盐酸格拉司琼口腔崩解片生产方法 【技术领域】
本发明涉及粉末直接压片法生产盐酸格拉司琼口腔崩解片的处方、工艺和一种新型压片机用粉末饲料器。
背景技术
肿瘤已成为威协人类生命和健康的首敌。世界卫生组织国际癌症研究中心2003年5月公布的一份研究报告表明，根据目前癌症的发病趋势，2002年全世界癌症发病率比过去增加了50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。根据该中心的这份研究报告，目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者人数为120万；其次是乳腺癌，每年新增大约100万患者；随后依次是肠癌94万、胃癌87万、肝癌56万、宫颈癌47万、食道癌41万等。其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数的17.8％、10.4％和8.8％。该中心指出，人口老龄化、吸烟人数增多、体育运动减少、饮食中缺少蔬菜水果等不良习惯可能进一步导致全球癌症人数猛增。
该中心强调说，及早发现、及早治疗是减少癌症死亡率最为有效的方法。随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不了会产生一系列相关的并发症。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。
目前，已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺等，但是这些药物的副作用都很大。自1987年葛兰素威康开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼(Ondansetron枢复宁)以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼(Gramisetron，康泉、凯特瑞)、托烷司琼(Tropisetron，呕必停)、拉莫司琼(Ramosetron，奈西雅)、阿扎司琼(Azasetron苏罗同)和尚未在中国上市的Dolasetrone等。由于确切的疗效，毒副作用较低，经长期的临床应用之后，各类5-HT3受体拮抗剂已被广大临床医生所肯定，占据了放化疗呕吐治疗药物的大部分市场。
盐酸格拉司琼(Granisetron)是继昂丹司琼(ondensetron)之后上市的第二代5-HT3受体拮抗剂。由美国Beecham公司于八十年代中期开发，然后由合并后的SmithKline-Beecham公司首次将3mg的注射剂(Kytril)在南非上市。目前，盐酸格拉司琼的注射剂以及口服片剂均已在美、英、法、日、德、意大利等十几国和地区上市应用。
格拉司琼是一种强效的选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，可抑制5-HT引起的动物离体组织的各种作用(包括豚鼠回肠的收缩和兔心脏的心动过速)。格拉司琼可阻断家兔迷走神经中5-HT的去极化作用，这种作用由5-HT3受体中介，与其他受体无明显的相互作用。在呕吐化学受体触发区、孤束核也证实有5-HT3受体。在脑干、迷走向心纤维的末端，5-HT3受体的浓度较高。格拉司琼对大鼠和豚鼠脑内5-HT3受体的亲和力比对包括5-HT1、5-HT2、多巴胺D2、组胺H1、苯二氮卓和阿片受体等其它受体的亲和力大4000-40000倍。
经雪貂抗吐研究证明，格拉司琼经静脉注射或口服给药0.5mg/kg以上，可降低或完全防止辐射或包括顺铂在内的细胞毒药物引起的呕吐。已由细胞毒药物引起呕吐的人和动物，使用格拉司琼可完全而且很快制止呕吐。给雪貂注射格拉司琼后15-60秒内呕吐即可停止。在顺铂诱发狗呕吐前30分钟静注格拉司琼0.5mg/kg，在给顺铂后每隔30分钟静注本品1mg/kg，共二次，完全抑制狗呕吐。但是，格拉司琼不抑制阿扑吗啡诱发狗的呕吐，也不抑制吗啡诱发雪貂的呕吐。表明格拉司琼主要作用于5-HT3受体。
对动物的止吐试验结果显示格拉司琼的疗效与剂量呈线性关系，止吐效力比枢复宁(ondensetron)强5倍多；在等效剂量时格拉司琼的作用时间长，约为枢复宁的2倍。
