一种舒血宁注射液制剂及其制备方法.pdf

一种舒血宁注射液制剂及其制备方法，属中药制剂领域。本发明制剂由银杏叶活性组分、乙二胺四乙酸二钠、偏重亚硫酸钠、氢氧化钠等按重量比配置而成。本发明的制备工艺采用了回流醇提、水沉、冷藏，大孔树脂吸附，超滤的方法得到注射液制剂。本发明具有治疗冠心病、心绞痛、脑栓塞，脑血管痉挛疾病的功效。本制备工艺有效地避免了中药注射剂在储存过程中易出现分层、沉淀、色泽变化，活性组分损失现象，使制剂稳定性增强，有效期延长，不良反应减少，具有疗程短、见效快、无毒副作用、价格适中等著多方面优点，值得在临床上推广应用。

权利要求书
1.  一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述舒血宁注射液是按下述重量份数配比制备而成：
主料：银杏叶                    50～1000
辅料：乙醇                      3000～5000
      PH调节剂                  30～50
      表面活性剂                1～5
      氧化剂                    1～2.50
      注射液溶剂                1000-2000。

2.  根据权利要求1所述的一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述的制剂基本上由50～1000g的银杏叶经提取分离大孔树脂吸附、超滤所得含量为银杏内酯A计，不得少于0.03mg，银杏内酯B计，不得少于0.01mg，银杏内酯C计，不得少于0.02mg，且三者之和不得少于0.06mg的提取物组成，所述注射液的溶剂为注射用蒸馏水。

3.  根据权利要求1所述的一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述银杏叶原料按重量份数配比优选为50g。

4.  根据权利要求1所述的一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述银杏叶原料按重量份数配比优选为500g。

5.  根据权利要求1所述的一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述银杏叶原料按重量份数配比优选为750g。

6.  根据权利要求1所述的一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述银杏叶原料按重量份数配比优选为1000g。

7.  根据权利要求1所述的一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述的辅料中表面活性剂为乙二胺四乙酸二钠、氧化剂为偏重亚硫酸钠、PH调节剂为氢氧化钠。

8.  一种舒血宁注射液制剂的制备方法，其特征在于，采用由权利要求1中所述的舒血宁注射液制剂配方，采用回流醇提、水沉、冷藏、树脂吸附、超滤的制备方法，所述制备方法的步骤如下：
a.回流醇提：取银杏叶50～1000g，第一次加65～95％乙醇500～5000ml，加热60～100℃回流1.5～2.5小时。第二次加70～95％乙醇400～4000ml，加热60～100℃回流1.0～1.5小时。合并回流液；
b.水沉、冷藏：回流液回收乙醇，温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，所得水混液，加纯净水200～1000ml，冷藏8～24小时，用0.45～0.65滤膜滤取上清液，得上清液；
c.树脂吸附：上清液以150～500ml/小时的流速上柱吸附，采用大孔吸附树脂柱，上柱吸附后，用纯化水洗柱，丢弃洗出液，至流出液澄清；
d.50～95％乙醇洗脱，150～500ml/小时的流速洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，脱醇液灌封至500ml瓶中100～120℃灭菌，或真空干燥，即得银杏叶提取物；
e.超滤：取银杏叶提取物2500～5000g加入注射用蒸馏水至1000-2000ml，再加入乙二胺四乙酸二钠0.1～0.3g，偏重亚硫酸钠0.1～3.0g，氢氧化钠20-50g，活性炭1.0～5.0g煮沸15～30分钟，用2000～20000分子量的纤维膜过滤，灌封，灭菌100～120℃，灯检，包装，即得舒血宁注射液。

