含有杂环基团的脒衍生 物及其制备和应用 本发明涉及含有杂环基团的新的脒衍生物、其常规制备方法和其在药用组合物中作为活性物质的应用。
所述的新的脒衍生物具有下列通式 其中A代表下述基团之一
X1-A1-X2 (II)
X2-A1-X1 (III)
其中A1代表直链或支链的二价脂肪族C2-6基团，其中也可以含有一个双键或三键，或代表下述基团之一X1 代表O，S，SO，SO2，CH2，NH或X2 代表O，S，CH2或B 代表CH＝CH，CH＝N，S或
Het代表一个杂环基团或一个杂环系统，该杂环系统由带有1至3个取代基的两个或三个缩合环组成，
式I的手性化合物可以外消旋物的形式存在，或以纯的或集中的对映体的形式，以及以碱或以与无机酸或有机酸，特别是生理上可接受的酸成盐的形式存在。
下述基团是上述定义中杂环基或缩合体系的一些实例：(X3＝O，S，CH2，SO，SO2，NR10，CH2-CH2，CH＝CH)
在这些结构式中：
R1和R2，可以相同也可以不同，代表CF3、卤素、R5、OR5、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、C(OH)R5R7或一起代表与苯环的相邻C原子相连的二价基团-CR8＝CR9-CH＝CH-、-CH＝CR8-CR9＝CH-、-CR8＝CH-CR9＝CH-、-O-CHR10-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-(CH2)3-4-、-NH-CO-O-、-NH-CO-CH2-O-、-CO-CH2-O-或-CO-CH2CH2-O-，这些基团反过来可被C1-4-烷基取代，
R3代表卤素、OH、CF3、R5、OR6、COR6、CONR5R7、CH2OH、CH2-O-(C1-4-烷基)、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、NH-CO-(C1-4-烷基)、NH-SO2-(C1-4-烷基)、NR5R7或C(OH)R5R7、或具有1至3个杂原子的五元杂环和下式基团，或或
(其中D、E和G，可以相同或不同，代表CH、N、C-(C1-4-烷基)、或C-苯基，L代表O或S)，
R4代表H、卤素、NH2、NH-(C1-4-烷基)、C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、OH、C1-4-烷氧基、苯基，
R5代表H、C1-12-烷基、吡啶基、苯基、被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-酰基任选取代的苯基、或苯基-(C1-4-烷基)，
R6代表C1-12-烷基、苯基、或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-酰基任选取代地苯基，
R7代表H或C1-12-烷基、
R8、R9(可以相同或不同)，代表H、OH、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-酰基，
R10代表H或C1-4-烷基，
R11、R12可以相同或不同，代表H、OH、卤素、CF3、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，
R13、R14可以相同或不同，代表H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、苯基、萘基、同时这些环系可以被相同或不同的基团单取代或多取代，所述基团选自氟、氯、溴、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、或假卤素(比如CN或CF3)、或R13和R14代表吡啶基，
如果A1含有双键或三键，通常不与杂原子相邻。A1在这种情况下，优选代表CH2-CH＝CH-CH2(顺式或反式)或CH2-C≡C-CH2。如果A1代表则X1不会是该基团。如果A与Het中的氮原子相连(例如在基团j至O中)，A是通过碳原子与该氮原子相连。在本说明书中，在任何情况下，基团A以插入式I中的形式来表示，如果R1、R2和R3一起出现，当至少R1和R2之一不是氢时，R3通常只代表氢。
