐、酒石酸氢盐(也称为酒石酸氢盐或二水合酒石酸氢盐、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
表1 可用于烟碱盐制剂的酸
*生产时的推荐量
包含的复合物可以是环糊精，如β-环糊精。
下文表2给出了合适的阳离子交换树脂，并且在美国专利3,845,217中有进一步说明。优选的烟碱阳离子交换树脂是聚丙烯酸酯，如罗门哈斯公司(Rohm& Haas)的安伯莱特(Amberlite，一种离子交换树脂)系列。
表2 代表性的离子交换树脂
可在本发明的口服制剂中加入一种或多种添加剂。下一节“口服制剂的其它添加剂”中进一步描述此种添加剂。
烟碱在口服制剂中的含量和分布
配制本发明的任何形式烟碱向对象提供能实现治疗效果的剂量。所述效果可以是不吸烟而能提供吸烟的满足满足感。给予任何形式烟碱的另一种效果可以是减轻了吸烟的冲动或减少使用烟草。
所述效果也可以是减轻了所述的吸烟冲动和不吸烟而能提供了吸烟的满足满足感。烟碱的用量应足够向对象提供疗效。当然，此用量人与人之间不同。
按照本发明，口服制剂的实施方式包括每单位口服制剂存在的任何形式烟碱剂量经计算为0.05-8mg的烟碱游离碱实施方式。不同的实施方式中按烟碱游离碱计算每单位剂量可包含0.1、0.5、1、2、3、4、5、6或8mg。
还要优选的实施方式包括每单位口服制剂存在的任何形式烟碱剂量经计算为0.5-6mg的烟碱游离碱实施方式。
甚至更为优选的实施方式包括每单位口服制剂中的任何形式烟碱剂量经计算为0.5-5mg的烟碱游离碱。
任何形式的烟碱有此口服制剂中可以不同方式分布。此口服制剂中烟碱的不同分布意味着可用不同方法给予烟碱。即，可根据对象希望吸烟或使用烟草的迫切程度对不同对象的不同需要有可能提供几种不同组成的口服制剂。下文实施例中描述了这类不同的实施方式。
口服制剂的其它添加剂
可任选在此口服制剂中加入其它添加剂。任选的添加剂包括选自以下的一种或多种添加剂：溶剂如乙醇和水；助溶剂如丙二醇；稳定剂如防腐剂如抗氧化剂；软化剂如山梨醇和甘油；增稠剂如胶体二氧化硅；粘合剂如黄原胶；充填剂如甘露醇、异麦芽糖、可可粉和交聚维酮；增溶剂如聚山梨酯80和Atmos
300；橡胶、脂质屏蔽剂如蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油；成膜剂如猪明胶、支链淀粉、角叉菜胶、果胶、剌槐豆胶、黄原胶；乳化剂如果胶、黄豆卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、篦麻油和泊洛沙姆；助流剂如胶体二氧化硅；润滑剂如硬脂酸镁；包衣剂如篦麻油和山梨醇；熔化载体如植物油；甜味剂调味剂；芳香剂；冷却剂；增效剂、着色剂；维生素；矿物质；氟；呼吸清新剂；牙齿增白剂和它们的混合物。按照本发明，任选在产品中加入至少一种这类添加剂。
必须加入增效剂以提高口腔中烟碱的透粘膜摄入。
必须加入甜味剂以改善口味。甜味剂包括一种或多种天然糖，即适合用作甜味剂的任何形式的碳水化合物，也称为人造甜味剂如糖精、糖精钠、阿斯巴特如乙酰舒泛或乙酰舒泛K、乙酰舒泛钾、乙酰舒泛钠、索马汀、甘草酸、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇果甜素、莫尼糖蛋白、甜菊糖(stevside)和纽甜(neotame)。
合适的甜味剂选自：糖醇如山梨糖醇、木糖醇；单糖包括从糖甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖)；山梨糖醇、甘露醇、甘油、木糖醇、赤藓糖苷醇、麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解物)、异麦芽糖醇、乳糖醇；和糖的混合物，包括葡萄糖糖浆如淀粉水解物，包括葡萄糖、麦芽糖和复合糖的混合物；转化糖，如转化酶(也称为蔗糖酶或蔗糖转化酶(sacchrase))转化的蔗糖糖浆；包括葡萄糖和果糖的混合物；糖含量高的糖浆如糖蜜和蜂糖；包括特别的左旋糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、右旋糖酐和较高等糖的混合物；和麦芽糖或麦芽糖提取物。