说明书一种舒血宁注射液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂，特别涉及一种用于预防和治疗冠心病、心绞痛、脑栓塞脑血管痉挛等疾病的舒血宁注射液的制剂及其制备方法。
技术背景
心脑血管性疾病是危害人类健康的主要疾病之一，也是危害人类生命与健康的常见病和多发病，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点，是中年人致死和致残的主要疾病。由于老年人口的不断增加和生活水平的提高，脑血管病的发病率仍在不断上升。在脑血管性疾病当中又以缺血性血管疾病最为常见，根据脑缺血发生的原因不同可以分为脑血栓形成、脑栓塞及血液动力学障碍引起的脑缺血。
脑血栓形成使颅内或颅外动脉管腔狭窄或闭塞，导致其供血区脑局部缺血、缺氧、梗塞，引起局限性神经功能障碍。如偏瘫，偏盲，失语，半身感觉、精神、意识障碍等，常留下后遗症。如果治疗方法及时、有效，不仅可挽救病人的生命，而且可以大大提高病人的生活质量。
脑栓塞发病急骤，症状多在数分钟或短时间内达到高峰，部分患者可有意识障碍。较大栓塞或多发性栓塞时患者可迅速进入昏迷和出现颅内压增高症状。局部神经缺失症状取决于栓塞的动脉，多为偏瘫或单瘫、偏身感觉缺失、偏盲及抽搐等。主侧半球病变时可出现失语、失用等。多数可有原发病的症状。脑脊液除压力增高外多正常，但出血性梗塞或细菌性栓子引起脑部感染时脑脊液可含红血球或呈炎性改变，蛋白亦可增高。
总之，在人类各种疾病死因的排序中，心脑血管病一直列于第一位，缺血性心脑血管疾病已经成为人类死亡的主要原因之一。
舒血宁注射液中含有银杏总黄酮甙、萜类内酯等主要成份，它们各自有独特的作用互相之间又有协调作用，萜类内酯是银杏提取物主要有效成分，具有拮抗血小板活化因子，加快神经递质更新，有效的抑制血小板聚集，调节血流量降低血粘度，减少红细胞聚集等作用。银杏黄酮甙是氧自由基的捕捉剂和清除剂，参与清除超氧阴离子，抑制脂质过氧化反应，增强血管弹性，从而起到保护脑细胞的作用，有效的改善心脑血管的血液循环节，提高血液对心及脑的供氧能力，且银杏达莫有保护细胞功能，所以能对心脑血管栓塞性疾病造成的语言及记忆功能障碍有改善作用。中国专利200510090733.X中公开了“一种舒血宁注射液制剂及其工艺和适应症”。但此发明中，舒血宁注射液制剂的制备工艺复杂，生产时间长，且未说明产品的质量参数。
因此，开发舒血宁注射液制剂新品，必将具有较大社会意义及经济效益。
发明内容
本发明的目的是研制一种舒血宁注射液制剂及其制备方法，该舒血宁注射液制剂用于预防和治疗冠心病、心绞痛、脑栓塞，脑血管痉挛疾病，主要成分为银杏黄酮醇苷，银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯等具有拮抗血小板活化因子，加快神经递质更新，降低血粘度，减少红细胞聚集等作用。该制剂具有疗程短、见效快、无毒副作用及价格适中，且制备方法简便、生产周期短等诸多优点，值得在临床推广应用。
一种舒血宁注射液制剂，其特征在于，所述舒血宁注射液是按下述重量份数配比制备而成：
主料：           银杏叶                 50～1000
辅料：           乙醇                   3000～5000
                 PH调节剂               30～50
                 表面活性剂             1～5
                 氧化剂                 1～2.50
                 注射液溶剂             1000-2000
所述的制剂基本上由50～1000g的银杏叶经提取分离大孔树脂吸附，超滤所得含量为银杏内酯A(C20H24O9)计，不得少于0.03mg，银杏内酯B、(C20H24O10)计，不得少于0.01mg，银杏内酯C(C20H24O11)计不得少于0.02mg，且三者之和不得少于0.06mg的提取物组成，所述注射液的溶剂为注射用蒸馏水。
所述的辅料中表面活性剂为乙二胺四乙酸二钠、氧化剂为偏重亚硫酸钠、PH调节剂为氢氧化钠。
一种舒血宁注射液制剂的制备方法，其特征在于，采用由上述的舒血宁注射液制剂配方，采用回流醇提、水沉、冷藏、树脂吸附、超滤的制备方法，所述制备方法的步骤如下：
