使用由壳聚糖形成的止血剂颗粒并包含聚4羟基丁酸酯聚合物网状材料的止血成分、组件、系统和方法.pdf

由壳聚糖材料制成的颗粒或微粒，在其中含有聚-4-羟基丁酸酯的聚合物网状材料，或者在其中散布着聚-4-羟基丁酸酯的聚合物网状材料。该颗粒或微粒可装在由基本上包含聚-4-羟基丁酸酯的材料制成的聚合物网包内。该颗粒或微粒能够用于治疗腔内出血。

权利要求书
1.  止血剂，其包含由壳聚糖材料制成的颗粒或微粒以及包含于所述颗粒或微粒内的、基本上由聚-4-羟基丁酸酯组成的聚合物网状材料。

2.  组件，其包含采取由壳聚糖材料制成的颗粒或微粒形式的止血剂，以及散布于所述止血剂中的、基本上由聚-4-羟基丁酸酯组成的片状聚合物网状材料。

3.  组件，其包含基本上由聚-4-羟基丁酸酯组成的材料所制成的聚合物网包，以及装在所述网包内、采取由壳聚糖材料制成的颗粒或微粒形式的止血剂。

4.  使用权利要求1或2或3定义的材料治疗腔内出血的方法。

说明书使用由壳聚糖形成的止血剂颗粒并包含聚-4-羟基丁酸酯聚合物网状材料的止血成分、组件、系统和方法
相关申请
本申请要求于2005年7月13日递交且标题为“采用由亲水聚合物泡沫材料如壳聚糖形成的止血剂微粒的止血成分、组件、系统和方法”的美国临时申请号60/698,734的权益。
发明领域
本发明主要涉及外用或内用于组织损伤或组织外伤部位以改善出血、流体渗出或流出、或其它形式的流体损失的药剂。
发明背景
出血是由于战场外伤而死亡的最主要原因并且是民间外伤死亡的第二主要原因。无法压制的出血(不容易接触直接压力的出血，例如腔内出血)是促使大多数早期外伤死亡的原因。除了向无法压制的出血部位应用液体止血泡沫和重组因子VIIa的建议外，几乎没有方法来解决这个问题。亟需为战地医生提供更有效的治疗选择方案以控制严重的内出血，例如腔内出血。
由于很多因素使控制腔内出血很复杂，其中主要包括：通过常规止血控制方法，例如施加压力和局部敷料，缺少可达性；难以确定损伤范围和位置；肠穿孔以及由于血液流动与体液合并造成的干扰。
发明概述
本发明提供颗粒或微粒形式的壳聚糖止血剂基质，该基质在其内部含有由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的聚合物网状材料。
本发明还提供如前所述的壳聚糖止血剂基质，该基质能够应用于由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的聚合物网包(mesh socklet)中。
如前所述的改良止血剂能够用于使无法压制的出血部位，例如腔内出血部位止血、闭合或稳定。本发明提供了将安全有效的止血剂向主要出血部位的快速输送；在出血部位加快促进牢固的凝块形成；以及在损伤部位实施填塞的能力(如果必要)。本发明还提供了提高的伤口治愈率，同时减少纤维化粘附和降低伤口感染机会。因此，本发明解决了与目前在控制腔内出血和从此类损伤痊愈的困难有关的很多重要问题。
基于附加的描述、附图和列出的关键技术特征，本发明的其它特征和优点是显而易见的。
附图说明
图1A为无法压制的出血的腔内部位的示意性解剖图，止血剂已应用于其中以使该部位止血、闭合或稳定。
图1B为图1A中所示的止血剂的放大图，显示了组成该止血剂的颗粒或微粒。
图2为图1B中所示颗粒或微粒的进一步放大图，显示了已加入至颗粒或微粒中的由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的片状聚合物网状材料。
图3为由壳聚糖材料生产图2所示的颗粒或微粒的方法的示意流程图。
图4显示了图3所示的生产方法的步骤，在该步骤中将由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的片状聚合物网状材料加入至颗粒或微粒中。
图5显示了复合止血剂，其包含混有止血颗粒或微粒的由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的片状聚合物网状材料。
