以植物精油成分为有效成分的减肥用组合物、包含该组合物的减肥用片状组合物及经皮吸收型减肥用医药制剂、以及这些的制造方法.pdf

本发明制造减肥用组合物以及以这些为有效成分的经皮吸收型医药制剂，所述减肥用组合物包含：碳覆盖颗粒(NR)，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而制备；以及将橙花油换成茉莉油同样制备的碳覆盖颗粒(JS)、将橙花油换成玫瑰油同样制备的碳覆盖颗粒(RO)和/或将橙花油换成桉树脑系桉叶油同样制备的碳覆盖颗粒(CE)。由此可提供可以根据肥胖症的症状调节组成且安全性高的肥胖症治疗药。

权利要求书
1.  减肥用组合物，其至少包含下述的精油覆盖颗粒，
(1)碳覆盖颗粒，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到，和
(2)碳覆盖颗粒，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

2.  根据权利要求1所述的减肥用组合物，其进一步含有碳覆盖颗粒，其用熏衣草油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

3.  根据权利要求1或2所述的减肥用组合物，其进一步含有碳覆盖颗粒，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

4.  根据权利要求3所述的减肥用组合物，其进一步含有碳覆盖颗粒，其用柠檬油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

5.  根据权利要求3所述的减肥用组合物，其进一步含有：碳覆盖颗粒，其用选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；和碳覆盖颗粒，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

6.  根据权利要求1所述的减肥用组合物，其中，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的橙花油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的9～21重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的茉莉油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的9～15重量％。

7.  根据权利要求2所述的减肥用组合物，其中，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的熏衣草油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的65～75重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的橙花油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的15.5～20.5重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的茉莉油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的9.5～14.5重量％。

8.  根据权利要求5所述的减肥用组合物，其中，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的熏衣草油的量或前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的32～42重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的橙花油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的10～12重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的茉莉油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的10～12重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的柠檬油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的24.5～27重量％，前述碳覆盖颗粒的制造中所使用的玫瑰油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的13.5～17重量％。

9.  根据权利要求1所述的减肥用片状组合物，其特征在于，前述精油吸附材料是皂化值为98.0～98.5的聚乙烯醇系吸水性树脂。

10.  根据权利要求1所述的减肥用片状组合物，其特征在于，其进一步含有：
精油脱附调节剂，其为表面积是200～800m2/g的多孔性碳微粒；
游离水分去除剂，其为吸水容量在干燥树脂体积的400～800倍的范围的丙烯酸系吸水性树脂；
片形成用基剂，该基剂含有：放热剂，其包含孔径为0.1～0.8nm的沸石而成；防导热剂，其包含多糖类化合物；吸收促进剂，其为L-薄荷醇或柠檬烯；热塑性树脂，其皂化值为约88.0。

11.  减肥用片状组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量含有28.0～52.8重量％的权利要求5～7所述的碳覆盖颗粒、2.08～3.63重量％的精油脱附调节剂、27.5～41.0重量％的游离水分去除剂、17.6～27.0重量％的片形成用基剂。

12.  减肥用片状制剂，其包含权利要求1所述的精油覆盖颗粒、精油脱附调节剂、游离水分去除剂、片形成用基剂、压合用片。

13.  减肥用硬膏剂，其包含：
(1)碳覆盖颗粒，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到，
(2)碳覆盖颗粒，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到，
(3)碳覆盖颗粒，其用选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

14.  根据权利要求12所述的减肥用硬膏剂，其特征在于，进一步含有碳覆盖颗粒，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

15.  减肥用硬膏剂，其包含：
(1)碳覆盖颗粒，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到，
(2)碳覆盖颗粒，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到，
(3)碳覆盖颗粒，其用选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到，
(4)碳覆盖颗粒，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。

16.  根据权利要求12所述的减肥用硬膏剂，其进一步含有：
吸收促进剂，其为L-薄荷醇或柠檬烯；油脂性基剂或水溶性基剂的任一种，其中，油脂性基剂选自如下物质所组成的组：猪脂、牛脂、脂油、支链状石蜡、固体石蜡、白凡士林、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸，棕榈酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、甘油酸甘油酯等脂肪酸酯，羊毛脂，后面叙述的各种蜡，月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、大豆油、山茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、红花油、貂油、蛋黄油、角鲨烷、羊毛脂、鱼油、鲸油、肝油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、白蜡；水溶性基剂选自如下物质所组成的组：羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、聚乙二醇和甲基纤维素。

17.  根据权利要求15所述的减肥用硬膏剂，在使用羧基乙烯基聚合物作为前述水溶性基剂的情况下，至少使用二异丙基乙醇胺和己二酸二异丙酯作为中和剂。

18.  经皮吸收型减肥用制剂的制造方法，其特征在于，具备如下的工序：精油覆膜形成工序，其分别称量设定量的权利要求1所述的各精油，将这些精油分别与精油吸附材料混合，由前述各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆盖颗粒形成工序，其在形成各精油覆膜后，加入多孔性碳物质覆盖精油膜的表面，形成碳覆盖颗粒；减肥用组合物形成工序，将设定量的碳覆盖颗粒和片形成用基剂均匀混合，在片形成用基剂上形成均匀厚度的层，加热，形成减肥用组合物；热压合工序，将前述经皮吸收型减肥用组合物切成设定的大小，用两片片状材料夹着，对前述片状材料的四边进行热压合。

19.  减肥用硬膏剂的制造方法，其具备如下的工序：精油覆膜形成工序，其分别称量设定量的权利要求12所述的各精油，将这些精油分别与精油吸附材料混合，由各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆盖颗粒形成工序，在形成精油覆膜后，加入多孔性碳物质覆盖精油膜的表面，形成碳覆盖颗粒；混合物制造工序，将设定量的碳覆盖颗粒、吸收促进剂、油脂性或水溶性的基剂混合，制造硬膏剂用混合物；硬膏剂制造工序，将前述混合物在纸上或塑料片上铺开制成硬膏剂。