调味和芳香添加剂可包括一种或多种合成的或天然的味道掩蔽、调味或芳香剂。调味和芳香剂可选自从砍下的花、叶、皮或整个水果肉通过蒸馏、溶剂抽提或冷榨获得的精油，其包含醇、酯、醛和内酯的混合物；和包含精油稀释液的精华；或与水果(如草莓、覆盆子和黑色小葡萄)的天然调味剂相匹配的合成化合物的混合物；酿造饮料和酒，如干邑白兰地、威斯忌、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔图葡萄酒和葡萄酒的人造和天然调味剂；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁包括从洗干擦净的水果如柠檬、橙子和酸橙压榨的汁；刺薄荷、胡椒薄荷、冬青树、桂皮、可可、香草、甘草、薄荷脑、桉树、茴香、坚果仁(如花生、椰子、榛子、板栗、胡桃、可乐果(colanuts)、杏仁、葡萄干；和粉，面粉或植物材料部分，包括对烟碱含量无显著影响的烟草植物部分如烟草属植物；和生姜。
着色添加剂可选自已批准的食物添加剂。
稳定添加剂可选自抗氧化剂，包括维生素E即生育酚、抗坏血酸、焦硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxylanisole)、乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二胺甲乙酸盐；以及防腐剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、醋酸、苯甲酸和山梨酸。优选实施方式包括用抗氧化剂作为稳定剂，更优选抗氧化剂维生素E和/或丁基化羟基苯甲醚(BHT)。
向对象递送任何形式烟碱的方法
本发明可采用各种方法向对象(人)递送烟碱。按照本发明的一种实施方式，向对象递送任何形式烟碱的方法包括以下步骤：
a)给予对象口腔含本发明任何形式烟碱的口服制剂，和
b)如果需要让此口服制剂中的任何形式烟碱释放到对象口腔的唾液中，从而吸收入血浆。
递送任何形式烟碱的该方法还包括以下步骤：
c)以持续一段时间的方式给予对象任何形式的烟碱，所述时间至少为5、10、20、30或40分钟。
降低吸烟或减少使用烟草的冲动的方法
本发明的另一特征是能够利用本发明来减轻吸烟的冲动。本发明减轻吸烟冲动或减少使用含烟草的物质和/或不吸烟而能提供吸烟满足感的方法包括以下步骤：
a)用含烟碱的口服制剂至少部分代替含烟草的材料，
b)给予对象口腔含任何形式烟碱的口服制剂，和
c)如果需要让口服制剂中的任何形式烟碱释放到对象口腔的唾液中，从而吸收入血浆。
在另一实施方式中，本发明方法还包括以持续一段时间的方式给予对象任何形式的烟碱的步骤。所述时间至少为5、10、20、30或40分钟。
向对象递送烟碱本方法的其它实施方式，包括联合给予此口服制剂和至少一种能减少吸烟冲动或减少使用烟草的其它方法的步骤。
含烟草的材料可以是用于例如吸烟、鼻烟或咀嚼的烟草材料，包括香烟、雪茄烟、烟斗用烟草、鼻烟烟草、无烟烟草(snus)和咀嚼烟草。
持久降低吸烟或使用烟草的冲动
也可利用本发明来减轻吸烟或使用烟草的冲动，但对象仍然有满足的满足感，避免了复吸的渴望，在最初的渴望减轻后可持久解除这种渴望。采用此口服制剂获得持久的渴望解除方法是使对象持续摄入烟碱。只要对象的烟碱血浆水平维持在足以获得这种满足感的水平，对象将维持持久解除这种渴望和/或满足的满足感。
服用此口服制剂在一时间内，例如5、10、20、30或40分钟或更长时间内，例如通过控释(如分剂量使用)而缓慢释放烟碱可使对象达到此目的。
中止吸烟或使用烟草的冲动