格拉司琼不同于甲氧氯普胺(灭吐灵)，不促进胃肠道的运动，故在临床应用时较少发生腹泻。
多数的临床试验是在各种化疗方案进行前5分钟给肿瘤患者静注格拉司琼，在24小时和在以后的6天内评价其抗呕吐的效果。在确定剂量的研究中证明，接受化疗的肿瘤患者对静注格拉司琼40μg/kg和160μg/kg1次，其抗呕吐的效果无明显差别。在这些研究中呕吐完全被抑制，57-81％的患者无或仅轻微的恶心。在防止顺铂引起的呕吐方面格拉司琼明显优于安慰剂，多数对安慰剂无效的患者，格拉司琼作为预防药很有效，可迅速消除呕吐。格拉司琼对化疗后最初24小时的效果，至少与化疗联用高剂量甲氧氯普胺加地塞米松(再加或不加苯海拉明)的效果一样，并优于氯丙嗪加地塞米松或丙氯拉嗪(prochloprazine)加地塞米松或甲泼尼龙单大鼠14-16。狗的最大耐受量约3mg/kg。大量地给予格拉司琼时狗出现舌舐不停、瞬膜突出、呕吐、四肢发红、肌肉颤动。
亚急性与慢性毒性试验：给大鼠连续静注格拉司琼28日或13周的最大耐受量各为3.0、0.5mg/kg；狗连续静注格拉司琼28日或13周的最大耐受量各为0.3、0.5mg/kg。狗的最高剂量组(3mg/kg)见GOT、GPT、LDH值轻度、可逆性地升高。
生殖毒性试验：大鼠Seg.I试验中皮下注射格拉司琼0.1、0.5、6mg/kg各种剂量组动物均未见对本代及其下一代生殖的不良影响。Seg.II试验，大鼠静注格拉司琼0.3、3、9mg/kg，兔静注格拉司琼0.3、1、3mg/kg，均未见最高剂量组动物发生异常。Seg.III试验，大鼠皮下注射格拉司琼0.1、0.5、6mg/kg，最大耐受量为0.5mg/kg，6mg/kg组仔鼠出生后的死亡数轻度增加。
抗原性试验结果，格拉司琼诱发免疫反应的可能性甚小，局部刺激性试验结果为阴性。
根据2年致癌性研究资料表明大鼠和小鼠(两种性别)给予格拉司琼50mg/(kg·d)(大鼠剂量减少为25mg/d)连用59周，肝细胞癌和/或腺瘤增加。也发现雄性大鼠以5mg/(kg·d)，肝细胞新生物增加。在这两种动物中，未观察低剂量组(1mg/kg)药物诱导效应(肝细胞新生物)。
格拉司琼经体外、体内动物实验表明对哺乳类细胞无遗传毒性。
健康志愿者一次静脉注射格拉司琼后呈双相性消失，t1/2(β)为2.3-4.3小时，而患者t1/2(β)为9.2小时。多次重复用药后4日血浓度达稳坪状态，此后逐渐减少，未见蓄积性。
健康志愿者快速静注格拉司琼20或40μg/kg后的平均血药峰值浓度各为13.7、42.8μg/L.血药峰浓度和药时曲线下面积(AUC)随剂量增加而增大，但半衰期、 分布容积和廓清率无多大改变。随肿瘤患者的疾病及年龄不同，他们的药物消除情况也不同。格拉司琼主要通过非肾的机制消除，在人体尿中排泄格拉司琼量仅为8-16％。
多数的临床试验是在各种化疗方案进行前5分钟给肿瘤患者静注格拉司琼，在24小时和在以后的6天内评价其抗呕吐的效果。在确定剂量的研究中证明，接受化疗的肿瘤患者对静注格拉司琼40μg/kg和160μg/kg1次，其抗呕吐的效果无明显差别。在这些研究中呕吐完全被抑制，57-81％的患者无或仅轻微的恶心。在防止顺铂引起的呕吐方面格拉司琼明显优于安慰剂，多数对安慰剂无效的患者，格拉司琼作为预防药很有效，可迅速消除呕吐。格拉司琼对化疗后最初24小时的效果，至少与化疗联用高剂量甲氧氯普胺加地塞米松(再加或不加苯海拉明)的效果一样，并优于氯丙嗪加地塞米松或丙氯拉嗪(prochloprazine)加地塞米松或甲泼尼龙单药治疗的效果。在大型的对比研究中格拉司琼可使接受化疗后24小时的70％肿瘤患者完全停止呕吐。在化疗后第7天，格拉司琼的止吐效果与大剂量甲氧氯普胺加地塞米松或阿立必利加地塞米松的止吐效果相同。在一非对比性研究中，有56％接受格拉司琼治疗的患者在经总体辐照后的24小时内没有发生呕吐和恶心，在以后的6天中仅19％的患者有呕吐。
临床试验比较格拉司琼与枢复宁的止吐疗效，认为对中等致吐的抗肿瘤化疗，格拉司琼的止吐疗效与枢复宁等同；对顺铂引起的高度呕吐的止吐效能格拉司琼较枢复宁更有效。这可能由于格拉司琼半衰期长，剂量效应曲线呈平稳的直线。