在上述定义范围内的优选化合物，被式Ia所包括：
其中A1′、X1′、X2′和Het′具有下述含义：
A1′代表(CH2)2-6、CH2-C6H4-CH2、Z或E、CH2-CH＝CH-CH2、CH2-C≡C-CH2；
X1′代表O、S；
X2′代表O、S；
Het′代表上述式a、b、e、f、g、k、n中的一个，其中R1、R2和R3可以相同或不同，代表H、R5、OR5或COR5和R1与R2一起也可以代表稠合环。
式I的化合物可以通过已知方法制备，优选下述方法：
1、将式V的化合物与氨在醇溶剂中(比如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)，或在惰性溶剂中(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷中)反应，反应温度在约0和50℃之间，优选20℃。
(其中Het、R4、A和B定义如上，R优选代表C1-4-烷基或苄基)
2、将式(VI)的偕胺肟与氢，在催化剂，比如Raney镍、钯、铂存在下进行还原反应。
(其中Het、R4、A和B定义如上)
3、其中X1或X2代表O或S的式I化合物，可以通过下述方法制得：或
(其中A、B、Het、X1、X2和R4定义如上，L代表亲核离去基团，Z代表OH或SH)
该反应在碱存在下(金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属氢化物)，于下述溶剂比如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或醇溶剂比如，甲醇、乙醇或丙醇中进行，反应温度在约0和140℃之间，或在反应混合物的沸腾温度。
苯酚类或噻吩类也可以其盐的形式，例如碱金属盐的形式来使用。合适的亲核离去基团是卤素，例如，Br、Cl或磺酸基团，比如甲磺酸基或苯磺酸基。
起始物V和VI优选从通式(XI)的相应的腈来制备，也可以根据方法3的类似反应依次得到。(其中A、B、Het和R4定义如上)，其它的合成方法包括将相应的腈与HCl通过偕氯代亚胺阶段反应，或直接与，例如，C1-6醇或苄醇在酸(比如盐酸)存在下进行反应。所述的腈与H2S在溶剂(比如吡啶或二甲基甲酰胺)中，在碱(比如三乙胺)存在下进行反应，然后烷基化或苄基化，结果得到式V的化合物。从相应于式V化合物另一方面的羧酸酰胺开始反应，也可以得到式V化合物。该反应是与三烷基氧鎓盐，比如，三乙氧鎓四氟硼酸盐反应，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷，反应温度在0和50℃之间，优选室温。
通过腈XI与羟胺在醇中，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中进行反应，也可以得到相应的式VI偕胺肟。
式VII、VIII、IX和X的起始物可通过常规方法制备。
根据本发明的化合物有治疗用途，特别是其LTB4-拮抗活性。因而，这类化合物特别适用于与炎症和/或过敏过程相关的疾病，例如，IBD(肠炎疾病)，过敏性鼻炎；ARDS(成人呼吸困难综合症)、哮喘、溃疡性结肠炎、牛皮癣和由非甾体抗炎药物(NSAID)诱导的胃病的治疗。所述的新化合物也可以与其它活性物质结合使用，例如，抗过敏药、内分泌调节剂、β2-肾上腺素能药物、用作吸入剂的甾体、抗组织胺药和/或PAF拮抗剂。给药方式可以是局部、口服、透皮、滴鼻或肠胃外途径或吸入施用。
所述的治疗或预防剂量取决于疾病的性质和严重程度，以及单个化合物的效能和患者的体重。
所述的新化合物可以通过局部、口服、透皮、肠胃外给药或吸入的方式施用。所述的化合物在常规制剂中，即在含有惰性药用载体和有效量的活性物质的组合物中，是以活性成分的形式存在的。所述的常规制剂包括素片或包衣片、胶囊、锭剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、用于吸入的气雾剂、膏剂、乳剂、糖浆剂、栓剂等。根据本发明化合物的有效剂量，口服时是在20和200mg/剂之间。作为吸入剂时，应使用含有0.5％至5％活性物质的粉剂或溶液剂，每一剂量中含有约2至20mg的活性物质。
所述的新化合物可以与下述物质结合使用，如抗过敏剂、内分泌调节剂、β2-肾上腺素能药物、用作吸入剂的甾体或抗组织胺药。
