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1、(10)申请公布号 CN 103140170 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103140170 A *CN103140170A* (21)申请号 201180048231.4 (22)申请日 2011.10.01 12/901078 2010.10.08 US A61B 5/1473(2006.01) G01N 27/327(2006.01) (71)申请人 霍夫曼拉罗奇有限公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 H. 布克 G. 利卡 K-H. 克尔克 E. 里格 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 殷瑞剑 李浩 (54) 发明名称。
2、 具有对称分布的分析物敏感区域的电化学传 感器 (57) 摘要 本发明提供了一种电化学传感器， 例如在该 传感器被皮下插入到患者的皮肤中时， 该电化学 传感器采用被暴露以与体液接触的多个电极区 域。暴露的电极区域是对称布置的， 使得当将 AC 信号应用于传感器时， 产生对称的电势分布。 有利 地， 可以将根据这些教导的传感器与 AC 信号一起 使用， 以确定传感器的特性， 并因此改进传感器性 能。这些教导还提供了一种具有被暴露以与体液 接触的多个参考电极区域的生物相容性传感器。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.04.03 (86)PCT申请的申请数据 PCT/E。
3、P2011/004913 2011.10.01 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/045425 EN 2012.04.12 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 附图 18 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 附图18页 (10)申请公布号 CN 103140170 A CN 103140170 A *CN103140170A* 1/2 页 2 1. 一种用于活体使用的电化学传感器， 包括 ： 衬底 ； 工作电极， 其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个工 作电极区域 ； 第二电。
4、极， 其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的至少一 个第二电极区域 ； 以及 所述多个工作电极区域和所述至少一个第二电极区域包括对称布置， 其中， 当将 AC 信 号应用于所述传感器时， 产生对称的电势分布。 2. 根据权利要求 1 所述的电化学传感器， 其中， 所述至少一个第二电极区域包括多个 第二电极区域。 3. 根据权利要求 2 所述的电化学传感器， 其中， 所述第二电极包括参考电极， 并且所述 多个第二电极区域包括被暴露以与体液接触的参考电极区域， 所述电化学传感器还包括在 所述衬底上或中形成的对电极， 所述对电极包括被暴露以与体液接触的至少一个对电极区 域。 4.。
5、 根据权利要求 3 所述的电化学传感器， 其中， 所述多个工作电极区域、 所述多个参考 电极区域和所述至少一个对电极区域是对称布置的， 其中， 当将 AC 信号应用于所述电化学 传感器时， 产生对称的电势分布。 5. 根据权利要求 3 所述的电化学传感器， 其中， 所述对电极包括被暴露以与体液接触 的多个对电极区域， 其中， 所述多个工作电极区域、 所述多个对电极区域和多个参考电极区 域是对称布置的， 其中， 当将 AC 信号应用于所述传感器时， 产生对称的电势分布。 6.根据权利要求4或5所述的电化学传感器， 其中， 所述多个参考电极区域中的至少一 个参考电极区域包括与其余参考电极区域不同的。
6、材料成分， 优选地， 所述多个参考电极区 域中的所述至少一个参考电极区域包括 Ag/AgCl。 7. 根据权利要求 6 所述的电化学传感器， 其中， 所述其余参考电极区域包括抗腐蚀电 导体。 8. 根据前述权利要求中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述衬底是实质上平面的。 9. 根据前述权利要求中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述工作电极区域是沿所 述传感器的纵向方向分隔开的。 10.根据权利要求5至9中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述多个工作电极区域、 多个参考电极区域和多个对电极区域是沿所述传感器的纵向方向分隔开布置的。 11. 根据权利要求 10 所述的电化学传感器， 。