说明书以植物精油成分为有效成分的减肥用组合物、包含该组合物的减肥用片状组合物及经皮吸收型减肥用医药制剂、以及这些的制造方法
技术领域
本发明涉及以从植物获得的精油成分为有效成分的具有减肥效果的组合物、包含该组合物的减肥用片状组合物及经皮吸收型减肥用医药制剂、以及这些的制造方法。
背景技术
近年，在我国，随着包括饮食欧美化在内的生活习惯的欧美化不断发展，伴随于此，心肌梗塞、脑梗塞等心血管疾病增加，已占我国死因的第1位。渐渐明了心血管疾病这种增加几乎与动脉硬化的增加同时，进而与多种危险因子相关。
近年，逐渐了解到一个患者集中了多种危险因子的病理即multiple risk factors综合症在动脉硬化发病中很重要。
最近，National Cholesterol Education Program(NCEP)将该病理命名为“代谢综合症”这一疾病名，并公布了诊断基准。所谓的代谢综合症是肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压叠加的疾病，并认为这是上述的血管疾病的主要原因。
一方面，在发达国家，由于营养过剩，肥胖者急剧增加。这起因于丰富的食物导致摄取能量增加、电器产品的导入引起家务劳动和一般劳动中的负荷减轻等引起消耗能量减少。
肥胖中，需要借助饮食和运动的减轻体重治疗的肥胖被称为肥胖症，日本肥胖学会设定了诊断基准。特别是，在内脏脂肪积累的肥胖的情况下，多并发糖尿病、高脂血症、高血压，这与代谢综合症的病理一致。
肥胖者并非寿命均短，但统计表明，与标准体重的人相比，肥胖度≥20％的肥胖者死亡率为约1.2倍、肥胖度≥40％的肥胖者死亡率为约1.5倍、肥胖度≥60％的肥胖者死亡率为约2.0倍，死亡率随着肥胖度的增加而变高。
如此的死亡率的上升是由于肥胖者容易并发如上所述的各种疾病而引起的，肥胖的治疗也与这些并发症的治疗直接相关，关系到健康状况的改善。
成人的情况下，国际上使用基于体质指数的BMI(BodyMass Index)作为判断肥胖的基准。BMI是用身高、体重的加减乘除的组合判断肥胖的，WHO基于这一最能反映体脂的评价提出了肥胖分类，国际肥胖研究协会各联盟国采取这一基准，日本肥胖学会也采用BMI。
并且，如下述的表所示使用BMI对肥胖进行分类。
表1