下述实施例给出所述制剂的可能配方： 1、片剂组成：根据本发明的活性物质 20份(重量)硬脂酸 6份(重量)葡萄糖 474份(重量)
将上述成分按照常规方法制成重500mg的片剂。如果需要，活性物质的含量可以增加或减少，相应地减少或增加葡萄糖的用量。2、栓剂组成：根据本发明的活性物质 100份(重量)乳糖粉 45份(重量)可可油 1555份(重量)
将上述成分按常规方法制成重1.79的栓剂。3、用于吸入的粉剂
将微粉化的活性物质(式I的化合物；颗粒大小约0.5至7μm)装入硬胶囊中，每个重5mg，任选加入微粉化乳糖。上述的粉剂用常规吸入装置，例如：根据DE-A 3345722进行吸入。
用下述试验方法，对本发明化合物的活性进行测定。a)LTB4-受体结合试验
3H-LTB4对活体U937细胞的结合(具有自然表达的LTB4受体的分化的人单核细胞系)受到抑制，且随着受试物质(在0℃培养2小时)浓度的增加呈剂量依赖关系。用膜过滤除去未结合的3H-LTB4，用闪烁记数器对LTB4受体/3H-LTB4复合体的放射活性进行定量分析。通过置换曲线对测得值的重复适应来确定亲和值(抑制常数Ki)。(程序：王氏电脑“coupled mass equilibria”)b)豚鼠体中的中性粒细胞凝聚
体外用LTB4指示(在凝聚仪中测定透光度的增加，以mm记录；每个实验重复两次)：与受试物质在聚二醇(poldiol)/DMSO中培养后，抑制2分钟。c)鼠耳中由白细胞三烯(leukotrien)-B4指示的中性白细胞的凝聚中性白细胞在鼠耳皮肤中的流量，通过髓过氧化物酶活性的光密度测定(mOD/分钟)来评估(Bradley等：J.Invest.Dermatol.78，206，1982)。左耳经LTB4(每面250ng)局部处理后，比右耳(2×5μl丙醇作溶剂)增加6小时。
在LTB4刺激前30分钟，口服施用于1％纤基乙酸钠300溶液中的活性物质。
试验a)的本发明化合物的Ki值在1和20nmol/l之间，优选低于10nmol/l。特别应提到的是所述新化合物的优良的口服效用。
下述实施例详细叙述了本发明化合物可能的制备方法。表中，BS代表碱，含在盐中的酸用下述缩写符号表示：1、AC，2、MS，3、FU，4、FU1对应的阴离子是：1.CH3COO(-)，2.CH3SO3(-)， 方法1：实施例1
将9.6g的4-[2-(2-苯并噻唑基氧)乙氧基]-苄腈溶于100ml的无水二氯甲烷和100ml的无水乙醇中。在约-15℃下，通HCl气4小时。然后，将该混合物室温放置过夜，加入约800ml乙醚，倾去溶剂后，得到结晶产物。将该残留物溶于50ml的乙醇中，加入50ml的氨饱和的乙醇后，将该混合物回流1.5小时。减压蒸去溶剂，残留物用乙醇/乙醚重结晶。得到2.5g的4-[2-(2-苯并噻唑基氧)-乙氧基]-苄脒的盐酸盐，熔点205-207℃。方法2：实施例2
CH3SO3H
将3.85g的4-[5-(5-甲基-2-苯并噁唑基-巯基]-戊氧-苄胺肟的甲磺酸盐溶于200ml的甲醇中。加入Raney镍，该混合物在通常条件于50℃进行氢化，直至计算量的氢气全部用完(约5小时)。抽滤除去催化剂，蒸去溶剂，残留物用异丙醇重结晶。4-[5-(5-甲基-2-苯并噁唑基-巯基]-戊氧-苄脒甲磺酸盐的熔点为129-130℃。方法3：实施例3
HCl.H2O
将1.6g的2-巯基-5-苯基-1，2，4-噁二唑溶于40ml的无水二甲基甲酰胺中。加入270mg的80％氢化钠分散体后，将该混合物先在室温搅拌半小时。然后加热至50℃，向其中逐滴加入2g溶于40ml无水二甲基甲酰胺中4-溴乙氧基苄脒的溶液。将该混合物在50℃继续反应2小时。冷却后，倾入冰水中。将该混合物抽滤，悬浮于乙醇中，加入带醚的盐酸，直到酸化反应完成。同时已被溶解的所述化合物，以其盐酸盐的形式沉淀出来。抽滤，用水重结晶。干燥后，得0.6g的2-[2-(4-脒基-苯氧基)-乙基巯基]-5-苯基-1，3，4-噁二唑的盐酸盐(熔点237-8℃)。
下述的化合物可以通过与实施例类似的方法制备： 表I下式化合物No. A 碱或成盐酸熔点[℃]1 -S-(CH2)3-O-HCl-H2O 157-82 -S-(CH2)5-O-HCl 95-63 -S-(CH2)6-O-HCl-H2O 98-94 -S-(CH2)4-O-HCl 143-45 -S-(CH2)2-O-HCl 218-9