7、其中， 所述布置包括按照对电极区域、 然后 工作电极区域、 然后参考电极区域的顺序布置的相邻电极区域的阵列。 12. 根据权利要求 10 所述的电化学传感器， 其中， 所述布置包括按照对电极区域、 然后 工作电极区域、 然后参考电极区域、 然后工作电极区域、 然后对电极区域的顺序布置的相邻 电极区域的阵列。 13.根据权利要求3至12中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述多个工作电极区域 和多个参考电极区域是沿所述传感器的纵向方向在阵列中分隔开布置的。 14. 根据权利要求 13 所述的电化学传感器， 其中， 所述至少一个对电极区域包括被定 位为与所述阵列相邻的伸长构件。 权 利 要 求 。
8、书 CN 103140170 A 2 2/2 页 3 15. 根据权利要求 3 至 14 中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述工作电极、 对电极 和参考电极被形成为粘附于所述衬底的实质上平坦的导体。 16.根据权利要求1至15中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述多个工作电极区域 包括覆盖所述工作电极且与所述工作电极电接触的导电材料。 17. 根据权利要求 16 所述的电化学传感器， 还包括布置在所述导电材料与所述工作电 极之间的至少一个膜， 所述膜具有一个或多个开口， 以允许所述导电材料与所述工作电极 之间的电接触。 18. 一种用于测试体液的电化学传感器， 包括 ： 衬底 ； 在。
9、所述衬底上或所述衬底中形成的工作电极 ； 在所述衬底上或所述衬底中形成的对电极 ； 参考电极， 其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个参 考电极区域， 其中， 所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包括与其余参考电 极区域不同的材料成分。 19. 根据权利要求 18 所述的电化学传感器， 其中， 所述多个参考电极区域中的所述至 少一个参考电极区域包括 Ag/AgCl。 20. 根据权利要求 19 所述的电化学传感器， 其中， 所述其余参考电极区域包括抗腐蚀 导体。 21. 根据权利要求 20 所述的电化学传感器， 其中， 所述抗腐蚀导体包括金、 钯或碳。 22. 。
10、根据权利要求 18 至 21 中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述工作电极包括被 暴露以与体液接触的多个工作电极区域。 23. 根据权利要求 18 至 22 中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述对电极包括被暴 露以与体液接触的多个对电极区域。 24. 根据权利要求 18 至 23 中任一项所述的电化学传感器， 其中， 所述多个工作电极区 域、 所述多个对电极区域和多个参考电极区域是对称布置的， 其中， 当将 AC 信号应用于所 述传感器时， 产生对称的电势分布。 权 利 要 求 书 CN 103140170 A 3 1/12 页 4 具有对称分布的分析物敏感区域的电化学传感器 技术。
11、领域 0001 本发明涉及活体测量。更具体地， 本发明涉及感测体液中的特定物质的浓度以及 用于感测体液中的特定物质的浓度的传感器。 背景技术 0002 体液中的特定化学物质的浓度的测量对许多类型的医疗诊断和治疗来说有用。 例 如， 胰岛素依赖型糖尿病患者可能每日多次测量其血液中的葡萄糖浓度， 并且， 已知用于活 体的葡萄糖测量的电化学传感器。 典型地， 这种传感器具有可被插入到组织中的部分， 并包 括在插入后与间质液接触的一个或多个电极。使用人体外的电路， 通过将电信号发送至传 感器电极并监视在流体 / 组织与电极之间发生的电化学反应来控制传感器的操作。 0003 用于连续监视的活体传感器的一。