表2中示出糖尿病、高血压、高脂血症、痛风、动脉硬化等容易与肥胖并发的生活习惯病。
表2

上述这样的生活习惯病并非只要肥胖就会并发，其危险性还因体脂的分布而不同。
肥胖根据体脂积累的分布而分为：主要是从肚子以上有脂肪的上半身肥胖(称为男性型肥胖、腹部肥胖、或苹果型肥胖)、主要是从臀部以下有脂肪的下半身肥胖(称为女性型肥胖、或梨型肥胖)，并已知上半身肥胖的并发生活习惯病的危险性高。
由于与伴随肥胖的并发病密切相关，因而上半身肥胖和下半身肥胖的判定使用腰围进行判断，将男性85cm以上、女性90cm以上的情况判定为上半身肥胖。
另外，根据积累的部位，积累在上半身的脂肪被分成内脏脂肪积累型肥胖(内脏脂肪肥胖)、在腹壁下积累脂肪的皮下脂肪积累型肥胖(皮下脂肪肥胖)。并且，在内脏脂肪面积为100cm2以上的情况下，判定为内脏脂肪型肥胖。
基于以上的判断基准，将(1)BMI为25以上、已并发上述表2所示的那些疾病的情况或(2)疑为上半身肥胖、通过腹部CT扫描可确认为内脏脂肪肥胖的情况的任意一种情况作为从医学角度来看有必要治疗的肥胖症。除此以外为单纯性“肥胖”。
厚生省认可的这样的肥胖症的治疗药只有作为中枢性的食欲抑制剂的madindol(Sanorex(注册商标)，Novartis Pharma K.K.生产)。
发明内容
发明要解决的问题
Madindol限于BMI为35以上(肥胖度70％以上)的高度肥胖症。所以，目前我国处于没有轻度～中度肥胖者可以服用的“减肥药”的状态。
另外，在我国进行的多中心临床实验(Multicenter ClinicalTrials)中，报告3个月平均4.5kg左右的缓慢的体重减轻效果。(参考非专利文献1。下面称为现有例1。)。
Madindol的副作用除口干、便秘、胃下垂以外，没有很严重的副作用，从副作用方面来说，可以说安全性高。另一方面，由于效果不能长期维持，不能使用3个月以上，给药结束后体重增加的例子也很多。
通过以上，强烈需求对轻度～中度肥胖者可服用且安全性高的“减肥药”。
非专利文献1：肥満症テキスト第147页2004年9月1日第2版发行株式会社南江堂
用于解决问题的方法
在以上的状况下，本发明的发明人发现组合某种精油制成经皮吸收制剂可以发挥减肥效果，从而完成了本发明。
即，本发明为减肥用组合物和以这些为有效成分的经皮吸收型医药制剂，所述减肥用组合物含有：碳覆盖颗粒(NR)，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；和碳覆盖颗粒(JS)，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。该经皮吸收型减肥用医药制剂由于以源自植物的精油作为有效成分，没有发现上述这样的现有的减肥用医药制剂中的问题、即副作用，另外也没有依赖性的问题。
这里，前述组合物优选含有：碳覆盖颗粒(NR)，其用前述橙花油覆盖亲水性树脂制成精油覆盖树脂，再用碳微粉末覆盖前述精油覆盖树脂而得到；和碳覆盖颗粒(JS)，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；在此基础上，含有碳覆盖颗粒(LV)，其用熏衣草油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。
通过将这些碳覆盖颗粒进行组合得到的组成，可以比单独使用精油的情况发挥更高的减肥效果。
另外，优选在上述碳覆盖颗粒(LV)的基础上，进一步含有：碳覆盖颗粒(RO)，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；碳覆盖颗粒(LM)，其用柠檬油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。
通过将这些碳覆盖颗粒进行组合得到的组成，可以比单独使用精油的情况发挥更高的减肥效果。
另外，本发明的减肥用组合物优选在上述碳覆盖颗粒(NR)、碳覆盖颗粒(JS)、碳覆盖颗粒(RO)和碳覆盖颗粒(LM)的基础上，进一步含有碳覆盖颗粒(CE)，其用选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。
通过制成这样的组成，可以比单独含有上述的碳覆盖颗粒(LV)情况或将碳覆盖颗粒(LV)和碳覆盖颗粒(RO)进行组合的情况发挥更高的减肥效果。
另外，本发明的减肥用组合物中，前述碳覆盖颗粒(NR)的制造中所使用的橙花油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的9～21重量％，前述碳覆盖颗粒(JS)的制造中所使用的茉莉油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的9～15重量％。
这里，优选前述碳覆盖颗粒(LV)的制造中所使用的熏衣草油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的65～75重量％，前述碳覆盖颗粒(NR)的制造中所使用的橙花油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的15.5～20.5重量％，前述碳覆盖颗粒(JS)的制造中所使用的茉莉油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的9.5～14.5重量％。
另外，上述减肥用组合物中，前述碳覆盖颗粒(LV)的制造中所使用的熏衣草油的量或前述碳覆盖颗粒(CE)的制造中所使用的选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的32～42重量％，前述碳覆盖颗粒(NR)的制造中所使用的橙花油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的10～12重量％，前述碳覆盖颗粒(JS)的制造中所使用的茉莉油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的10～12重量％，前述碳覆盖颗粒(LM)的制造中所使用的柠檬油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的24.5～27重量％，前述碳覆盖颗粒(RO)的制造中所使用的玫瑰油的量为前述组合物的制造中所使用的精油总量的13.5～17重量％。
本发明的减肥用片状组合物中，包含：(a)上述精油覆盖颗粒的组合；(b)精油脱附调节剂；(c)游离水分去除剂；(d)片形成基剂，其包含放热剂、防导热剂和吸收促进剂。通过制成这样构成的经皮吸收制剂，可缓释作为有效成分的植物精油。
另外，通过制成这样的构成，可以得到有效成分均匀分布的片状的经皮吸收型减肥用医药制剂用组合物，通过将该组合物切成期望的大小，可以容易地制造含有相应于患者的身体条件的量的有效成分的组合物。
这里，前述精油吸附材料优选皂化值为98.0～98.5的聚乙烯醇系亲水性树脂，前述游离水分去除剂优选丙烯酸系高分子吸水树脂。另外，前述丙烯酸系高分子吸水树脂优选吸水容量为干燥树脂体积的400～800倍的范围的树脂。
进而，前述精油吸附调节剂优选表面积为200～800m2/g的多孔性碳物质，前述放热剂优选孔径为0.1～0.8nm的人工沸石。另外，前述防导热剂优选多糖类化合物。
进而，前述吸收促进剂优选单萜化合物，前述单萜化合物优选L-薄荷醇或柠檬烯。并且，前述片形成用基剂优选例如PVA等皂化值为约88.0的热塑性树脂。
本发明还是减肥用片状组合物，其含有：上述的精油覆盖颗粒的组合，精油脱附调节剂，游离水分去除剂，含有放热剂、防导热剂、吸收促进剂的片形成用基剂，压合用片。
这里，精油脱附调节剂、游离水分去除剂、包含放热剂、防导热剂、吸收促进剂的片形成用基剂按照如上所述。另外，压合用片优选使用纸张定量(basis weight)为约18～约20g的化纤纸。