表II下式化合物 No. A Ra Rb 碱或成盐酸 熔点[℃]
1 -S-(CH2)3-O C6H5 C6H5 HCl 219-20
2
-N N-(CH2)2-O-H H HCl 211
3 -O-(CH2)2-O- H H HCl 222
4 -S-(CH2)2-O- C6H5 H HCl.H2O 102-3
5 -S-(CH2)3-O- C6H5 H HCl 108-9
6 -S-(CH2)4-O- C6H5 C6H5 HCl 187-8
7 -S-(CH2)5-O- H C6H5 HCl 164
8 -S-(CH2)3-O- H C6H5 HCl 172
9 -S-(CH2)4-O H C6H5 HCl 183
10 -S-(CH2)4-O- C6H5 H HCl.H2O 110-1
No. A Ra Rb 碱或成盐酸 熔点[℃]
11 -S-(CH2)2-O- C6H5 C6H5 HCl 258-9
12 -S-(CH2)4-O- H H HCl 156-7
表III下式化合物No. A Ra Rb 碱或成盐酸 熔点[℃]1 S-(CH2)5-O CH3 H MS 129-302H H HCl 244-53 S-(CH2)5-O 叔-C4H9 H BS 65-70
H2O4H H 3MS 207-95 O-(CH2)2-O H H HCl 218-206 S-(CH2)6-O H H HCl 140-17 S-(CH2)5-O H H HCl 184-58 S-(CH2)6-O H H BS 130-19 S-(CH2)5-O Cl H MS 160-210 S-(CH2)5-O H CH3 MS 160-1No. A Ra Rb 碱或成盐酸 熔点[℃]11 S-(CH2)3-O H H HCl 128-30
.H2O12 S-(CH2)4-O H H HCl 20313 S-(CH2)2-O H H HCl 18714 S-(CH2)5-O H H HCl- 104-515 O-(CH2)3-O H H HCl 114-5
.H2O16 O-(CH2)4-O H H HCl 180-1
.H2O17 S-(CH2)5-O OCH3 H MS 142-418 S-(CH2)4-O OCH3 H MS 163-419 S-(CH2)2-O CH3 H MS 177-820 S-(CH2)5-O F H MS 145-721 S-(CH2)4-O F H HCl 177-922 NH-(CH2)4-O H H FUl 238
表IV下式化合物No. A Ra Rb 碱或成盐酸 熔点[℃]1 (CH2)5-O C6H5 H HCl 161-22 S-(CH2)2-O H C6H5 HCl 190-13 S-(CH2)5-O H C6H5 HCl 1604 S-(CH2)6-O H C6H5 HCl 166-75 S-(CH2)4-O C6H5 C6H5 HCl 170-16 S-(CH2)5-O C6H5 H HCl 109
1/2 H2O7 S(CH2)4-O C6H5 H HCl 1428 S-(CH2)4-O H C6H5 HCl 146
表V下式化合物 No. A Ra 碱或成盐酸 熔点[℃]
1 -S-(CH2)4-O- H HCl 172-3
2 -S-(CH2)3-O- H HCl 156-7
3 -S-(CH2)2-O- H HCl 177-8
4 -S-(CH2)5-O- H HCl 110-2
5 -O-(CH2)2-O- H HCl 205-7
6 -S-(CH2)6-O- H HCl 148，5
50，5
7 H MS 220-2
No. A Ra 碱或成盐酸 熔点[℃]
8 S-(CH2)5-O OC2H5 HCl 142-3
9 H MS 165
表VI下式化合物 No. A Ra Rb Rc碱或成盐酸 熔点[℃] 1 (CH2)4-O H H H HCl 170 2 (CH2)4-O H H CH3 HCl 81 3 CH2-CH＝CH H H H HCl 145-55
CH2-O 4 CH2-C＝C-CH2-O H H H HCl 148-52