12、个问题是 ： 传感器的物理和 / 或化学特性以及围 绕植入部位的组织的组织机构随时间改变。 例如， 传感器的电容可能改变， 传感器的导电路 径可能发生故障， 或者传感器中的一个或多个隔膜的渗透性可能改变。类似地， 例如， 在包 含分析物的环境中沉积的白细胞和纤维蛋白的迁移可以改变传感器的环境的电导率。 通过 引用并入本文的美国公开No. 2008/0214910教导了将AC输入信号应用于传感器的电极并 监视由此产生的 AC 输出信号。可以确定基于这些 AC 信号的传感器的复阻抗， 根据该复阻 抗， 可以确定涉及传感器的改变特性的信息。因此可以改进传感器性能。 0004 尽管有例如美国公开 No。
13、. 2008/0214910 所公开的改进， 但是活体传感器仍然在 耐久性、 准确度、 制造的容易程度和使用的潜在寿命方面受限。因此， 需要改进的活体传感 器和感测技术。 发明内容 0005 本发明提供了一种电化学传感器， 其采用相对于彼此对称布置的多个暴露的分析 物敏感电极区域， 从而当将交流电应用于传感器时， 产生对称的电势分布。有利地， 可以将 根据这些教导的传感器与 AC 信号一起使用， 以确定传感器的特性， 并从而改进传感器性 能。这些教导还提供了具有多个暴露的参考电极区域的生物相容性传感器。 0006 在一个实施例中， 提供了一种用于活体使用的电化学传感器。 所述传感器包括 ； 衬。
14、 底 ； 工作电极， 其形成在衬底上或衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个工作电极区 域。 所述传感器还包括 ： 第二电极， 其形成在所述衬底上或衬底中并且具有被暴露以与体液 接触的至少一个第二电极区域。 所述多个工作电极区域和所述至少一个第二电极区域是相 对于彼此对称布置的， 使得当将交流电应用于所述传感器时， 获得对称的电势分布。 0007 所述传感器还可以被配置为使得所述至少一个第二电极区域包括多个第二电极 区域。 更特别地， 所述第二电极可以包括参考电极， 并且所述多个第二电极区域可以包括被 暴露以与体液接触的参考电极区域。此外， 所述传感器还可以包括在所述衬底上或中形成 的对电极，。
15、 所述对电极包括被暴露以与体液接触的至少一个对电极区域。 在一些实施例中， 所述对电极可以具有被暴露以与体液接触的多个对电极区域。在这种情况下， 所述多个工 说 明 书 CN 103140170 A 4 2/12 页 5 作电极区域、 所述多个对电极区域和所述多个参考电极区域是相对于彼此对称布置的。这 样， 当将交流电应用于所述传感器时， 产生对称的电势分布。 0008 在一些情况下， 如果所有被暴露以与体液接触的参考电极区域包括银 / 氯化银 （Ag/AgCl） ， 则使用多个这种参考电极区域的活体传感器可能引入细胞毒性问题， 否则， 银 / 氯化银 （Ag/AgCl） 是对参考电极来说优选。
16、的成分。然而， 出人意料的是， 已经发现 ： 当这种 多区域传感器中的所有暴露的参考电极区域彼此电连接时， 所有这些暴露的参考电极区域 不必要包括 Ag/AgCl。取而代之， 抗腐蚀导电材料 （例如， 暴露的金或钯或碳） 的电极能够感 测特定位置处的电势并将必要的反馈提供给恒电势器或其他器件， 以实现对传感器的恒电 势控制。 0009 在另一实施例中， 提供了一种用于测试体液的电化学生物传感器。所述传感器包 括 ： 衬底 ； 在所述衬底上或中形成的工作电极 ； 在所述衬底上或中形成的对电极 ； 以及在所 述衬底上或中形成的参考电极， 包括被暴露以与体液接触的多个分析物敏感参考电极区 域。在该传。
17、感器中， 多个参考电极区域中的至少一个包括与其余参考电极区域不同的材料 成分。更特别地， 多个参考电极区域中的至少一个包括 Ag/AgCl， 并且其余区域包括抗腐蚀 导体， 例如金、 铂或碳。 附图说明 0010 参照结合附图作出的对本发明的实施例的以下描述， 本发明的上述方面和获得这 些方面的方式将变得更加显而易见， 并且将更好地理解本发明本身， 在附图中 ： 图 1A 是活体传感器的透视图 ； 图 1B 是图 1A 的活体传感器的分解透视图 ； 图 2A 和 2B 是示出了图 1A 和 1B 所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的 曲线图 ； 图 2C 是图 1A 和 1B 所描绘。