本发明还是减肥用硬膏剂，其含有：(1)碳覆盖颗粒(NR)，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(2)碳覆盖颗粒(JS)，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(3)碳覆盖颗粒(LV)，其用熏衣草油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。
通过制成将这些精油覆盖颗粒进行组合的构成，可以制造安全且高效的减肥用硬膏剂。
本发明的减肥用硬膏剂优选在上述(1)～(3)的精油覆盖颗粒基础上，进一步含有：(4)碳覆盖颗粒(RO)，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(5)碳覆盖颗粒(LM)，其用柠檬油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。
本发明的减肥用硬膏剂还可代替上述的精油覆盖颗粒的组合，制成含有：(1)碳覆盖颗粒(NR)，其用橙花油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(2)碳覆盖颗粒(JS)，其用茉莉油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(3)碳覆盖颗粒(CE)，其用选自桉树脑系桉叶油、蒿油和鼠尾草油所组成的组中的任意一种精油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(4)碳覆盖颗粒(RO)，其用玫瑰油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到；(5)碳覆盖颗粒(LM)，其用柠檬油覆盖精油吸附材料制成精油覆盖树脂，再用精油脱附调节材料覆盖前述精油覆盖树脂而得到。
另外，本发明的减肥用硬膏剂在上述精油覆盖颗粒的组合的基础上，优选进一步含有吸收促进剂和基剂，上述吸收促进剂优选L-薄荷醇或柠檬烯。
进一步，上述基剂优选为油脂性基剂，其选自如下物质所组成的组：猪脂、牛脂、脂油、支链状石蜡、固体石蜡、白凡士林、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸肉豆蔻酯，硬脂酸硬脂酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、甘油酸甘油酯等脂肪酸酯，羊毛脂，后面叙述的各种蜡，月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、大豆油、山茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、红花油、貂油、蛋黄油、角鲨烷(squarane)、羊毛脂、鱼油、鲸油、肝油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、白蜡。
另外，上述基剂优选水溶性基剂，其选自如下物质所组成的组：羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、聚乙二醇和甲基纤维素。这里，使用羧基乙烯基聚合物作为上述水溶性基剂的情况下，优选至少使用二异丙基乙醇胺和己二酸二异丙酯作为中和剂。
本发明进一步是经皮吸收型减肥用制剂的制造方法，其特征在于，具备如下的工序：精油覆膜形成工序，其分别称量设定量的上述各精油，将这些精油分别与精油吸附材料混合，由前述各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆盖颗粒形成工序，在形成各精油覆膜后，加入多孔性碳物质覆盖精油膜的表面，形成碳覆盖颗粒；减肥用组合物形成工序，将设定量的碳覆盖颗粒和片形成用基剂均匀混合，在片形成用基剂上形成均匀厚度的层，加热，形成减肥用组合物；热压合工序，将前述经皮吸收型减肥用组合物切成设定的大小，用两片片状材料夹着，对前述片状材料的四边进行热压合。
本发明进一步是减肥用硬膏剂的制造方法，其具备如下的工序：精油覆膜形成工序，其分别称量设定量的上述各精油，将这些精油分别与精油吸附材料混合，由各精油在前述精油吸附材料的表面形成表面膜；碳覆盖颗粒形成工序，在形成精油覆膜后，加入多孔性碳物质覆盖精油膜的表面，形成碳覆盖颗粒；混合物制造工序，将设定量的碳覆盖颗粒、吸收促进剂、油脂性或水溶性的基剂混合，制造硬膏剂用混合物；硬膏剂制造工序，将前述混合物在纸上或塑料片上铺开制成硬膏剂。
根据这样的制造方法，通过使用该方法，吸附在精油吸附材料表面、形成表面膜的各精油被碳颗粒覆盖，这些碳覆盖颗粒进一步用片状材料覆盖。因此，可制造作为有效成分的各精油不与皮肤直接接触、且各精油的释放在长时间内持续的经皮吸收制剂。
另外，通过使用该方法，可以得到含有期望的量的有效成分、期望大小的片状的经皮吸收型减肥用制剂或硬膏剂。
发明效果
如以上说明，本发明的经皮吸收型减肥用制剂没有现有减肥用制剂那样的副作用，且可通过从应用部位剥离而容易中止给药。并且，给药时期也没有限制。
另外，根据本发明的经皮吸收型减肥用制剂的制造方法，可以简单地制造经皮吸收型的减肥用制剂。特别是通过使用用作为精油脱附剂的碳覆盖的碳覆盖颗粒，缓释化效果高。
根据本发明的经皮吸收型减肥用制剂用组合物，可通过切成适当的大小而制造对被给药的每个患者为适当的用量的制剂。
进而，根据本发明的经皮吸收型减肥用制剂用组合物的制造方法，可通过改变碳覆盖颗粒的含量来制造含有期望的量的药效成分的经皮吸收型减肥用制剂组合物。
附图说明
图1是表示粘贴OB-A～OB-C、OBT-A～OBT-C时血浆中瘦素量减少的图。
图2是表示粘贴OB-A～OB-C OBT-A～OBT-C时腹部皮下脂肪重量减少的图。
图3是表示普通饲料摄食组和高脂肪饲料摄食组之间的体重增加的图。
图4是表示粘贴OBT-A或OBT-B的基准量或2倍量的制剂时腹部脂肪重量的差别的图。
图5是表示粘贴OBT-A或OBT-B的基准量或2倍量的制剂时血浆中瘦素量的差别的图。
具体实施方式
下面对本发明进行更详细的说明。
本发明中使用的橙花油通过将产自法国、意大利、西班牙、摩洛哥、阿尔及利亚等的代代花(Citrus surantium L.subsp.Amara Engel)的花通过水蒸汽蒸馏而得到，收油率为约0.1％。成分包括l-里哪醇(linalol)和醋酸里哪酯(约35～40％)、α-萜品醇、香叶醇、醋酸香叶酯、橙花叔醇(数％)、此外含有α-蒎烯、二戊烯、莰烯、罗勒烯等萜烯类和邻氨基苯甲酸、吲哚等含氮化合物。
本发明中，从含有香叶醇和橙花叔醇的观点出发，优选使用从法国产或西班牙产的代代花的花得到的精油。
茉莉油是从在法国南部、意大利、埃及、摩洛哥栽培的木犀科的茉莉(素馨，Jasminum officinale L.)或台湾素馨(J.officinale L.var.grandiflorum)得到的精油。
对该花进行溶剂提取，得到浸膏，将其用乙醇处理得到茉莉净油(jasmine absolute)。成分含有醋酸苯甲酯(65％)、d-里哪醇(15.5％)、醋酸里哪脂(7.5％)、茉莉酮(特征成分，3％)、茉莉酮酸甲酯(特征成分)、茉莉内酯(特征成分)、苯甲醇、邻氨基苯甲酸甲酯、吲哚、橙花醇、香叶醇等。本发明中，从含有茉莉内脂出发，优选使用法国或摩洛哥产的茉莉。
熏衣草油以产自法国、意大利、匈牙利、前苏联南部、英国、北美洲、澳大利亚和北海道的熏衣草(Lavendula officinalisChaix.)的花进行水蒸汽蒸馏而得到。成分包含里哪醇(10～20％)、醋酸里哪酯(30～60％)、熏衣草醇、醋酸熏衣草酯、3-辛醇、α-蒎烯、β-蒎烯、柠檬烯、桉树脑、香茅醛等多种成分。本发明中，从含有较多醋酸熏衣草酯出发，优选使用意大利、匈牙利、法国产的熏衣草。