盐酸格拉司琼上市后进一步的临床研究表明：静注、口服或联用地塞米松均可提高格拉司琼的止吐效果。用于手术后的恶心呕吐治疗效果优于胃服安，联用地塞米松有同样的增效作用。格拉司琼单剂3mg至少与昂丹司琼三剂24mg等效。近期，格拉司琼1mg注射剂先后在美国、丹麦被批准用于手术后引起的恶心呕吐及儿童使用细胞毒制剂引起的恶心呕吐，从而进一步扩宽了本药的适应症范围。
1993年，我国批准进口了英国Smithkline-Beecham公司盐酸格拉司琼注射液(3mg/3ml，Kytril)。1994年，中美天津史克制药有限公司采用进口原料加工方式，生产盐酸格拉司琼注射液(3mg/3ml)。
目前，在国内市场销售的格拉司琼剂型有注射液、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、分散片，在临床应用的主要是盐酸格拉司琼注射剂和片剂或胶囊剂。注射剂虽然起效快，但使用极不方便，特别是长期用于肿瘤化疗、放疗的止吐，患者的依从性极差。片剂和胶囊剂不适合吞咽困难、卧床、老年人、儿童患者服用，尤其不适合恶心、呕吐患者服用。
因此，研发生产工艺简单、不需特殊生产条件和生产设备、对药品包装无特殊要求、片剂硬度强、崩解和溶出迅速、起效迅速、口感凉爽舒适无沙砾感、生产成本低、可以无需用水服药的盐酸格拉司琼口腔崩解片，对于适合吞咽困难、卧床、老年人和儿童患者以及不习惯或不方便或不适合饮水的患者服药，尤其对于肿瘤化疗、放疗引起的呕吐的长期治疗，改善依从性，充分发挥药物的治疗作用具有积极的意义。
口腔崩解片(口崩片)是指在口腔中能够迅速崩解或溶解的片剂，其崩解溶散时间通常常为数秒钟至数十秒钟，一般不超过1分钟。口崩片可以不需用水或仅用少量的水即可服用，并快速崩解溶散形成混悬液或溶液。开发口崩片的主要目的是为了提高部分患者用药的依从性，提高药物的溶出速率和溶出度，快速吸收，迅速起效。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂或胶囊剂困难的患者比例较高，约65％的老年患者吞药困难，由专门机构监护的老年人中也有30％-40％老年人难以自主吞咽药物，约18％～22％需要长期监护的老年人无法自主服药。口崩片特别适合老年人、吞咽困难患者、长期卧床患者、婴幼儿、儿童以及咽喉疾病、肿瘤、帕金森氏综合症、艾滋病、甲状腺手术、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病的治疗。
始于二十世纪90年代的片剂口腔速溶崩解技术，不但保持片剂的优点，还具有崩解快，溶出速率高，服用方便，不用水送服亦易吞咽的特点，特别适用于吞咽困难、卧床和老、幼病人用药，改善病人的顺应性，也适合部分不希望或无法获得饮水的群体，充分体现医药以人为本的原则，尽可能以及最大限度满足疾病治疗的需求。现时，世界口腔崩解产品的市场规模接近20亿美元，增长率超过50％，是药物输送业最富活力的领域之一。口腔崩解片不是设计用于吞咽或咀嚼，而是置舌上无需用水或只需少量水，也无需咀嚼，让其崩解成颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过1分钟，能在口腔通过唾液迅速溶解或崩解后，随吞咽动作入消化道，在口腔粘膜内无吸收，或仅有少量吸收，体内行为与普通片剂一致。与普通口服固体制剂相比，本类制剂具有口腔内崩解迅速，特别适应于吞咽困难患者、老年人和幼儿服药，依从性好，有利于充分发挥药物疗效。
在国外文献中，口崩片也被称为口腔速崩片、口腔速溶片、口融片、口腔快速分散片等。美国FDA和我国SFDA对具有此类特点的片剂均统称为口腔崩解片，简称口崩片，英文名称为“Orally Disintegrating Tablets”。目前已有多个口腔崩解片在国外上市，但国内尚属空白。
目前国际上制备口崩片主要采用四种专利技术，即冷冻干燥法、模制法、喷雾干燥法和加湿压片法。