-异-C3H7OH 5 (CH2)4-O Cl Cl H HCl 185-7 6H H H HCl 180-90 7 H H H HCl 259-64
表VII下式化合物 No. A Ra Rb X 碱或成盐酸 熔点[℃] 1 S-(CH2)3-O H H S HCl.H2O 170 2 S-(CH2)4-O H H S HCl 186-7 3 O-(CH2)2-O H H S HCl 209-10
NH 4 O-(CH2)4-O H C S 2HCl 274-5
NH2 5 O-(CH2)4-O OCH3OCH3S HCl 181-2 6 S-(CH2)2-O H H S HCl.H2O 188-9 7 S-(CH2)2-O H H O HCl.H2O 237-8 8 S-(CH2)3-O H H O HCl 175 9 S-(CH2)4-O H H O HCl 182
表VIII下式化合物 No. A Ra 碱或成盐酸 熔点[℃] 1 -S-(CH2)2-O- CH3 2HCl 162-4 2 -S-(CH2)3-O- C6H5 HCl 207-8 3 -S-(CH2)4-O- C6H5 HCl 164 4 -S-(CH2)5-O- C6H5 BS 121-2 5 -S-(CH2)4-O- CH3 HCl 158-9 6 -S-(CH2)6-O- C6H5 FUl 221-2 7 -S-(CH2)4-O- 4-(CH3O)-C6H4 HCl 157-8 8 -S-(CH2)5-O- 4-(CH3O)-C6H4 HCl 119-21 9 -S-(CH2)5-O- 3-(CH3O)-C6H4 HCl 92-4 10 -S-(CH2)4-O- 3-(CH3O)-C6H4 HCl 100-2 11 -S-(CH2)5-O- 2-(CH3O)-C6H4 HCl 45-9 12 -S-(CH2)4-O- 2-(CF3)-C6H4 FU 211 No. A Ra 碱或成盐酸 熔点[℃] 13 -S-(CH2)4-O- 3-(CF3)-C6H4 FU 210 14 -S-(CH2)5-O- 3-(CF3)-C6H4 FU 202-3 15 -S-(CH2)4-O- 2-萘基 HCl 112-3 16C6H5 FUl 229-30 17 -S-(CH2)5-O- 2-萘基 FU1 220-1 18 -S-(CH2)5-O- 2-(CF3)-C6H4 FUl 213 19 -S-(CH2)4-O- 1-萘基 FUl 226-7 20 -S-(CH2)5-O- 1-萘基 FUl 218-9 21 -SO-(CH2)5-O- C6H5 FU 232 22 -S-(CH2)2-O- C6H5 FU 239-40 23 -S-(CH2)3-O- 2-(CF3)-C6H4 FUl 222-3 24 -S-(CH2)6-O- 2-(CF3)-C6H4 FUl 226-7 25 -SO-(CH2)5-O- C6H5 FUl 215-6 26 -S-(CH2)5-O- 2-(CH3)-C6H4 FUl 227 27 -S-(CH2)5-O- 4-(CF3)-C6H4 FUl 228-9 28 -S-(CH2)5-O- 2-(C2H5)-C6H4 FUl 225 29 -S-(CH2)5-O- 2-(正C3H7)-C6H4FUl 224 No. A Ra 碱或成盐酸 熔点[℃] 30 -S-(CH2)5-O- 2-(n-C3H7)-3-(CH3O)-C6H3 FUl 223-4 31 -S-(CH2)5-O- 2-(CH3O)-4-(CH3O)-C6H3 FUl 211-2 32 -S-(CH2)5-O- 3-(CH3O)-4-(CH3O)-C6H3 FUl 213 33 -S-(CH2)5-O- 2-(CH3O)-5-(CH3O)-C6H3 FUl 219 34 -S-(CH2)5-O- 3-(CH3O)-5-(CH3O)-C6H3 FUl 215 35 -S-(CH2)5-O- 2-(n-C3H7)-3-OH-C6H3 HCl 154-7 362-(CF3)-C6H5 FUl 228，5-9 37 -S-(CH2)5-O- 2-(CH3O)-6-(CH3O)-C6H3 FUl 212 38 -S-(CH2)5-O- 2-(CH3O)-3-(CH3O)-C6H3 FUl 225