杂薰衣草油(Lavandin)用水蒸汽蒸馏产自法国南部的杂薰衣草(Lavendula hybrida Reverch)花而得到。杂薰衣草(L.hybrida Reverch.)是指熏衣草与宽叶熏衣草(L.latifolia Villars)杂交得到的植物。成分含有里哪醇、醋酸里哪脂、氧化芳樟醇、桉树脑、d-樟脑、d-熏衣草醇等。从含有较多醋酸里哪脂和桉树脑出发，优选使用法国南部产的杂薰衣草。
玫瑰油由保加利亚、土耳其、俄罗斯产的大马士革玫瑰(Rosa damascena Mill.forma trigintipetala Dieck)，法国、摩洛哥产的五月玫瑰(Rosa centifolia L.)，叙利亚、摩洛哥产的大马士革玫瑰(Rosa damascena Mill.)的花而得到。
摘取即将开花的花，立即进行水蒸汽蒸馏，得到玫瑰油(Rose otto，Otto of rose，Attar of rose)，收油率0.01～0.04％，另外，将即将开花的新鲜的花用石油醚提取，得到玫瑰浸膏(rose concrete)，收油率0.22～0.25％。将其用乙醇处理，得到玫瑰净油，收率50～60％。
成分中除主要成分即l-香茅醇(下面，本说明书中“l-”有时也写作“L-”。)和苯乙醇之外，还含有香叶醇、橙花醇、里哪醇、法呢醇、作为重要成分的玫瑰醚(Rose oxide)和大马酮，此外含有二氢大马酮、紫罗酮、硬脂萜、诱虫醚等。
本发明的组合物中，从精油品质和供给稳定出发，优选使用上述这样的玫瑰净油，从苯乙醇含量多出发，优选使用法国产的玫瑰油。
桉树脑系桉叶油原产塔斯马尼亚岛，可以将主要产自北美、墨西哥、非洲和西班牙南部等的桉树脑系桉叶油(Eucalyptusglobulus Labill.)的叶进行水蒸汽蒸馏而得到，收油率0.75～1.25％。
成分中含有桉树脑(70～80％)、α-蒎烯、莰烯、松香芹醇、松香芹酮、月桂烯醇、马鞭草烯酮、香芹酮、桉叶油醇和C4～C6的脂肪族醛等。
本发明的组合物中，从大量含有1，8-桉树脑出发，优选使用上述这样的桉树脑系桉叶油，从精油质量稳定、以及品质和经济性好出发，可适当使用澳大利亚产的桉叶油。
上述各种精油也可以使用由小川香料(株)等香料厂商销售的精油。
另外，用于确认本发明的减肥用制剂的效果的阳性对照(参考例)中，单独使用作为有减肥效果的、目前所使用的葡萄柚油、柠檬油和橙油来制造制剂。
葡萄柚油可以由主要产自加利福尼亚、佛罗里达、得克萨斯、以色列、巴西等的葡萄柚(Citrus paradisi Macfayden)得到。将葡萄柚的果皮进行机械压榨得到葡萄柚油，将叶和幼枝进行水蒸汽蒸馏可得到葡萄柚橙叶油(grapefruit petitgrainoil)。
成份中含有90％以上d-柠檬烯，含有作为该精油特有的成分的圆叶酮，进一步还含有辛醛、柠檬醛、香叶醇及其醋酸酯等。作为参考例，优选使用含有辛醛的加利福尼亚产的葡萄柚油。
柠檬油可通过压榨主要产自加利福尼亚、西西里岛、卡拉布里亚、西班牙和巴西、此外在日本也有栽培的柠檬(Citruslimone(L.))的果皮而得到。含有d-柠檬烯、柠檬醛、辛醛、壬醛、里哪醇、香叶醇，此外含有各种类萜。参考例使用含有壬醛的、由加利福尼亚产的柠檬得到的精油。
橙油可以直接压榨加利福尼亚、佛罗里达、西班牙、巴西、意大利和日本等世界各地广泛栽培的甜橙(Citrus sinensisOsbeck var.brasiliensis Tanaka)的果实，将果汁和精油进行分离而得到。成分含有柠檬烯、柠檬醛、正癸醛、里哪醇、松油醇、正壬醇等，柠檬烯占90％以上。从正癸醛含量的观点出发，参考例优选使用从加利福尼亚产的橙得到的精油。
上述的葡萄柚油、柠檬油、橙油与其它精油同样可以使用由小川香料(株)等香料厂商销售的精油。
L-薄荷醇(5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己醇)通常是指薄荷醇(薄荷脑)。化学上存在12种异构体，但具有薄荷特有的清凉的香味的是天然的和合成的l-薄荷醇。L-薄荷醇为无色柱状或针状的结晶，对乙醇可溶，但难溶于水。室温下缓慢升华。
为了得到天然产物，将薄荷油冷却，离心分离析出的结晶，制成薄荷脑。合成品可以如下得到：将香茅醛进行分馏，将得到的d-香茅醇制成l-异胡薄荷醇，再进行加氢而得到。另外，将由蒎烯得到的香叶烯作为原料，通过特别的催化剂制造光学活性的香茅醛，不进行光学拆分而对薄荷醇进行不对称合成的方法而得到；或通过由对百里酚进行加氢得到的薄荷醇混合物进行光学拆分而得到。
柠檬烯(对薄荷-1，8-二烯)是由孟烷衍生的单环式单萜烃，有d型和l型(本说明书中有时为“L型”)的光学异构体。为具有似柠檬香气的液体，对水为难溶性。柠檬烯中，d型包含于橙皮油、柠檬油、香柠檬油、茴香油等中，l型包含于松叶油、薄荷油等中。另外，外消旋体也称为二戊烯，大量包含于松节油和樟脑油中。
d-柠檬烯如下得到：将橙、柠檬等的果皮进行水蒸汽蒸馏得到精油，对所得精油进行分馏而得到。L-柠檬烯如下得到：将主要产自北海道、冈山、巴西、巴拉圭、中国等的日本薄荷的全植物进行水蒸汽蒸馏而得到日本薄荷油，将该日本薄荷油进行蒸馏而得到。而二戊烯可将樟脑油进行分馏而得到。
本发明的经皮吸收型减肥用制剂中所使用的精油吸附材料是指作为上述各精油的吸附载体，优选皂化值为98.0～98.5的聚乙烯醇(PVA)系亲水性树脂。皂化值不足98.0则载体表面发生皂化而失去作为吸附载体的功能，皂化值若在98.0～98.5则可以不皂化而维持作为稳定的吸附载体的功能。
具体而言，可以列举Shin-Etsu Poval C-17GP和Poval(A)(信越化学工业(株)生产)等，优选使用Shin-Etsu Poval C-17GP和Poval(A)。
本发明的经皮吸收型减肥用制剂中所使用的游离水分去除剂是指除去存在于适用的部位皮肤表面的水分的物质，优选丙烯酸系高分子吸水树脂。这样的丙烯酸系高分子吸水树脂多为吸水性能高的物质，另外，制造后面叙述的组合物时在加热时粘接性好。
这样的丙烯酸系吸水树脂为在适用的部位应用制剂期间可以充分吸收在应用部位的皮肤表面产生的水分的树脂即可，其吸水容量优选是干燥树脂体积的400～800倍。不足400倍则有吸不完水的情况，也不需要超过800倍的吸水性能。具体而言，可列举Sanfresh(三洋化成工业(株))和Aqua Keep(注册商标，住友精化(株)生产)等。破碎状的Sanfresh比球状颗粒的AquaKeep的粘接性好，因此优选使用Sanfresh。
本发明的经皮吸收型减肥用制剂中所使用的精油脱附调节剂是指：覆盖吸附有上述各精油而在表面形成膜的精油吸附材料的表面，调节被吸附的精油组合物的脱附的多孔性碳物质。具体而言，可以列举吸附各种分子的各种活性碳。使用表面积为200～1000m2/g的活性碳时，被活性碳吸附的精油量变少、容易脱附，故优选，进一步优选使用400～800m2/g的活性碳。
只要具有该范围的表面积的活性碳，则可以使用各种市售品，具体而言可以列举Shirasagi P(武田药品工业(株))等。从吸附面积小和成本方面出发，优选使用Shirasagi P。
本发明的经皮吸收型减肥用制剂中所使用的片形成用基剂是指使上述的减肥用制剂用组合物成为片状的基剂，包含放热剂、防导热剂、吸收促进剂、热塑性树脂。
前述放热剂是指吸附空气中的水分而发出吸附热的物质。利用此时产生的热量来进行被吸附到吸附载体上的精油组合物的脱附。具体而言，可以列举沸石。这样的沸石中，优选不含有金属的人工沸石，在供给用于精油脱附的能量方面，优选使用孔径为0.1～0.8nm的沸石，进一步优选使用0.3～0.4nm的沸石。只要是这样孔径的沸石，则可以使用市售品，具体而言可以列举Zeolum(Tosoh Corporation)等。