18、的传感器的电势相对于位置的曲线图 ； 图 2D 是图 1A 和 1B 所描绘的传感器的示意电场线图 ； 图 3A 是活体传感器的透视图 ； 图 3B 是图 3A 的活体传感器的分解透视图 ； 图 4A 和 4B 是示出了图 3A 和 3B 所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的 曲线图 ； 图 4C 是图 3A 和 3B 所描绘的传感器的电势相对于位置的曲线图 ； 图 4D 是图 3A 和 3B 所描绘的传感器的示意电场线图 ； 图 5A 是另一活体传感器实施例的放大片段平面图 ； 图 5B 是示意了不同特征的图 5A 的传感器的放大片段平面图 ； 图 6A 和 6B 是示出了图 5A。
19、-5B 所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的曲 线图 ； 图 7A 是另一活体传感器实施例的放大片段平面图 ； 图 7B 是示意了不同特征的图 7A 的传感器的放大片段平面图 ； 图 8A 和 8B 是示出了图 7A-7B 所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的曲 线图 ； 以及 说 明 书 CN 103140170 A 5 3/12 页 6 图 9 是活体传感器的另一实施例的视图。 具体实施方式 0011 以下描述的本发明的实施例并不意在穷举或者将本发明限于以下详细描述中公 开的精确形式。 更确切地， 选择并描述实施例， 使得本领域技术人员可以意识到并理解本实 施例的原理和。
20、实施。 0012 现在转至图 1A 和 1B， 示出了根据一个实施例的传感器的组件。活体传感器 20 具 有接触部分 22 和主体部分 24。接触部分 22 包括与电压表、 恒电势器、 电流表和 / 或其他检 测或显示组件电连接的接触部26、 28和30。 该接触部可以直接或间接与对传感器中的电势 或电流进行控制且接收并评估来自传感器的感测部分的电信号的这些器件相连接， 如电化 学生物传感器的领域内公知的那样。 0013 如还可在图1A以及特别是图1B中看出， 传感器20包括基衬底32， 该基衬底32包 括支撑电极系统和其他组件的绝缘材料。典型地， 塑料 （例如， 乙烯基聚合物、 聚酰亚胺、 。
21、聚 酯和苯乙烯） 提供了所需的电气和结构属性。此外， 由于特定实施例中的传感器可以是可从 辊材料大规模生产的， 因此期望材料属性适于具有对辊加工来说足够的灵活性， 同时还给 出对成品传感器有用的刚度。可以将基衬底选择为柔性聚合材料， 例如 ： 聚酯， 尤其是高温 聚酯材料 ； 聚萘二甲酸乙二醇酯 （PEN） ； 以及聚酰亚胺， 或者上述这些项中的两项或更多项 的混合物。 聚酰亚胺是可商售的， 例如在商标Kapton下， 从E.I. duPont de Nemours and Company of Wilmington, Del. (duPont) 商售。特别合适的基衬底材料是从 duPont 。
22、销售 的 MELINEX 329。 0014 图 1A 和 1B 所示的实施例利用三电极系统， 该三电极系统包括与接触部 26 相连接 的对电极34、 与接触部30相连接的工作电极36和与接触部28相连接的参考电极38。 电极 和电极系统可以由本领域公知的多种材料形成。 电极应当是具有相对较低电阻且在传感器 的操作范围内电化学惰性的抗腐蚀电导体。工作电极的合适导体包括金、 钯、 铂、 碳、 钛、 二 氧化钌、 以及铟锡氧化物、 以及铱、 以及其他成分。对电极 34 可以由相同或不同材料制成。 类似地， 参考电极 38 可以包括相同材料， 并且还可以包括银 / 氯化银。可以以产生足够电 导率和完。
23、整性的电极的任何方式将电极应用于基衬底。示例性过程是本领域公知的， 并且 包括例如溅射、 印刷等。 在一个实施例中， 通过涂覆基衬底并且然后移除涂层的所选部分来 提供金电极， 以产生电极系统。 可以使用任何传统技术来选择性地移除所沉积的膜的区域， 以限定电接触部 26、 28、 30 和电极， 并且， 这种传统技术的示例包括但不限于激光消融、 化 学蚀刻、 干法蚀刻等。 0015 图 1A 和 1B 所描绘的传感器 20 的工作电极和对电极 34 和 36 中的每一个具有多 个暴露的电极区域。这些区域部分地由如图 1B 所示的电极的导电部分形成， 其中， 对电极 34 包括与类似的工作电极段 。
24、42 互相交叉的多个对电极段 40。在参考电极导体的端部处限 定单个参考电极段 44， 并且单个参考电极段 44 后跟随着十对分别为对电极 40 和工作电极 42 段。 0016 进一步参照图 1A 和 1B， 绝缘膜 46 作为盖而覆盖基衬底和电极图案。将膜 46 应用 于衬底， 例如通过印刷， 例如丝网印刷。 膜46的合适材料包括从Peters销售的SD 2460/201 以及在商标 Pyralux 或 Vacrel 下从 DuPont 售出的具有粘性、 光电可成像聚酰亚胺的层压 说 明 书 CN 103140170 A 6 4/12 页 7 聚酯。 膜46具有顶端或边缘48， 顶端或边缘。