图6显示了用于输送的包含在由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的聚合物网状材料包中的图2所示的成堆的颗粒或微粒。
图7显示了将在聚合物网状材料包中图6所示的成堆的颗粒或微粒输送至损伤部位的一种方法。
图8A和图8B显示了将图2所示的成堆的颗粒或微粒输送至由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的、在损伤部位可释放的聚合物网包内的方法。
图9为在不使用封闭包等的情况下，将图2所示的成堆的颗粒或微粒输送至损伤部位的另一方法。
虽然本公开是详细且确切的，以使本领域技术人员能够实施本发明，但是本公开的具体实施方案仅示意本发明，其可体现在其它特定结构中。虽然已经描述了优选实施方案，但在不偏离由权利要求所定义的本发明的情况下，可能改变所述细节。
图1A显示了腔内腹部损伤部位10，其中如果不采取使该部位止血、闭合或稳定的措施，则将会出现严重的内出血。部位10是无法压制的出血区域，意指出血是不容易接触直接压力的。
如图1A和1B所示，在不使用直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，应用体现本发明特征的止血剂12以使部位10止血、闭合或稳定。该药剂12采取可生物降解的亲水聚合物的分散性微粒14的形式(在图1B和图2中最好地被显示)。
形成微粒14的聚合物选择包含可生物降解的材料，该材料在血液、体液或水分存在下发生反应而成为强粘合剂或胶。理想地，形成微粒14的聚合物还期望具有其它有益特性，例如，抗菌和/或抗微生物抗病毒特性，和/或加速或以其它方式增强对损伤的身体防御反应的特性。理想地，将包含微粒14的聚合物材料压实或以其它方式处理，以防止微粒14在流动的血液和/或其它影响部位10的动态条件下从部位10扩散开。
因此，药剂12用于使部位10止血、闭合和/或稳定以对抗出血、流体渗出或流出、或其它形式的流体损失。还期望药剂12在组织处理部位10处或环绕组织处理部位10处形成抗菌和/或抗微生物和/或抗病毒的保护屏障。在应急性原理上，药剂12能够用作临时介入以使部位10止血、闭合和/或稳定。如下文所描述的，还可以增加药剂12以使其有可能更持久地在体内使用。
图2所示的微粒14包含壳聚糖材料，最优选聚[β-(1→4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖。选作微粒14的壳聚糖的重均分子量优选为至少约100kDa，更优选为至少约150kDa。最优选地，该壳聚糖的重均分子量为至少约300kDa。
能够采用如下专利所述的方法生产壳聚糖：于2004年12月23日递交的标题为“Tissue Dressing Assemblies，Systems，and MethodsFormed From Hydrophilic Polymer Sponge Structures Such as Chitosan(由诸如壳聚糖的亲水聚合物海绵结构形成的组织敷料组件、系统和方法)”的第11/020,365号美国专利申请；于2004年12月23日递交的标题为“Wound Dressing and Method of Controlling Severe Life-Threatening Bleeding(控制严重威胁生命的出血的创伤敷料和方法)”的第10/743,052号美国专利申请；于2003年12月15日递交的标题为“Wound Dressing and Method of Controlling Severe Life-ThreateningBleeding(控制严重威胁生命的出血的创伤敷料和方法)”的第10/480,827号美国专利申请，该专利为于2002年6月14日递交的国际申请号PCT/U502/18757在37C.F.R.§371下的国家阶段申请，在此将每一专利引入作为参考。