前述防导热剂是指可以防止被上述游离水分吸附剂吸附的游离水分导致迅速产生的热的传导。具体而言，可以列举壳聚糖、纤维素及其它的多糖类化合物。
使用壳聚糖时，在制剂中含有色素的情况下，存在壳聚糖壳可作为该色素的载体的优点。为了防止上述这样的热的传导，还可以使用纤维素等而代替壳聚糖。
前述吸收促进剂是指为发挥促进该制剂中的精油吸收作用的单萜化合物。具体而言，可以列举L-薄荷醇等，也可以使用市售品。这些之中使用L-薄荷醇时，存在如下的优点：使存在于皮肤表面的残存游离水分气化而除去，使皮肤干燥而创造出易于吸收精油的环境。
前述热塑性树脂优选例如PVA等皂化值为约88.0的物质。本发明的经皮吸收型减肥用制剂必须经过加热而形成片状。此时，优选使用如下的树脂：其不使上述各精油从上述的碳覆盖颗粒释放必要以上的量，可以在约180℃左右的低温下形成粘接的片而不堵塞树脂间的间隙。
具体而言，从在约180℃左右的低温下粘接性良好出发，优选使用Goselan L-0301(注册商标，日本合成化学(株))等。
本发明的经皮吸收型减肥用制剂在混合如上所述制造的各精油覆盖颗粒后，可以使用这些碳覆盖颗粒和日本药典中规定的基剂中的、用作软膏和栓剂的基剂的疏水性的油脂性基剂、或用作软膏的基剂的极易溶于水的水溶性基剂，制成硬膏剂。
油脂性基剂可以列举猪脂、牛脂、脂油、烃、高级醇、高级脂肪酸、高级脂肪酸酯、甘醇类、植物油、动物油等。
这些之中，烃可以列举例如为各种烃的混合物的液体石蜡、支链状石蜡(商品名，Isopar(注册商标)，埃克森美孚公司)、固体石蜡、白凡士林等。
另外，高级脂肪酸可以列举例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸等。
高级脂肪酸酯可以列举例如棕榈酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、甘油酸甘油酯等脂肪酸酯，羊毛脂，后面叙述的各种蜡，月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等。
脂油可以列举大豆油、山茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、红花油等植物油，貂油、蛋黄油、角鲨烷、羊毛脂、鱼油、鲸油和肝油等动物油，还包括对这些脂油加氢得到的硬化油。
蜡可以列举巴西棕榈蜡、蜂蜡、白蜡等。凡士林可列举黄凡士林、白凡士林等。
这些基剂中可以适当使用配合后基本不改变所有药物的白凡士林，按照日本药典的记载，通过配合白蜡、倍半异硬脂酸山梨糖醇酐(sorbitan sesquioleate)和白凡士林，可以制备白色软膏，并对其添加适当的吸收促进剂，可以制成硬膏剂。
另外，水溶性基剂可列举羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素(下面也称为“HPC”)、聚乙二醇、甲基纤维素等。也可以使用市售品Hiviswako(注册商标，和光纯药工业(株))；可以加入各一半量的聚乙二醇400和聚乙二醇4000制成聚乙二醇软膏，将其作为水溶性的软膏基剂使用；也可以使用与丙二醇等相容性优异的HPC。
另外，使用酸性的基剂用水溶性高分子的情况下，适当添加至少二异丙基乙醇胺和己二酸二异丙酯作为中和剂，可以抑制对皮肤的刺激。
由于本发明的主剂是脂溶性的植物精油，因而在与油脂性的基剂组合的情况下，可以根据需要适当使用例如L-薄荷醇和柠檬烯等。与水溶性基剂组合的情况下，不必特别添加吸收促进剂，但也可以以上述量使用薄荷醇。
本发明的经皮吸收型减肥用制剂可以将上述精油、上述精油吸附材料、游离水分去除剂、精油脱附调节剂、片形成用基剂如下进行混合而制造。下面对制造方法进行说明。
首先，以设定量分别称量各精油。接着，将称量的各精油分别与作为精油吸附材料的PVA混合，通过各精油在PVA表面形成表面膜。所以，使用3种精油的情况下，形成3种精油覆盖颗粒。这里，加入设定量的上述的精油脱附剂、即活性碳，以此覆盖各精油覆盖颗粒的精油膜的表面，形成各碳覆盖颗粒。
接着，以设定的比例均匀混合作为放热剂的沸石、作为防导热剂的壳聚糖、作为吸收促进剂的L-薄荷醇、作为片形成用基剂的Sanfresh、和活性碳，形成底剂。这里，添加有别于形成碳覆盖颗粒的活性碳是为了提高后述的片状组合物的成形性。
接着，将该混合物放在压合用片上，进而将另一压合用片放在其上，加热，制造片状的本发明的经皮吸收型减肥用制剂用组合物。
如上那样制造片状的减肥用组合物时，优选加热约160～200℃，进一步优选为约180℃。以该范围的温度进行热压合时，由于变成作为片成形用基剂的树脂之间残留间隙的状态，从碳覆盖颗粒释放的精油分子通过该间隙从适用部位被经皮吸收。另一方面，以约230℃以上的高温粘接时，树脂熔融而堵塞树脂间的间隙，因此，上述精油分子不能释放到组合物外。
压合用片优选使用化纤纸(纸张定量18～20g)，使用化纤纸时，具有上述的碳覆盖颗粒的压合率好的优点。
将如此制造的片状的减肥用组合物切成适当的大小，例如2×4cm，制成片状的减肥用组合物片，并夹在2片无纺布等片状材料中，该无纺布夹着上述组合物片且切成四边可以进行热封程度的大小。接着，将这些片状材料的四边进行热封，制备1片本发明的经皮吸收型减肥用制剂。
上述的片状材料优选选自纸、织布和无纺布组成的组，上述经皮吸收型减肥用制剂用组合物所含的精油成分以气体分子的状态释放，从通过片形成基剂颗粒的间隙时这些分子容易透过的观点出发，进一步优选无纺布。
硬膏剂的情况下，如下进行制造。首先，称量设定量的精油，接着，将称量的精油与PVA混合，通过精油在PVA的表面形成表面膜。在此，加入设定量的上述的活性碳，覆盖精油膜的表面，形成碳覆盖颗粒A。
接着，将称量的薄荷醇与其它的PVA混合，与上述精油的情况同样地覆盖PVA的表面后，加入活性碳，形成碳覆盖颗粒B。
可将这2种碳覆盖颗粒A和B混合，加入薄荷醇后，将该混合物与上述的油脂性基剂或水溶性基剂混合，在纸和塑料薄膜等上铺开来制造。
可以如上面这样制造本发明的减肥用制剂用组合物和减肥用制剂。
另外，参考例的制剂除使用单独的精油的碳覆盖颗粒代替上述3种精油的碳覆盖颗粒的组合外，同样进行制造。这样可以使用参考例的制剂。
另外，在上述的实施方式中，对经皮吸收型制剂制成片状的制剂的情况和制成硬膏剂的情况进行举例说明，但也可以将上述的精油覆盖颗粒与吸收促进剂和常规使用的软膏基剂同时混合以制成软膏，此外还可以制成乳脂等。
实施例
以下按照实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
(实施例1)
(1)试剂
本发明的经皮吸收型减肥用组合物、经皮吸收型减肥用制剂(本发明例)、阳性对照制剂(参考例)、和安慰剂(比较例)的制造中，使用以下的物质。
(1-1)精油
橙花油、茉莉油、熏衣草油、玫瑰油、桉树脑系桉叶油和L-薄荷醇从小川香料(株)购买。另外，葡萄柚油、柠檬油和橙油也从小川香料(株)购买。
(1-2)其它
作为PVA，分别从信越化学(株)购买Shin-Etsu Poval C-17GP，从日本合成化学(株)购买Goselan L-3031。作为丙烯酸系吸水树脂，从三洋化成工业(株)购买Sanfresh(注册商标)。作为活性碳，从武田药品工业(株)购买Shirasagi P，另外，作为沸石，从Tosoh Corporation.购买Zeolum(注册商标)。作为壳聚糖，从Koyo Chemical Company Limited.购买KoyoChitosan。化纤纸从日本板纸大昭和(株)购买，无纺布从日清纺(株)购买。
(实施例2)减肥用制剂用组合物和经皮吸收型减肥用制剂的制造
(2-1)碳覆盖颗粒的制造
碳覆盖颗粒按照下述表3所示的处方进行制备。另外，在制造本发明的医药用药物制剂(制剂名：OBT-A、OBT-B和OBT-C)时，每片包含1.1g以表3所示的用量调制的各碳覆盖颗粒的组合来制备。
表3