对于一些用户而言，由于几种理由如健康、经济、社会或行为状态的理由，目标是完全停止使用烟碱。消除吸烟或使用烟草的冲动可通过随时间推移进一步逐渐减少任何形式的烟碱用量而实现。在本发明一具体实施方式中，获得渴望解除的上述方法还包括随时间推移逐渐减少上述口服制剂的烟碱含量步骤，而实现完全解除对烟草的渴望。此方法可导致随时间推移而逐步式烟。
不同类型的吸烟者是在不同的烟碱血浆水平时达到降低吸烟渴望的感受。当然，这可能影响到本发明口服制剂需要按照个体的类型计划给药。不同类型的吸烟者包括例如顶尖追求者或渴求吸烟者，其烟碱血浆水平一直高于症状解除需要的水平。
一种策略可能是减少给予此口服制剂的次数，其它实施方式包括改变所述口服制剂中的烟碱剂量，以及联用这二种办法。还有，所述策略可包括采用基本上不含任何形式烟碱的口服制剂。可在治疗期结束吸烟渴望很低或基本上缺乏时给予这种口服制剂。
递送烟碱和解除吸烟渴望的系统
本发明建立了向具体对象递送烟碱解除其吸烟渴望的系统。此系统包括本发明的口服制剂和至少一种能减轻吸烟冲动的其它药物或方法。
本发明的其它系统可以是能减轻吸烟或使用烟草冲动和/或不吸烟而能提供吸烟满足感的系统。这种系统包括本发明的口服制剂和至少一种能减轻吸烟或使用烟草冲动的其它方法。其它方法和工具可以也是相伴随的或同时进行的方法，选自：口腔喷雾、鼻喷雾、透皮贴片、吸入装置、锭剂、片剂给药和胃肠道外方法、皮下方法和透粘膜方法；或使用烟草。
在一具体实施方式中，所述的至少一种其它方法包括给予烟碱。
口服制剂的应用
应用本发明的口服制剂包括快速地和/或持久地和/或完全地减轻吸烟或使用烟草的冲动，或如上所述不吸烟而能提供吸烟的满足感。
选择的烟碱用量应给予对象对任何形式烟碱效果的个体满足感。可以只采用本发明的口服制剂，或与药物成瘾领域已知的其它方法和药物联合使用。具体说，本发明可与上文章节中所述方法中描述的其它药物联用。
这种应用可快速减轻吸烟或使用烟草的冲动。
其它实施方式提示采用慢慢减轻吸烟或使用烟草的冲动。
治疗和处理的应用t
本发明的口服制剂可用于治疗和处理。所述治疗可以是治疗选自以下的疾病：烟草或烟碱依赖症、阿尔茨海默病、克罗恩病、帕金森病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
烟碱也可用于本发明的口服制剂来治疗所述疾病。
此外，烟碱可用于本发明含烟碱的口服制剂产品来治疗所述疾病。
口服制剂的生产
本发明的口服制剂基本上按本领域已知的方法，例如但不限于以下实施例中提供的生产方法生产。
在以下实施例中描述了如何搅拌、滚压和刻制以及压制咀嚼口香糖的方法。以下实施例也提供了有关本发明其它制造实施方式的信息。
可按本领域配制缓冲剂的已知常规方法，制备本发明的添加剂如缓冲系统的组分。根据要加入的缓冲系统的物理性质，可方便地将缓冲系统的液体部分或固体组分混合在一起。当购得的缓冲系统为细粉时，当然最简便的方法是将那些固体细粉与其它添加剂粉末混合在一起。
然后可分析此细粉产品并进一步包封。
烟碱的分析
可按照本领域的标准程序，例如用测定对象血浆中的烟碱或其代谢产物的生物学分析方法，分析烟碱的摄入和作用。
实施例
以下关于本发明实施方式的实施例是为了说明而非限制。技术人员也可根据以下实施例了解本发明的其它实施方式。可按照实际需要和实际的生产设施修改制造以下制剂的每批体积。如果没有专门说明，在以下制造过程中采用了本领域已知的程序和设备。
实施例1 片剂
275mg的药片含2mg烟碱
成分组合物中的含量(mg)
无水酒石酸氢烟碱6,1
氨基丁三醇12,4
甘露醇216,4
黄原胶11,0
交聚维酮11,0
调味剂9,9
阿司帕坦1,6
乙酰舒泛K1,1
硬脂酸镁5,5
制造方法：
混合上述诸成分。然后按照本领域已知的直接压片法将混合物压成药片。
实施例2 熔化片
药片是要在口腔中熔化，当熔化的物质粘附于口腔粘膜时烟碱沉积在粘膜上进入组织。
400mg熔化片含2mg烟碱
成分组合物中的相对含量(％w/w)
无水酒石酸氢烟碱1.5
可可粉35.0
植物油41.6
氨基丁三醇3.1
甘露醇11.8
二氧化钛2.7
大豆卵磷脂1.0
阿司帕坦0.4
乙酰舒泛K0.2
调味剂2.7
制造方法：