1.冷冻干燥法(zydis法)，由谢勒公司研创，是口崩片最早的制备技术，该法与通常的冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在特制的模具中，冷冻干燥，制得高孔隙率的口崩片，虽然口腔崩解效果好，但片剂的硬度差，脆碎程度高，需要特殊生产设备和生产条件，对包装、贮存、运输和服用都有严格要求，成本高，而且药物必质符合一定的稳定性、晶型、剂量和溶解度的要求，因此，该技术的应用受到极大限制。
2.模制法(Flashtab法)，由法国爱的发制药公司研创，该法通常是采用水溶性辅料，将预先用溶剂(常用乙醇和水)润湿的粉末压入模板内形成湿的块状物，干燥，而制成的口崩片。直接将药物溶解或混悬于熔融的基质中，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂的方法也可制成模制法口崩片。模制法制备口崩片实际上是一种固体分散体技术，药物分散的形态取决于药物在熔融基质的溶解程度，这种片剂的崩解性、溶出速率和溶出度及口感取决于药物分散和溶解的类型。模制法虽然可以简单地批量化生产口崩片，但模制法制备的口崩片的崩解性能较差，一般没有良好的机械强度，药片易被磨损破碎。通常采用添加硬度剂的方法解决这一问题，但药物的溶出速率和溶出度降低。
用非常规生产设备通过模制法可以制成具有足够机械强度和良好崩解性能的口崩片，但生产成本大幅度提高。
3.喷雾干燥法(wowtab)是日本山之内制药公司对糖的理化性进行研究后发明口崩片制备技术，该法是将某些糖的水溶液喷雾干燥，或将糖的水溶液作为粘合剂制粒后，使糖发生非晶质变，加热干燥非晶化的糖，使非晶质的糖转变为结晶状态，制成的口崩片硬度提高。药物以此为辅料，湿法制粒干燥后可采用普通压片机制成口崩片，但生产过程复杂，生产成本高，而且不适合糖尿病患者用药。
4.加湿压片法，是日本卫材公司的研创，该法是将药物与赋形剂和粘合剂混合，用水湿润，压成湿润的粉体，干燥后制得的口崩片。为防止压片的粉体粘冲，必需在压片将在粉体表面涂布润滑剂并使用特殊压片机才可制成理想的口崩片，生产成本高，适用性差。
因此，保持良好的崩解性、口感、机械强度、简化生产工艺和设备、降低生产成本成为口崩片制备技术即亟待解决的问题。
在国内，口腔崩解片的制备技术起步较晚，目前大多采用直接压片法制备口腔崩解片，但由于设备、处方、工艺等方面因素的限制，使片重差异、含量均匀度、脆碎度、崩解性、溶出度难以控制，片剂可压性差，无法实现工业化生产。因此，突破国外专利技术壁垒、创新口腔崩解片工业化生产技术，成为我国药剂工作者的当务之急。
【发明内容】
本发明针对现行口腔崩解片制备技术的不足，采用操作简便、无需特殊生产设备和生产条件、无需特殊包装的粉末直接压片法生产盐酸格拉司琼口腔崩解片，达到适合工业化生产、片剂的可压性好、产品质量稳定可控、在口腔内迅速崩解、口感凉爽细腻无沙砾感、贮运和服用方便的目的。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
取盐酸格拉司琼和辅料分别粉碎后按重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。
本发明技术方案中所述的盐酸格拉司琼的化学名为1-甲基-N-[桥-9-甲基-9-氮杂二环(3，3，1)壬烷-3-基]-1H-吲哚-3甲酰胺盐酸盐，结构式为
分子式为C18H24N4O·HCl，分子量为348.88。
本发明技术方案中所述的辅料为甘露醇、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁，与盐酸格拉司琼的重量配比分别为100～10∶1、100～10∶1、100～10∶1、50～5∶1、20～1∶1、20～1∶1、20～1∶1、10～1∶1、5～0.1∶1、5～0.1∶1、3～0.05∶1、5～0.05∶1。
本发明技术方案中所述的新型压片机用粉末饲料器包括料桶1、电机2、万向节3、转轴4和搅拌叶浆5，电机2通过电机支架6固定在料桶1上端开口处，万向节3通过转轴4与电机2连接，搅拌叶浆5置于料桶1中、连接在转轴4上并通过转轴4与万向节3连接，料桶嘴7与料桶1相连并相通，装在料桶1中的粉末在搅拌叶浆5的搅拌作用下通过料桶嘴7流入压片机模孔中。
【附图说明】
所示的图是粉末饲料器正视剖面图，其中1是装粉末的料桶，2是电机，3是万向节，4是转轴，5是搅拌浆叶，6是电机支架，7是料桶嘴。