a.回流醇提：取银杏叶50～1000g，第一次加65～95％乙醇500～5000ml，加热60～100℃回流1.5～2.5小时。第二次加70～95％乙醇400～4000ml，加热60～100℃回流1.0～1.5小时。合并回流液；
b.水沉、冷藏：回流液回收乙醇，温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，所得水混液，加纯化水200～1000ml，冷藏8～24小时，用0.45～0.65滤膜滤取上清液，得上清液；
c.树脂吸附：上清液以150～500ml/小时的流速上柱吸附，采用大孔吸附树脂柱，上柱吸附后，用纯化水洗柱，丢弃洗出液，至流出液澄清；
d.50～95％乙醇洗脱，150～500ml/小时的流速洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，脱醇液灌封至500ml瓶中100～120℃灭菌，或真空干燥，即得银杏叶提取物；
e.超滤：取银杏叶提取物2500～5000g加入注射用水至200-2000ml，再加入乙二胺四乙酸二钠0.1～0.3g，偏重亚硫酸钠0.1～3.0g，氢氧化钠20-50g，活性炭1.0～5.0g煮沸15～30分钟，用2000～20000分子量的纤维膜过滤，灌封，灭菌100～120℃，灯检，包装，即得舒血宁注射液。
本发明采用的辅料符合国家标准，并在用量上合理化。
本发明制剂为5ml每支、10ml每支。
用法用量：
肌内注射一次10ml，一日1-2次。静脉滴注，每日20ml，用5％葡萄糖注射液稀释250ml或500ml后使用，或遵医嘱。
本发明与已有技术相比产生的有益效果是：
1、本发明舒血宁注射液适用于预防和治疗冠心病、心绞痛、脑栓塞，脑血管痉挛等疾病，可扩张血管、改善微循环适用于缺血性心脑血管疾病，主要成分是含银杏黄酮醇苷，银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯等，采用树脂吸附工艺使黄酮醇苷每毫升达9.4mg以上，银杏内酯A(C20H24O9)计，大于0.03mg，银杏内酯B、(C20H24O10)计，大于0.01mg，银杏内酯C(C20H24O11)计，大于0.02mg，且三者之和大于0.06mg。具有拮抗血小板活化因子，加快神经递质更新，降低血粘度，减少红细胞聚集等作用。
2、本发明制备工艺采用了回流醇提、水沉、冷藏，树脂吸附，超滤的方法使药物的含量提高，杂质减少，产品更稳定。
3、本发明制备工艺采用大孔吸附树脂上柱吸附上清液。大孔吸附树脂吸附技术与传统的除杂方法和工艺相比具有一系列优点：降低产品吸潮性，所得提取物色泽好，纯度高，质量稳定；所需设备简单，免去了静置沉淀，浓缩等耗时多的工序，从而缩短生产周期；节约包装，降低成本。
4、本发明制剂具有疗程短，见效快，无毒副作用及价格适中等诸多优点，因此值得在临床推广应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供舒血宁注射液采用的配方如下：
主料：            银杏叶              50g
辅料：            乙醇                3500ml
                  氢氧化钠            45g
                  乙二胺四乙酸二钠    3g
                  偏重亚硫酸钠        1.18g
                  注射液溶剂          1000ml
工艺制备方法：
1、取银杏叶50g，第一次加65～95％乙醇500ml，加热60～100℃回流1.5～2.5小时。第二次加70～95％乙醇400ml，加热60～100℃回流1.0～1.5小时。合并回流液；
2、回流液回收乙醇，温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，所得水混液，加纯净水200～1000ml，冷藏8～24小时，用0.45～0.65滤膜滤取上清液，得上清液；
3、上清液以150～500ml/小时的流速上柱吸附，大孔吸附树脂柱，上柱吸附后，用纯化水洗柱，丢弃洗出液，至流出液澄清；
4、50～95％乙醇洗脱(150～500ml/小时)的流速洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，脱醇液灌封至500ml瓶中灭菌100～120℃，或真空干燥，即得，银杏叶提取物；