25、48端接传感器的端部的短路， 从而留下接触部 26-30 暴露以与计量表或其他器件接触， 如上所述。此外， 膜 46 具有开口， 这些开口被调整 大小和定位为暴露工作电极段、 对电极段和参考电极段的所选部分。在图 1B 所示的实施例 中， 开口52暴露参考电极段44， 开口54暴露对电极段40， 以及开口56暴露工作电极段42。 0017 在一些实施例中， 导电材料可以应用在开口 52、 54 和 56 上， 并结合导电段限定在 将传感器 20 皮下插入到皮肤中时暴露于体液 （例如， 间质液） 的电极区域。导电材料的成分 依赖于设计考虑以及所覆盖的导电段是否是工作电极、 对电极或参考电极 36。
26、、 34、 38 的一 部分。 可选地， 以及如下所述， 可能不覆盖导电段中的一个或多个， 而是取而代之， 暴露导电 段中的一个或多个以与体液接触。 当使用导电材料来覆盖电极段时， 视情况而定， 该导电材 料可以通过膜 46 中的开口将工作电极、 对电极或参考电极的段电接触。 0018 在一个实施例中， 图 1 所示的对电极盖或 “位点” 60 可以由开口 54 在膜 46 上的位 置处所应用的碳糊材料形成。 应用盖60的方法可以是例如本领域公知的传统印刷技术。 盖 在图 1A 中被描绘并且是矩形的， 但是这些盖可以被形成为其他形状， 例如圆形、 椭圆形等。 0019 工作电极段的盖 62 也。
27、可以由碳糊材料形成， 但是典型地， 还包括用于与体液发生 反应的试剂。盖 62 的材料的一个示例是导电碳墨配方 （例如， 从 Acheson Colloids 销售的 PE401碳糊） 、 二氧化锰和溶剂， 例如， 通过开口56而配给至工作电极段42上的丁基乙二醇。 将意识到， 可替换地或附加地， 可以在工作电极区域上形成其他传统试剂层。 在特定实施例 中， 还可能的是， 不会使用导电碳， 而是取而代之， 可以将传统葡萄糖氧化酶配方配给至工 作电极段 42 上。还有可能在对电极段 40 上形成试剂层， 该试剂可以与在工作电极段 42 上 形成的试剂层相同或不相同。在通过引用而并入的美国公开 N。
28、o. 2008/0214910 中公开了 对根据这些教导的传感器的电极段的盖或位点来说合适的导电材料的其他可能变型， 并参 考了这些可能变型。 0020 此外， 尽管未具体示意， 但是根据这些教导的活体传感器可以包括一个或多个附 加层， 以便例如限制酶从工作电极区域的扩散、 限制分析物向工作电极试剂层的扩散、 阻碍 或抵抗蛋白质的吸收等等。这种层或隔膜可以包括传统亲水性聚氨酯、 2- 甲基丙烯酰氧乙 基磷酸胆碱 （Methacroylphos phorochonie-co-butyl methacrylate， MPC） 等。 在Cha等人 的美国专利 No. 6,509,148 中描述了可用。
29、于形成这种电阻层的亲水性聚氨酯的一个示例， 该美国专利的公开通过引用并入本文。可用于形成电阻层的可商售的 MPC 的示例可从日本 东京的 NOF Corporation 获得并在商标 LIPIDURE 下投入市场。在通过引用并入本文的美 国公开 No. 2008/0214910 中公开了对根据这些教导的传感器来说合适的扩散限制和其他 隔膜的其他选项和变型， 并参考了这些选项和变型。可以在 WO 2010/028708 中找到涉及图 1A和1B所示的传感器的架构、 隔膜和其他特征的其他细节和选项， WO 2010/028708的全部 内容通过引用并入本文。 0021 沉积在开口 52 上且与参考。
30、电极段 44 电接触的参考电极盖或 “位点” 64 可以由传 统银 / 氯化银油墨配方 （例如， Ercon DPM 68） 形成。 0022 如图 1A 所示， 传感器 20 主体部分 24 包括多个分布式分析物敏感区域或者与导电 盖 60、 62 和 64 的位置同延的区域。因此， 图 1A 示出了暴露的参考电极区域 66、 暴露的工作 电极区域 68 和暴露的对电极区域 70。然后， 这些区域以工作电极区域 72、 对电极区域 74、 工作电极区域 76、 对电极区域 78 等的图案重复。可以意识到， 所有工作电极区域向着传感 说 明 书 CN 103140170 A 7 5/12 页 。