与粉末直接压片常规技术比较，本发明生产的盐酸格拉司琼口腔崩解片口感凉爽细腻、片重差异小、含量均匀性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片剂的硬度强可压性好。
【具体实施方式】
实例1
盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计) 1g
甘露醇 40g
微晶纤维素 25g
低取代羟丙基纤维素 6g
交联羧甲基纤维素钠 3g
交联聚乙烯吡咯烷酮 3g
阿司帕坦 0.8g
枸椽酸(以C6H8O7计) 0.5g
微粉硅胶 2g
硬脂酸镁 3g
制成 1000片
取盐酸格拉司琼和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。
实例2
盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计) 1g
甘露醇 60g
微晶纤维素 15g
低取代羟丙基纤维素 10g
交联羧甲基纤维素钠 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
阿司帕坦 1g
枸椽酸(以C6H8O7计) 1g
微粉硅胶 1g
硬脂酸镁 2g
制成 1000片
取盐酸格拉司琼和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。
实例3
盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计) 1g
甘露醇 50g
微晶纤维素 20g
低取代羟丙基纤维素 15g
交联羧甲基纤维素钠 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
阿司帕坦 1g
枸椽酸(以C6H8O7计) 0.5g
微粉硅胶 0.5g
硬脂酸镁 0.5g
制成 1000片
取盐酸格拉司琼和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。
实例4
盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计) 1g
甘露醇 40g
乳糖 20g
微晶纤维素 10g
交联羧甲基纤维素钠 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
羧甲基淀粉钠 5g
枸椽酸(以C6H8O7计) 3g
微粉硅胶 0.5g
硬脂酸镁 0.5g
制成 1000片
取盐酸格拉司琼和甘露醇、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。
实例5
盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计) 1g
山梨醇 40g
微晶纤维素 8g
低取代羟丙基纤维素 10g
交联羧甲基纤维素钠 3g
交联聚乙烯吡咯烷酮 3g
羧甲基淀粉钠 5g
阿司帕坦 1g
枸椽酸(以C6H8O7计) 1.5g
微粉硅胶 2g
硬脂酸镁 1g
制成 1000片
取盐酸格拉司琼和山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。
实例6
盐酸格拉司琼(以C18H24N4O计) 1g
乳糖 50g
微晶纤维素 10g
低取代羟丙基纤维素 15g
交联羧甲基纤维素钠 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
羧甲基淀粉钠 3g
阿司帕坦 0.5g
枸椽酸(以C6H8O7计) 1g
微粉硅胶 2g
硬脂酸镁 2g
制成 1000片
取盐酸格拉司琼和乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、枸椽酸、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸格拉司琼口腔崩解片。