一般而言，壳聚糖微粒14是通过制备壳聚糖溶液而形成的，该壳聚糖溶液是通过如下步骤获得的：在25℃下，将水加入固体壳聚糖薄片或粉末中(图3，步骤A)；通过搅拌，搅动或振荡使该固体分散在液体中。当壳聚糖在液体中分散时，加入酸性组分并通过分散而混合以使壳聚糖固体溶解。理想地，使壳聚糖生物材料16脱去大部分大气气体(图3，步骤B)。壳聚糖材料16的结构或形式的生产步骤通常在溶液中进行，并且能够采用诸如冷冻的技术(以产生相分离)完成(图3，步骤C)。在冷冻情况下，其中通过冷冻(通常，水冷冻为冰与壳聚糖生物材料冷冻为分离的固相有所区别)形成两个或多个离散相，需要另一步骤以除去冻结的溶剂(通常为冰)，因此在不破坏冻结结构的情况下产生壳聚糖基质16。这可以通过冷冻干燥和/或冷冻置换步骤来完成(图3，步骤D)。
壳聚糖材料包含密度小于0.035g/cm3的“未压缩的”壳聚糖乙酸盐基质，该基质是通过冷冻和冻干壳聚糖乙酸盐溶液形成的，然后用压力将其压实(图3，步骤E)以使密度为0.6g/cm3至0.5g/cm3，最优选的密度为约0.25g/cm3至0.5g/cm3。该壳聚糖基质也可表征为压缩的亲水海绵结构。压实的壳聚糖基质16表现出所有上述被认为理想的特性。其也具有一定结构优势和机械优势，这些优势在使用过程中赋予基质坚固性和耐久性，正如下文所更详细描述的。
然后优选使所述压实的壳聚糖生物材料16通过在烘箱中加热壳聚糖基质16进行预处理，加热温度优选高达约75℃、更优选高达约80℃、以及最优选高达约85℃(图3，步骤F)。
所述海绵结构在以前述方法形成后被粒化，例如，通过机械方法，至所需微粒直径，例如，0.9mm或近似0.9mm。通过合适的机械设备18(如图3、步骤G所示)对壳聚糖基质16的简单机械粒化可用于制备直径接近0.9mm的壳聚糖海绵微粒。其它粒化工艺也可以被使用。例如，能够使用成品不锈钢研磨设备/实验室造粒设备/食品加工设备。还可以使用更耐用的、专门设计的以及过程更加可控的系统。能够在环境温度或液氮温度条件下进行壳聚糖基质16的粒化。
优选地，制备了有效界定粒度分布的颗粒14。能够使用例如LeicaZP6APO立体显微镜和图像分析MC软件来表征该粒度分布。对所述颗粒进行灭菌(图3，步骤H)，例如，通过诸如γ辐射的辐射。
形成微粒14的壳聚糖基质具有坚固的、可渗透的、高比表面积的、带正电荷的表面。带正电荷的表面为红细胞和血小板的相互作用创造出高活性表面。红细胞膜带有负电荷，它们被吸引到壳聚糖基质上。一经接触，细胞膜就融合到壳聚糖基质上。凝块能够很快形成，避免了对通常止血所必需的凝块蛋白质的迫切需要。为此，壳聚糖基质对正常以及抗凝个体和具有血凝障碍如血友病的人都有效。壳聚糖基质还与细菌、内霉素和微生物结合，并在接触时能够杀灭细菌、微生物和/或病毒剂。此外，壳聚糖在体内是可生物降解的，并且分解为葡糖胺，良性物质。
通过包合由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的小片状(strips of)或小片状(pieces of)生物可吸收(bioresorbable)的聚合物网状材料24(如图2所示)能够使微粒14的内部增强。能够将这些成片的网状材料24加入至粘性壳聚糖溶液16中(如图4所示)，然后立即进行冷冻步骤。可选地(如图5所示)，松散的小片状(strips of)或小片状(pieces of)生物可吸收的聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)网状材料24能够在粒化后且在装袋和灭菌前被加入。在本方案中，片状的(strips of)或片状的(pieces of)网状材料24存在于包含在袋22内的单独微粒14之间(如图5所示)。
聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)网状材料24的存在通过壳聚糖微粒14、血液和网状材料24的复杂复合物的全面加强而增强止血效果。
聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)网状材料是生物合成的可吸收的聚酯，其通过发酵法产生而不是化学合成法。通常可将该网状材料描述为坚固的、柔韧的热塑性塑料，其拉伸强度为50MPa，拉伸模量为70MPa，断裂伸长为约1000％，硬度(邵氏D(Shore D))为52.8。在取向上的拉伸强度增加至约10倍(至比诸如PDSIITM的市售可吸收单丝缝合线材料高约25％的值)。
无论其生物合成路线，所述聚酯的结构很简单，并且很接近地类似于医用的其它现有的合成可吸收生物材料。该聚合物属于被称为聚羟基脂肪酸酯(PHA)的较大类别的材料，所述聚羟基脂肪酸酯实际上是通过无数微生物产生的。事实上，这些聚酯是作为细胞内的储存颗粒而产生的，并且用于调节能量代谢。因为其热塑性能并相对容易生产，这类聚酯还有商业价值。Tepha，Inc.使用特别为生产此类均聚物而设计的、有专利权的转基因发酵法生产了医用的TephaFLEXTM生物材料。该TephaFLEXTM生物材料生产方法使用了基因工程大肠杆菌K12(Escherichia coli K12)微生物，其并入了新的生物合成途径以产生所述聚合物。聚合物在发酵期间在发酵细胞内部积聚成明显的颗粒，于是能够在此过程结束时以高纯度的形式被提取出来。该生物材料经过了下列试验：细胞毒性；增敏作用；刺激和皮内反应活性；血液相容性；内毒素；植入(皮下和肌内)和USP的第VI类。在体内，TephaFLEXTM生物材料水解为4-羟基丁酸酯，自然人代谢物，通常存在于脑部、心脏、肺部、肝脏、肾和肌肉中。该代谢物的半衰期只有35分钟，且主要作为呼出的二氧化碳很快从体内排出(通过克雷布斯循环(krebs cycle))。
使用传统塑料加工技术，例如注塑法或挤出法能够使作为热塑性塑料的TephaFLEXTM生物聚合物转化为多种构造形式。与市售的可吸收单丝缝合线材料相比，由这种新颖的可吸收聚合物制成的熔融挤出纤维的强度增加了至少30％、柔性显著增强并且保持其强度的时间更长。这些性能使该TephaFLEXTM生物聚合物成为构成控制腔内出血的止血敷料的最好选择。
能够将TephaFLEXTM生物材料加工成适用作可吸收海绵的纤维和织物。
为了对伤口提供装袋颗粒的增加的局部输送和潜在的一些压力压紧(填塞)，可将壳聚糖颗粒14按所期望的包装，以便在由上述TephaFLEXTM生物材料制成的有网眼的网包或网袋26内(如图6)输送。
所述网包26的网眼大到足以使壳聚糖颗粒14露出该网包26，但没有大到使颗粒14可能被流经网眼的血液冲走。该网包26在输送期间和输送后支撑所述壳聚糖颗粒14并且使成堆的颗粒14能够更加定向的应用。网包26的网眼应足以使壳聚糖颗粒14的堆外层的外表面露出而不丢失单个的壳聚糖颗粒14。网包26的机械性能足以允许局部压力施加在其表面而不会撕裂或断裂。
通过如套管28(见图7)能够对充满微粒14的网包26进行填塞：通过使用捣棒(tamp)34经套管28将网包26推至损伤部位10。如果需要，可通过套管28顺次输送多个网包26。或者，护理者能够通过表面切口手工将一个或多个网包26插入至治疗部位10。
或者，如图8A和8B所示，网包30如通过易释放的缝合线32可易释放地附加在套管28的一端。套管28将空的网包30引至损伤部位10。在本方案中，使用如捣棒，通过套管28推进单个的微粒14(即在输送过程中不被限制在图6所示的网包26内)以填满损伤部位内的网包30。一旦用所述微粒14填满网包30时，可牵拉缝合线32使其脱离套管28，将微粒填满的网包30留在损伤部位10，如图8B所示。
或者，如图9所示，通过注射器36可将单个的微粒14输送至损伤部位10。在本方案中，使用已描述的封闭设备和技术，可能需要使微粒14瞄准损伤部位10以及防止微粒14因血流而离开损伤部位10的方法。相信持久的内部使用将需要使用网包或等同的封闭技术。
因此，显而易见地，本发明的上述实施方案仅就其原理进行描述，但并不限于此。因而，本发明的范围将由包括其等同范围在内的以下权利要求的范围来确定。