表IX下式化合物No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]1 (CH2)4-O HCl 1812 (CH2)4-O HCl 2193 (CH2)4-O HCl 213-44(CH2)4-O HCl 213-4
2，5
H2O5 (CH2)4-O HCl 228-30No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]6 (CH2)4-O HCl 189-907 (CH2)4-O HCl 248-508 S-(CH2)3-O HCl 143-5
H2O9 S-(CH2)2-O 2HCl 233-510 S-(CH2)2-O HCl 145
H2ONo. Het. A 碱或成盐酸 熔点[℃]11 (CH2)2-O HCl 23512S-(CH2)2-O 2HCl 271
H2O13(CH2)2-O HCl 174-4
H2O14 (CH2)2-O HCl 278-9
1/2
H2O15 S-(CH2)2-O HCl 293No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]16 S-(CH2)2-O BS 161-217(CH2)2-O HCl 257
H2O18 S-(CH2)2-O HCl 253-4
H2ONo. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]19 -(CH2)5-O FUl 233-520 -(CH2)4-O FUl 227-821 S-(CH2)4-O HCl 26322S-(CH2)4-O HCl 148-923 -(CH2)4-O FUl 226-7No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]24 O-(CH2)5-O FUl 234
(分解)25 O-(CH2)4-O HCl 120-226 O-(CH2)5-O FUl 237-8
(分解)27 O-(CH2)4-O HCl 17828 O-(CH2)5-O FUl 223-4
(分解)29O-(CH2)5-O FUl 219-20
(分解)No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]30O-(CH2)4-O FUl 229-30
(分解)31 O-(CH2)4-O HCl 15732 S-(CH2)5-O HCl 148-933 O-(CH2)5-O HCl 130-234 O-(CH2)2-O HCl 188-935 S-(CH2)5-O HCl 149-50No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]36 -(CH2)5-O HCl 150-137 S-(CH2)5-O HCl 174-538 O-(CH2)5-O FUl 236-739 S-(CH2)4-O HCl 150-140 S-(CH2)5-O HCl 119-2141 S-(CH2)4-O HCl 154-5No. Het A 碱或成盐酸 熔点[℃]42 S-(CH2)5-O MS 105-343 S-(CH2)5-O AC 206-8
表X下式化合物 No. Ra Rb Rc A 碱或 熔点[℃]
成盐酸 1 C6H5 H H -(CH2)4-O HCl 215-8 2 C6H5 H H -(CH2)5-O BS 129-30 3 C6H5 C6H5 H -(CH2)4-O FU 244-5 4 C6H5 C6H5 H -(CH2)5-O FU 249-50 5 H H C6H5-(CH2)4-O FUl 226-7 6 2-(CH3O)-C6H5 H H -(CH2)5-O 2HCl 246-7 7 C6H5 H H -CH2- -CH2O FU 231-2 8 3-(CH3O)-C6H5 H H -(CH2)5-O FUl 235
No. Ra Rb Rc A 碱或 熔点[℃]
成盐酸
9 H H C6H5 -(CH2)5-O FUl 220-1
10 H H C6H5 -CH2- -CH2O FUl 223