5、银杏叶提取物2500～5000g加入注射用水至1000ml，再加入乙二胺四乙酸二钠0.1～0.3g，偏重亚硫酸钠0.1～3.0g，氢氧化钠20～50g，活性炭1.0～5.0g煮沸15～30分钟，用0.2～0.65的纤维膜过滤，灌封，灭菌100～120℃，灯检，包装，即得舒血宁注射液。
实施例2
主料：            银杏叶             500g
辅料：            乙醇               4000ml
                  氢氧化钠           35g
                  乙二胺四乙酸二钠   2.5g
                  偏重亚硫酸钠       1.2g
                  注射液溶剂         1000ml
工艺制备方法：
1、银杏叶500g，第一次加65～95％乙醇500ml，加热60～100℃回流1.5～2.5小时。第二次加70～95％乙醇400～4000ml，加热60～100℃回流1.0～1.5小时。合并回流液；
2、回流液回收乙醇温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，所得水混液，加纯净水200～1000ml，冷藏8～24小时，用0.45～0.65滤膜滤取上清液，得上清液；
3、上清液以150～500ml/小时的流速上柱吸附，大孔吸附树脂柱，上柱吸附后，用纯化水洗柱，丢弃洗出液，至流出液澄清；
4、50～95％乙醇洗脱150～500ml/小时的流速洗脱，收集洗脱液，回收乙醇温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，脱醇液灌封至500ml瓶中灭菌100～120℃，或真空干燥，即得，银杏叶提取物；
5、银杏叶提取物2500～5000g加入注射用水至1000ml，再加入乙二胺四乙酸二钠0.1～0.3g，偏重亚硫酸钠0.1～3.0g，氢氧化钠20～50g，活性炭1.0～5.0g煮沸15～30分钟，用0.2～0.65的纤维膜过滤，灌封，灭菌(100～120℃)，灯检，包装，即得舒血宁注射液。
实施例3
主料：           银杏叶              750g
辅料：           乙醇                5000ml
                 氢氧化钠            40g
                 乙二胺四乙酸二钠    3.5g
                 偏重亚硫酸钠        1.25g
                 注射液溶剂          1500ml
工艺制备方法：
1、银杏叶750g，第一次加65～95％乙醇500～5000ml，加热60～100℃回流1.5～2.5小时。第二次加70～95％乙醇400～4000ml，加热60-100℃回流1.0～1.5小时。合并回流液；
2、回流液回收乙醇温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，所得水混液，加纯净水200～1000ml，冷藏8～24小时，用0.45～0.65滤膜滤取上清液，得上清液；
3、上清液以150～500ml/小时的流速上柱吸附，大孔吸附树脂柱，上柱吸附后，用纯化水洗柱，丢弃洗出液，至流出液澄清；
4、50～95％乙醇洗脱150～500ml/小时的流速洗脱，收集洗脱液，回收乙醇温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，脱醇液灌封至500ml瓶中灭菌100～120℃，或真空干燥，即得，银杏叶提取物；
5、取银杏叶提取物2500～5000g加入注射用水至1500ml，再加入乙二胺四乙酸二钠0.1～0.3g，偏重亚硫酸钠0.1～3.0g，氢氧化钠20～50g，活性炭1.0～5.0g煮沸15～30分钟，用0.2～0.65的纤维膜过滤，灌封，灭菌100～120℃，灯检，包装，即得舒血宁注射液。
实施例4
主料：            银杏叶             1000g
辅料：            乙醇               5000ml