以上述的碳覆盖颗粒的组合中A的情况为例，分别按照表3所示的量称量橙花油(N)、茉莉油(J)和熏衣草油(L)，分别置于3个500ml透明的玻璃密闭容器中。在其中加入上述量的PVA(Shin-Etsu Poval C-17GP)，在室温下混合，用各精油覆盖PVA的表面。
接着，向这些容器中加入上述表3所示的量的活性碳并混合，形成各精油的碳覆盖颗粒。将制备的各碳覆盖颗粒分别放入气密性高的容器、例如带盖的磨口玻璃容器中，在室温下保存。
接着，分别称量表3所示的量的各碳覆盖颗粒，形成碳覆盖颗粒的组合A、B、C。这些A～C对应于制剂序号中的OBT-A、OBT-B、OBT-C。
另外，并行制备上述表3所示的碳覆盖颗粒的组合A、B、C，制备下述表4所示的底剂。
表4

上述的底剂通过如下进行制备：首先，按照Sanfresh(三洋化成工业(株)生产)、沸石(zeolum，Tohsoh Corporation生产)、L-薄荷醇(小川香料(株)生产)、Koyo Chitosan(KoyoChemical Company Limited.生产)的顺序，将每1种混合并搅拌而制备。
(2-2)经皮吸收型减肥用制剂用组合物的制造
(1)经皮吸收型减肥用制剂(1倍量(基准品)，下面称为“×1”)的制造
将上述(2-1)中制备的3种碳覆盖颗粒与表4所示的量的底剂及其它的成分混合，制造经皮吸收型减肥用制剂用组合物(×1)。
即，以下述表5所示的配方混合上述表3所示的精油覆盖颗粒的组合A、B或C、下述表5所示的底剂、成型用活性碳、成型用壳聚糖、PVA，制造本发明的制剂OBT-A～OBT-C用的各组合物。
接着，将上述组合物在压合用片上铺成均匀厚度，并在其上面进一步放置其它的压合用片。在约180℃下对其进行热压合，得到片状的减肥用制剂用组合物。将该片状的减肥用制剂用组合物切成约2×4cm、约1×2cm的大小，用2片裁成可以将这些完全覆盖的大小的无纺布夹着，将该无纺布的四边进行热封，制备本发明的经皮吸收型减肥用制剂。
将含有表3所示的碳覆盖颗粒的组合A的制剂命名为OBT-A，同样将含有B的制剂命名为OBT-B，将含有C的制剂命名为OBT-C。
另外，后面叙述的热压合时精油的损失率计算为15％。
表5