31、8 器的接触部分 22 彼此并联连接， 对电极区域亦如此。每个区域可以被认为是一个或多个电 化学单元的一部分。 例如， 参考电极区域66、 对电极区域68和工作电极区域70形成一个单 元。类似地， 相同参考电极区域 66、 对电极区域 72 和工作电极区域 74 形成第二单元 ； 以及 参考电极区域 66、 对电极区域 76 和工作电极区域 78 形成第三单元。 0023 在使用中， 使用人体外的电子电路， 通过将电信号发送至传感器电极并监视在流 体 / 组织与暴露的电极区域之间发生的电化学反应来控制传感器的操作。典型地， 在工作 电极和对电极上应用 DC 电压， 并且可以将所得到的在电极区域。
32、之间流动的 DC 电流与分析 物浓度进行相关， 如本领域公知。已经确定， 针对刚刚提及的类型的 DC 测量， 图 1A 和 1B 所 示的多个电极区域的布置优于具有单个小分析物敏感区域的传感器。应当相信， 使用多个 区域造成了稍微平均的效应， 并可以校正在传感器所植入的皮下组织中出现的关于位置和 时间的非均匀性。由此， 所得到的利用这种传感器 20 进行的 DC 测量比利用传统单区域传 感器进行的测量更加一致和健壮。然而， 如上所注意， 还期望通过使用 AC 信号确定传感器 的复阻抗来改进传感器性能， 如在以上通过引用并入的美国公开 No. 20080214910 中所描 述。 如上所注意， 。
33、可以使用复阻抗以便通过例如实现针对隔膜渗透性的改变、 传感器灵敏度 漂移的校正来改进传感器性能并且提供针对传感器性能的故障保护。 0024 已经发现将这种 AC 信号与传感器 20 （例如图 1A 和 1B 所描绘的） 一起使用不可行。 在不希望束缚于任何具体理论的情况下， 应当相信， 与具有单个敏感区域的传感器相比， 具 有多个敏感区域的传感器可以使周围环境、 所感测的体积具有非常复杂的电势分布。这种 复杂度依赖于环境的电导率、 由传感器传递的电流的量、 以及 （多个） 对电极和 （多个） 参考 电极的位置和阻抗等等。已经发现， 多个暴露的分析物敏感区域传感器布置 （例如， 图 1 所 示的。
34、布置） 不适用于进行 AC 测量。对电极的复杂电势分布和改变的阻抗使所测量出的阻抗 值不稳定， 并可能将不期望的特征或 “伪像” 引入到阻抗谱中。 0025 例如， 图2A和2B绘制了当在两天内在葡萄糖水溶液中测量时、 在100 kHz、 10 kHz 和 1 kHz 下图 1A 和 1B 所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间的变化。如图所示， 阻抗以有些任意且混乱的方式改变， 尤其是在刚刚超出 t = 100 处以及在 250 与 300 之间。 0026 相信这些任意且混乱的阻抗改变至少部分地归于参考电极在阵列中的放置。 为了 示意， 图 2C 是通过有限元件建模 （静电模型） 而形成。
35、的曲线图， 示出了在将 AC 信号应用于 传感器时的峰值电压下电势相对于沿图 1A 和 1B 的传感器实施例的位置的相对幅值。箭 头 202 示出了暴露的参考电极区域 64 的位置处的电势。区域 204（零电势） 是工作电极区 域， 并且区域 206 是对电极区域。可以意识到， 区域 202 处的电势的斜率或梯度是显著的， 并且甚至沿传感器的纵向方向从边缘至边缘在区域 64 上变化。相信参考电极区域 64 的位 置 202 处的陡斜率导致在将 AC 测量与传感器一起使用时不稳定。 0027 测试已经示出 ： 将暴露的参考电极区域定位于传感器的远端处 （例如， 定位于箭头 208 的位置处） 导。
36、致类似的缺陷。从图 2C 可以看出， 将参考电极移动至与最后工作电极更 近处合意地使参考的电势与工作电极的电势更近， 但是这也不合意地将参考电极定位于具 有更大电势梯度的位置处。因此， 一方面， 如果参考电极位置与工作电极遥远， 则将参考电 极定位于阵列的端部处引入了感测到不准确电势的问题。这可以例如参照在图 2C 中在位 置 202 和 208 处指示的处于阵列的相对端处的两个不同电势而意识到。另一方面， 如果参 考电极区域位于与工作电极较近处， 则由于参考电极暴露区域位于大电势梯度的区域中， 说 明 书 CN 103140170 A 8 6/12 页 9 使得所得到的测量可能不稳定或不可靠。
37、。 0028 还可以参照图 2D 所示的电场图来意识到图 1A 和 1B 的传感器实施例的电势分布 的非对称性。如图 2C 的曲线图的情况那样， 用于创建图 2D 的电场图的模型基于在将 AC 信 号应用于传感器时的峰值电压。电场可以被认为是对沿阵列从点至点的电势改变的度量。 在图 2D 中将电场的强度表示为与每单位区域的线数成比例。示出了对电极暴露区域和工 作电极暴露区域 60 和 62 的位置。阵列上的相对和互补位置处的电场线的电势的幅值的比 较示意了该传感器实施例的电势分布的非对称性。 例如， 场线220和222位于传感器阵列上 的相对和互补位置处， 并具有实质上不同的电势。 这同样适用。