                  氢氧化钠           50g
                  乙二胺四乙酸二钠   3.5g
                  偏重亚硫酸钠       1.25g
                  注射液溶剂         2000ml
工艺制备方法：
1、银杏叶1000g，第一次加65～95％乙醇500～5000ml，加热60～100℃回流1.5～2.5小时。第二次加70～95％乙醇400～4000ml，加热60-100℃回流1.0～1.5小时。合并回流液；
2、回流液回收乙醇温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，所得水混液，加纯净水200～1000ml，冷藏8～24小时，用0.45～0.65滤膜滤取上清液，得上清液；
3、上清液以150～500ml/小时的流速上柱吸附，大孔吸附树脂柱，上柱吸附后，用纯化水洗柱，丢弃洗出液，至流出液澄清；
4、50～95％乙醇洗脱150～500ml/小时的流速洗脱，收集洗脱液，回收乙醇温度35～60℃，真空压力0.02～0.05MPA，脱醇液灌封至500ml瓶中灭菌100～120℃，或真空干燥，即得，银杏叶提取物；
5、取银杏叶提取物2500～5000g加入注射用水至2000ml，再加入乙二胺四乙酸二钠0.1～0.3g，偏重亚硫酸钠0.1～3.0g，氢氧化钠20～50g，活性炭1.0～5.0g煮沸15～30分钟，用0.2～0.65的纤维膜过滤，灌封，灭菌100～120℃，灯检，包装，即得舒血宁注射
大孔吸附树脂是一类不带离子交换基团的大孔结构的高分子吸附剂，主要以苯乙烯、二乙烯苯为原料，在0.5％明胶水混悬液中，加入一定比例的致孔剂聚合而成，可以通过物理吸附从水溶液中有选择的吸附有机物质，从而达到分离提纯的目的。根据药液成分的不同，提取的物质不同，选择不同型号的树脂。吸附树脂，特别是非极性吸附树脂在吸附药液中的成分，主要是物理结构(如比表面，孔径等)起作用。
大孔吸附树脂技术的原理是：任何固体内部的分子，在其周围受到的作用力是相等的，而固体表面上分子受到的作用力是不均等的，故在表面遇到与其电荷相反的物质，即发生吸附作用。而大孔吸附树脂的吸附作用主要是通过表面吸附，表面电性或形成氢键等来实现的。
与传统的除杂方法和工艺相比，采用大孔吸附树脂技术提取银杏叶有效成分，收率在8-10％以上，并能除去糖类等水溶性杂质，降低了提取物的吸潮性，色泽好，纯度高，质量稳定。
a、提高中药内在质量和制剂水平，经大孔吸附树脂技术处理后得到的精制物可使成分高度富集，杂质少，杂质去除率高于95％，一般水煮法为70％-80％左右，醇沉法为85％左右，用大孔树脂吸附技术提纯后银杏黄酮醇苷含量可达70％以上。
b、减小产品的吸潮性，传统工艺制备的中成药大部分具有较强的吸潮性，是中药生产及贮藏中长期存在的难题，而经过大孔吸附树脂处理后，可有效的去除水煎液中大量的糖类、无机盐、粘液质等吸潮成分，有利于多种中药剂型的生产，增强产品的稳定性。
c、大孔吸附树脂技术能够缩短生产周期，所需设备简单。免去了静置沉淀，浓缩等耗时多的工序。节约包装，降低成本，为中药进入国际市场创造了条件。
采用这种提取工艺得到银杏叶提取物有效部位，其中银杏内酯A(C20H24O9)计，大于0.03mg，银杏内酯B、(C20H24O10)计，大于0.01mg，银杏内酯C(C20H24O11)计，大于0.02mg，且三者之和大于0.06mg。即为该产品。
临床应用
应用舒血宁注射液治疗采用国际心脏病学会及WHO临床命名标准，确诊冠心病稳定型的心绞痛50例，治疗期间每天予舒血宁注射液20ml，加入生理盐水500ml中静脉滴注，每日1次，疗程14天。结果(1)抗心绞痛总有效率：50例中显效16例，有效25例，无效8例，总有效率82％。(2)运动耐量改善情况：50例运动耐量改善显效19例，有效17例，无效12例，恶化2例，有效率为72％。(3)其他：治疗前后心率、血压无显著变化。
通过治疗组56例予舒血宁注射20ml加入5％葡萄糖500ml中静脉滴注，对照组应用黄芪注射液、丹参注射液静脉滴注，观察舒血宁注射液治疗梗死后心绞痛的临床疗效。结果治疗组显效47例，有效5例，总有效率92.9％；对照组显效15例，有效28例，总有效率76.8％。两组疗效比较差异有显著意义(p<0.01)。舒血宁注射液对梗死后心绞痛有肯定的临床疗效。