(2)经皮吸收型减肥用制剂(2倍量，下面称为“×2”)的制造
除含有上述表6和表7所示的量的碳覆盖颗粒的组合外，与上述(1)同样制造加倍含有有效成分的经皮吸收型减肥用制剂(×2)。
表6

表7

(2-3)阳性对照制剂(参考例制剂)的制造
(1)参考例制剂(×1)的制造
使用葡萄柚油、柠檬油或橙油，用与上述同样的顺序分别制造各个碳覆盖颗粒。与上述同样制造单独含有任意一种碳覆盖颗粒而代替上述的碳覆盖颗粒组合的制剂，将其作为参考例。将含有葡萄柚油的碳覆盖颗粒的制剂命名为OB-A，将含有柠檬油的碳覆盖颗粒的制剂命名为OB-B，将含有橙油的碳覆盖颗粒的制剂命名为OB-C。在下述表8和表9中示出3种参考例制剂所含有的碳覆盖颗粒和它们的组成。
表8

表9

(2)参考例制剂(×2)的制造
除含有下述表10和表11所示量的碳覆盖颗粒的组合外，与上述(1)同样制造含有加倍量的有效成分的参考例制剂(×2)。
表10

表11

(2-4)阴性对照制剂(安慰剂或比较例制剂)的制造
安慰剂除使用相同大小的黑色上等纸张代替含有各精油覆盖颗粒的片状组合物外，与上述同样进行制造。
(实施例3)含各精油成分的经皮吸收制剂的减肥效果的评价
含各精油成分的经皮吸收制剂的减肥效果的评价以腹部皮下脂肪组织的重量的变化和血浆中的瘦素量的变化为指标进行研究。
(3-1)试验动物等
试验动物从东京实验动物(株)购买5周龄的ICR系雄性小鼠，在室内温度24±1℃明暗循环12小时(8点开灯，20点关灯)的条件下，以每1笼10只进行群养，使其自由摄取水和饲料，进行1周的驯化饲养。
然后，将每笼分成减肥制剂(本发明例)、参考制剂(参考例)、安慰剂(比较例)，在14日内反复进行粘贴。
戊巴比妥从大日本制药(株)购买。另外，为了测定血浆中的瘦素量，从Morinaga公司购买小鼠瘦素ELISA试剂盒。
(3-2)试验方法
在开始粘贴的前一日，用戊巴比妥(70mg/kg，i.p.)对小鼠进行麻醉，剃掉躯干周围的毛。从开始粘贴当日，在轻微乙醚麻醉下进行减肥制剂、参考制剂、安慰剂的粘贴。对这些每日进行一次换贴，在2周内重复该换贴，在最终粘贴起24小时后，将小鼠断头，采集血液和腹部皮下脂肪。
将血液从断头后的颈部收集到用肝素湿润内壁的埃彭道夫(Eppendorf)型管(容量1.5ml)，迅速颠倒混合，作为血液试样。将其在4℃下、以10000×g离心15分钟，分离血浆，在-80℃的冰箱中冻存。
通过上述的小鼠瘦素ELISA试剂盒测定各血浆试样中的瘦素量。
脂肪组织通过剖腹后剥取两足的大腿根附近的脂肪组织而获得。将从各小鼠得到的2部分脂肪组织的重量一起进行测定。
得到的数据在安慰剂粘贴组和参考制剂粘贴组、安慰剂粘贴组和减肥制剂粘贴组之间进行2组间比较。如下进行评价：通过F检验确认分散性，在显著性差异为5％以上的情况下用Student T检验进行评价；另外，在显著性差异不足5％的情况下，通过Aspin-Welch的T检验进行评价。在通过上述2个T检验P＜0.05的情况下2组间存在显著性差异的，在图1和图2中用*表示。
在图1中示出对血浆中瘦素量的效果。图1中，将各制剂的基准品以1表示，将含有基准品的2倍量的制剂以2表示。
如图1所示，可以确认血浆中的瘦素量仅在粘贴OB-B的2倍量(×2)的情况下显著降低。另一方面，可以确认粘贴OBT-A的基准品(×1)、2倍量(×2)、OBT-B的2倍量(×2)的情况下显著降低，显示出这些制剂具有使血浆中的瘦素量降低的效果。
在图2中示出对腹部皮下脂肪组织重量的效果。图2中，将各制剂的基准品以1表示，将含有基准品的2倍量的制剂以2表示。
如图2所示，可以确认仅在粘贴OB-B的2倍量(×2)的情况下，与血浆瘦素量的情况相同、即显著降低。另一方面，在像上述使血浆中的瘦素量显著降低的OBT-A的情况下，没能确认基准品使腹部皮下脂肪重量显著减少，但可确认2倍量下脂肪重量显著减少。另外，粘贴OBT-B的基准品、2倍量的情况下均可确认腹部皮下脂肪重量显著减少。进而，即使是未显示血浆瘦素量减少的OBT-C，在粘贴2倍量的情况下，也可以确认腹部皮下脂肪重量的显著减少。
由以上可以证明，OBT-A～OBT-C比含有单一精油的OB-A～OB-C显示出血浆中的瘦素量减少或腹部皮下脂肪重量减少的效果。
(实施例4)对摄食高脂肪饲料导致的肥胖小鼠的减肥效果的研究
(4-1)试验动物等
作为试验动物，从东京实验动物(株)购买4周龄的ICR系雄性小鼠，在室内温度24±1℃、明暗循环12小时(8点开灯，20点关灯)的条件下，以每1笼10只进行群养，使其自由摄取水和饲料，进行1周的驯化饲养。
高脂肪饲料(High Fat Diet 32)从日本Crea Japan Inc购买，普通饲料为从Oriental Yeast Co.，ltd.购买的MF，戊巴比妥从大日本制药(株)购买。另外，为了测定血浆中的瘦素量，从Morinaga公司购买小鼠瘦素ELISA试剂盒。
使用上述的OBT-A的基准品(OBT-A×1)和2倍量(OBT-A×2)、OBT-B的基准品(OBT-B×1)和2倍量(OBT-B×2)作为本发明例的减肥制剂。使用上述(实施例2-4)中所示的对照制剂作为安慰剂。
(4-2)试验方法
作为被验组，使用诱导肥胖的小鼠，该小鼠是使上述的ICR系雄性小鼠摄食4周上述的高脂肪饲料来诱导肥胖。
使其摄食各饲料4周后，将粘贴上述各减肥制剂的组分别设为被验组A×1、A×2、B×1和B×2。将普通饲料摄食组中粘贴对照制剂的组设为阴性对照组，将高脂肪饲料摄食组中粘贴对照制剂的组作为阳性对照组。
每日测定各组小鼠的体重。在各饲料摄食开始后第28天，用戊巴比妥(70mg/kg，i.p.)对各组小鼠进行麻醉，剃掉躯干周围的毛。各制剂的粘贴在轻微乙醚麻醉下进行，每日进行一次换贴，重复14天。
在最终粘贴(第43天)起24小时后，将小鼠断头，采集血液和腹部皮下脂肪。将采集的血液迅速颠倒混合，在4℃下、以10000×g离心15分钟进行分离，将得到的血浆作为瘦素量的测定用样品，在-80℃冻存。
血浆中瘦素量与上述实施例3同样通过小鼠瘦素ELISA试剂盒进行定量。另外，测定腹部皮下脂肪组织的重量。
(4-3)结果
如图3所示，可以确认在摄食开始后第14天以后，普通饲料摄食组和高脂肪饲料摄食组体重增加有显著性差异。
如图4所示，可以看到腹部脂肪组织重量在阴性对照组和阳性对照组间有显著差异。在减肥制剂给药组中，任意一个均为比阳性对照组低的值。图4中，有显著性差异的组用*表示(P＜0.05)。
如图5所示，血浆中瘦素量也可以看出同样的趋势。B×1组、B×2组与阳性对照组间没有显著性差异，B×1组、B×2组之间也看不出差异。
阳性对照组与A×1组之间看不出显著性差异，但与A×2组之间有显著性差异，表明A×2显著抑制血浆中瘦素量的增加(p＜0.05)。图5中，有显著性差异的组用*和#表示。
由以上可以证明，将OBT-A制成配合量为2倍，即使是在由高脂肪饲料诱导肥胖的情况下，也可以显示出血浆中的瘦素量减少或腹部皮下脂肪重量减少的效果。
工业实用性
从以上可知，本发明的减肥用医药制剂在减少小鼠血浆中的瘦素量或腹部皮下脂肪重量、肥胖的预防或治疗等医药领域中有用。