38、于例如以下场线对 ： 224/226 ； 228/230 ； 以及 232/234。相信电势分布的这些非对称方面对在使用 AC 测量时传感器 20 的 不稳定做出贡献。 0029 现在转至图 3A 和 3B， 示出了第二活体传感器实施例， 第二活体传感器实施例解决 了由于将AC测量应用于多电极区域传感器而引起的混乱阻抗改变。 传感器320具有接触部 分 322 和主体部分 324。接触部分 322 包括在基衬底 332 上形成的接触部 326、 328 和 330， 如上所述。 0030 与以上讨论的传感器20类似， 传感器320也利用三电极系统， 其包括与接触部326 相连接的对电极 334。
39、 （图 3B 中的顶部） 、 与接触部 330 相连接的工作电极 336 （图 3B 中的底 部） 和与接触部 328 相连接的参考电极 338（图 3B 中的中部） 。如图所示， 电极被形成为沿 传感器的纵向方向延伸的基本上平行的迹线。 电极和电极系统可以由如本领域公知且如上 参照传感器 20 更详细描述的多种材料形成。 0031 与图 1 的传感器实施例不同， 在衬底 332 上形成的电极的导电部分的形状并不在 传感器 320 的暴露电极区域的位置处改变。取而代之， 电极区域的放置和大小由在绝缘膜 346中形成的开口以及在该膜中的开口上放置的关联导电盖或位点的位置确定。 更具体地， 参照图。
40、 3B， 将对电极盖或位点 360 放置在开口 354 上， 以形成多个对电极区域。如图所示， 使限定对电极区域的位点或盖 360 的大小比电极的宽度显著更大。利用该布置， 叠加在衬 底 332 之上的导电迹线的形状并不指示暴露的电极区域的形状、 大小或精确位置。对电极 盖 360 可以例如由碳糊形成， 如上所述。 0032 进一步参照图 3B， 以刚刚讨论的方式将工作电极盖 362 放置在开口 356 上。如上 所讨论， 工作电极区域的盖 362 可以例如由包括用于与体液发生反应的试剂的碳糊材料形 成。传感器 320 具有多个暴露的参考电极区域， 以下更详细地讨论这些参考电极区域的重 要性。。
41、以刚刚讨论的方式将参考电极盖 364 放置在开口 352 上， 以形成多个参考电极区域。 0033 参照图 3A， 传感器 320 具有以下五个电化学单元的基本上线性的阵列 ： 380、 382、 384、 386 和 388。每个单元具有一个参考电极区域 366、 两个对电极区域 368 和两个工作电 极区域 370。在内部相邻单元中， 共享对电极区域。例如， 单元 380 和 382 在其间共享对电 极区域， 单元 382 和 384 亦如此。然而， 在该实施例的另一变型中， 将有可能将内部对电极 区域划分为两个分离的对电极区域， 使得不在单元之间共享暴露的电极区域。 0034 相当明显地。
42、， 已经发现 ： 该实施例的传感器的环境中的电势分布比图 1A 所示的传 感器 20 的布置的情况下的更对称和均匀得多。图 4A 和 4B 描绘了当在两天内在葡萄糖水 溶液中测量时、 在 100 kHz、 10 kHz 和 1 kHz 下图 3A 和 3B 所描绘的传感器的阻抗幅值和相 位分别随时间的变化。与图 2A 和 2B 所示的图不同， 图 4A 和 4B 中的阻抗图相对平滑， 不具 说 明 书 CN 103140170 A 9 7/12 页 10 有不期望的尖峰或其他混乱改变。附带地， 图 4A 和 4B 中的图类似于在将 AC 电流应用于具 有单个暴露电极区域的传感器时获得的阻抗图。。
43、因此， 传感器 320 适于与 AC 测量一起使用 （例如， 如美国公开 No. 2008/0214910 中阐述） ， 以确定与传感器有关的有用信息， 例如隔膜 渗透性和传感器状态。 0035 可以参照图 4C 和 4D 来意识到该布置的对称性。图 4C 是通过有限元建模 （静电模 型） 而形成的曲线图， 示出了在将 AC 信号应用于传感器时的峰值电压下电势相对于沿图 3A 和3B的传感器实施例的位置的相对幅值。 在参考标记402处示出了参考电极暴露区域366 （参见图 3A 和 3B） 的区域中的电势值。在参考标记 404 处示出了工作电极暴露区域 370， 并 在参考标记 406 处示出。