在室温下进行制造。熔化一部分脂肪组分，即植物油，加入固体组分即烟碱盐、可可粉、缓冲剂、甘露醇、二氧化钛、甜味剂和调味剂后混合。在滚筒精制机中研磨此混合物以缩小固体组分颗粒的大小。如果固体组分经研磨已达到要求的颗粒大小，然后与脂肪组分混合，以滚筒精研分散。在滚筒精磨机中处理后将此混合物与其余熔化的植物油混合，或再熔化(如果仍固化时)后与其余的熔化植物油混合。在适合的混合机中进行熔化物质的混合。加入液体组分即大豆卵磷脂。
然后用适当技术如模铸、挤压或冻结制成药片，适当预制后需要时包括制成锭剂。也可采用本领域已知的其它合适制造方法。
实施例3 口腔喷雾剂
烟碱口腔喷雾剂每毫升含14.3mg烟碱，pH9.0
成分mg/ml
烟碱游离碱14.3
乙醇100.0
丙二醇150.0
甘油25.0
氨基丁三醇40.5
碳酸氢钠14.3
泊洛沙姆40.0
左薄荷脑10.0
调味剂4.0
冷却剂3.0
甜味剂3.0
盐酸加至pH9.0
纯水适量
制造方法：
1.将乙醇加入容器中。
2.加入调味剂和泊洛沙姆。混合中溶解各组分。
3.搅拌中轻轻加入纯水。
4.加入依地酸二钠、氨基丁三醇、甜味剂，续续搅拌。
5.将烟碱溶液同时轻轻搅拌。
6.测定溶液的pH值。需要时加入lM盐酸将pH调至9.0。
7.加入适量纯水。搅拌此溶液直到获得澄清溶液。
实施例4 胶囊
烟碱软胶囊2mg
成分％(w/w)
芯成分： 烟碱游离碱 中链甘油三酯 调味剂和甜味剂氨基丁三醇 胶体二氧化硅 内壳成分： 蔗糖脂肪酸酯 氢化植物油 外壳成分： 猪明胶 山梨糖醇 甘油 2.2％ 87.5％7.8％ 2.0％ 0.5％ 60.0％40.0％ 80.0％18.0％2.0％
重量比例： 芯/内壳/外壳 64/30/6
胶囊总重量：142mg
应用：
无缝软凝胶胶囊是软明胶胶囊，可根据它们的球形和厚薄、无缝的明胶壳层区分。薄壳层使此胶囊适合用于口腔溶解的产品，相比较，常规生产的软明胶胶囊则适合咀嚼或吞服。
制造方法：
通过使液滴形成2层或多层同心层制造无缝软凝胶胶囊。使不同液体通过同心喷嘴形成液滴。最外边的喷嘴喷出含明胶和添加剂(如增塑剂)的亲水溶液。一个或多个内喷嘴喷出其中分散有一种或多种活性成分的亲脂液体(如油、甘油三酯)。形成的液滴中心亲脂周边亲水确保了壳层与核心成分之间的良好相分离。然后使形成的胶囊依次通过后续加工步骤。如冷却、干燥、洗涤和大小及形状选择。
实施例5 硬糖
烟碱硬糖含2mg烟碱
成分％(w/w)
纯水-
异麦芽糖78.5
麦芽糖醇75％溶液19.5
二水合酒石酸氢烟碱0.2
氨基丁三醇1.1
调味剂0.7
|
总计100.0
药片重 3.5g
烟碱/片 2mg
制造方法：
1.在不锈钢锅中加入纯水、异麦芽糖和麦芽糖醇溶液混合，连续混合时加热。
2.停止加热冷却至135-140℃。加入二水合酒石酸氢烟碱搅拌直到完全分散。加入氨基丁三醇120℃搅拌直到分散。
3.加入调味剂，搅拌直到均匀。
4.倒入铸模中，让其冷却。
实施例6 口腔薄膜
烟碱双层膜含2mg烟碱
成分mg/膜(活性部分)mg/膜(缓冲剂部分)
烟碱游离碱2.00-
支链淀粉30.030.0
黄原胶0.040.04
剌槐豆胶0.080.08
角叉菜胶0.380.38
果胶0.270.27
聚山梨酯800.460.46
Atmos 3000.460.46
三氯蔗糖2.102.10
山梨糖醇2.902.90
薄荷脑1.951.95
调味剂12.712.7
着色剂0.020.02
氨基丁三醇-2.84
无水碳酸钠-1.23
酒石酸3.7-
纯水约4.20约4.20
小计6060
总计120
制造方法(第1部分)
1.将支链淀粉、黄原胶、剌槐豆胶、角叉菜胶和果胶混合在一起。
2.在混合物中加入热水。
3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇，搅拌至溶解。冷却至室温。
4.将预先混合的聚山梨酯80、Atmos 300、着色剂、薄荷醇和调味剂加入到上述混合物中。
5.加入酒石酸然后加入烟碱游离碱，混合。