44、了对电极暴露区域。可以意识到， 所有参考电极区域 402 处的电势 实质上相同。此外， 图 4C 的曲线图中总体的电势分布的形状是对称的。例如， 区域 410 和 412处的阵列的相对侧上的电势实质上相同， 这与图2C所示的模型十分不同。 此外， 参考电 极区域 402 处的电势与工作电极区域 404 处的电势之差在阵列上基本上相同。重要的是， 在参考电极区域 402 上存在平坦位点， 使得位于区域 402 中的暴露的参考电极区域产生可 靠且稳定的值。 0036 还可以参照图 4D 来意识到对称性， 图 4D 是示出了在将 AC 信号应用于传感器的情 况下图 3A 和 3B 的传感器实施例的峰。
45、值电压下的等势电场线的图。示出了暴露的电极区域 366、 368和370的位置。 如上所注意， 电场可以被认为是对沿阵列的从点至点的电势改变的 度量， 并且， 在图 4D 中将电场的强度表示为与每单位区域的线数成比例。 0037 从图 4D 中应当意识到， 对电极暴露区域和工作电极暴露区域 368 和 370 各自周围 的电势梯度相当高， 如位于这些区域上的高密度的场线所指示。 相比之下， 参考电极暴露区 域 366 上的场线密度较稀疏， 这指示了参考电极区域上的电势梯度较小。因此， 图 4D 中的 电场线呈现出意识到参考电极的位置处的电势梯度中的 “平坦位点” 的另一种方式， 相信该 另一种。
46、方式对将本文公开的本发明的传感器与对该传感器应用的 AC 信号一起使用的能力 作出贡献。 0038 还可以通过对图 4D 所示的互补场线的电势的比较来进一步意识到图 3A 和 3B 的 传感器实施例的电势分布的对称性。具体地， 阵列的相对侧上的场线 420 和 422 具有基本 上相同的电势。 这同样适用于例如以下场线对 ： 424/426 ； 428/430 ； 432/434 ； 以及436/438。 一般地， 在如图4C和4D所描绘的对称布置中， 在阵列的一侧上测量出的电势将与在阵列的 对应但相对侧上测量出的电势基本上相同。图 4C 和 4D 例证了对称电势分布， 如在本公开 中理解该术。
47、语。以下公开了具有暴露电极区域的对称布置的其他传感器。 0039 为了进一步解释暴露电极区域的对称布置， 并且同样不希望束缚于任何具体理 论， 相信当将 DC 电流与多分析物敏感区域传感器一起使用时， 所测量出的内容可以被认为 是经过各个电极区域的电流之和。然而， 在 AC 电流的情况下， 存在不会在 DC 测量中出现的 相位差， 并且峰值电流电平可以非常高。各个电极区域的测量的贡献依赖于每个电极区域 与所有其他电极区域之间的阻抗， 并且这随时间变化， 这是由于电极区域和周围组织的特 性改变。 即， 在许多暴露的电极区域的阵列中， 该阵列中的一个位置处的一个电极区域中的 阻抗的给定改变可以对总。
48、信号具有与该阵列中的不同位置处的电极区域上的相同改变不 同的效果， 使得并不精确地清楚在任何一个时刻处测量出什么组合。相信这会导致传感器 20 的图 2A 和 2B 所示的混乱且任意的阻抗改变。 说 明 书 CN 103140170 A 10 8/12 页 11 0040 然而， 出人意料的是， 传感器 320 示出 ： 通过对称布置多个区域， 可以极大地改进 阻抗测量。如在本说明书中所使用， 应当宽泛地解释术语 “对称地” 、“对称的” 、“对称” 以及 这些术语的变型。例如， 对于图 3A 所示的实施例来说， 可以说， 术语 “对称的” 一般覆盖以 下布置 ： 其中， 暴露的对电极区域、 。
49、暴露的参考电极区域和暴露的工作电极区域之间的相对 位置或物理关系导致对称的电势分布， 例如， 类似于图 4C 和 4D 所描绘的对称的电势分布。 0041 一般地， 电极区域的对称布置是以下布置 ： 其中， 相对于彼此布置多个电极区域， 以使得当将 AC 信号应用于传感器时， 产生对称电势分布， 并且暴露的工作电极区域均具有 基本上相同的电势。 对称电势分布是以下电势分布 ： 其中， 随时间变化的阻抗幅值和相位基 本上稳定并且基本上没有不期望的尖峰或其他混乱改变， 例如， 传感器 20 的图 2A 和 2B 所 描绘的那些混乱改变。如上所注意， 对称电势分布是为了将传感器与 AC 测量一起使用而必 需的。 0042 相比之下， 根据这些教导的不会被视为 “对称的” 布置是图 1 所示的传感器 20。返 回至图 1A， 可以意识到， 对电极区域和工作电极区域与单个参考电极区域的关系在每个单 元中不同。在传感器 20 的情况下， 单个参考电极区域与多个对电极和工作电极区域之间的 距离随着朝向传感器的末端穿过该传感器的纵向方向而增大。应当相信， 参考电极区域相 对于工作电极和对电极区域的这种非对称性导致在试图将这种。