6.在所需厚度的基材上浇铸支链淀粉溶液，热空气干燥。
制造方法(第2部分)：
1.将支链淀粉、黄原胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、果胶、氨基丁三醇和碳酸钠混合在一起。
2.在此混合物中加入热水。
3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇，搅拌至溶解。冷却至室温。
4.将预先混合的聚山梨酯80、Atmos 300、着色剂、薄荷醇和调味剂加入到上述混合物中。
5.在所需厚度的基材上浇铸支链淀粉溶液，热空气干燥。
制造方法(第3部分)：
1.将浇铸的膜(含活性成分)和浇铸的膜(含缓冲剂)彼此放置轻轻压紧在一起。
2.切成所需大小。24mm x 33mm是合适的。
如果需要，可在含活性成分的浇铸膜与含缓冲剂的浇铸膜之间放置一隔离层以避免此二层之间发生化学反应。也可考虑含一层或多层的口服膜。
实施例7 胶质糖
烟碱胶质糖含1mg烟碱
成分g/片
异麦芽糖3.7
甜味剂1.0
水0.1
果胶0.1
氨基丁三醇0.025
调味剂0.1
二水合酒石酸氢烟碱0.0032
总计5g
制造方法：
1.加热异麦芽糖至其熔点，加入甜味剂后让混合物冷却。
2.在冷却的混合物中加入果胶溶液、氨基丁三醇和调味剂。
3.加入二水合酒石酸氢烟碱，彻底混合。
4.用本领域已知方法以所需形状和尺寸的淀粉模子浇铸成糖果。
实施例8 咀嚼糖
烟碱咀嚼糖含1mg烟碱
成分g/片
异麦芽糖3.4
甜味剂1.0
水0.1
植物油0.3
单硬脂酸甘油酯0.1
氨基丁三醇0.025
调味剂0.1
二水合酒石酸氢烟碱0.0032
总计5g
制造方法
1.加热异麦芽糖至其熔点，加入甜味剂后让混合物冷却。
2.在冷却的混合物中加入植物油、氨基丁三醇和调味剂。混合均匀。
3.加入二水合酒石酸氢烟碱。混合均匀。浇入模子中或用本领域已知方法挤压切割成所需大小。
实施例9 压制的口香糖
实施例9A
含烟碱的压制口香糖含2mg烟碱
成分组合物中的含量(mg)
烟碱树脂复合物(NRC)20％10
咀嚼胶基556
氨基丁三醇25
碳酸钠10
蓖麻油60
山梨糖醇140
调味剂129
甜味剂5
胶体二氧化硅22.5
硬脂酸镁20
滑石22.5
制造方法：
将烟碱树脂复合物与亲水可溶成分即山梨糖醇混合。
将水不溶的疏水成分即蓖麻油加热到合适温度直到获得其溶液。
在强烈搅拌下将1)获得的混合物加入到2)溶液中。
将上述3)的混合物冷却至室温，与口香糖基质和其它添加剂混合。
如果需要，将上述4)的混合物过筛除去凝聚物后，用直接挤压法压制成口香糖。
实施例9B
压制的烟碱咀嚼口香糖含2mg烟碱
成分组合物中的含量(mg)
烟碱树脂复合物20％10
咀嚼胶基300
氨基丁三醇25
碳酸钠10
异麦芽糖100
山梨糖醇497
调味剂30
甜味剂3
胶体二氧化硅5
硬脂酸镁20
制造方法描述：
1)混合：将含有胶基、甜味剂和助流剂的胶基粉混合物与活性成分、调味剂、助流剂、人造甜味剂、缓冲剂和润滑剂混合。
2)制片：如果需要，将上述混合物过筛除去凝聚物后，用直接挤压法压制成口香糖。
实施例10 通过搅拌、滚压和刻制制造口香糖
制造方法：
按常规方法混合、滚压和刻制。用双弓刀混合器混合该制剂的胶基与其它组分。在混合器中软化胶基。通过加热(通过加热套层)和搅拌将胶基变成可塑性的物质。因此可将软化的基质与液体组分和固体原料搅拌形成混合粉末。从混合器上卸下温热的面包形状团块堆在运输车的托盘上，存放在空调区域直到开始进行下一步骤，冷却此胶团。
此后，进行滚压和刻制。将胶团挤压成厚糖片，通过多步骤滚压挤压延展至恰当厚度。采用有刻纹的二套滚筒将胶质糖片切成大小恰当的药片。
然后将胶质糖片转移到空调区域的托盘上，使之冷却形成足以破裂的薄脆糖片。然后使经过空调的胶质糖片通过破碎机，机器的旋转鼓沿其刻纹将胶质糖片切割成分离的胶质糖药片。
在分拣步骤，分拣除去已变形的胶质糖。使可接受的胶质糖通过金属检测仪进行检测。