N甲基2吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104341340 A (43)申请公布日 2015.02.11 CN 104341340 A (21)申请号 201310317379.4 (22)申请日 2013.07.25 C07D 213/38(2006.01) (71)申请人 国药集团国瑞药业有限公司 地址 232001 安徽省淮南市国庆西路 28 号 申请人 上海医药工业研究院 (72)发明人 蒋敏 张福利 潘林玉 裘鹏程 宋品 徐静 王海翠 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 朱水平 徐颖 (54) 发明名称 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制 备方法 (57) 。

2、摘要 本发明公开了一种 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺 二盐酸盐的晶型及其制备方法。该晶型在衍射 角 2=10.9、 12.4、 14.7、 15.5、 18.0、 19.5、 21.6、 22.9、 23.7、 24.7、 24.9、 26.0、 26.2、 26.4、 26.6、 28.1、 29.6、 34.3、 35.9、 37.8 和 38.2 度处有特征 吸收峰。 本发明还公开了所述晶型的制备方法， 其 可采用下述任意一种方案进行 ： 方案一 ： 将 N- 甲 基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中， 冷 却析晶， 即可 ； 方案二 ： 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二 盐酸。

3、盐加热溶解于溶剂中， 再与反溶剂混合， 冷却 析晶， 即可。该晶型能提高原料药的稳定性， 有利 于原料药的存储及制剂的制备。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104341340 A CN 104341340 A 1/1 页 2 1. 一种 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型， 其特征在于 ： 所述的晶型在使用辐射源 为 Cu-K 的 X 射线粉末衍射图中， 在衍射角 2=10.9、 12.4、 14.7、 15.5、 18。

4、.0、 19.5、 21.6、 22.9、 23.7、 24.7、 24.9、 26.0、 26.2、 26.4、 26.6、 28.1、 29.6、 34.3、 35.9、 37.8 和 38.2 度处有 特征吸收峰， 2 误差范围为 0.2 度。 2.一种如权利要求1所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征 在于， 其可采用下述任意一种方案进行 ： 方案一包括下述步骤 ： 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二 盐酸盐加热溶解于溶剂中， 冷却析晶， 即可 ； 方案二包括下述步骤 ： 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中， 再与反溶 剂混合， 冷却析晶，。

5、 即可 ； 方案二中所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇和 N,N- 二甲基甲酰胺 中的一种或多种。 3. 如权利要求 2 所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征在 于， 方案一中所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇和 N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种。 4. 如权利要求 3 所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征在 于， 方案一中所述的溶剂为乙醇。 5. 如权利要求 2 所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征在 于， 方案二中所述的溶剂为乙醇。 6. 如权利要求 2 所述的 N- 甲基 -2- 吡。

6、啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征在 于， 所述的反溶剂为丙酮、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 乙酸异戊酯、 石油醚、 甲叔醚、 异丙醚、 正庚 烷、 正戊烷、 正己烷和环己烷中的一种或多种。 7. 如权利要求 6 所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征在 于， 所述的反溶剂为乙酸乙酯。 8.如权利要求2-5任一项所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其 特征在于， 所述的溶剂的用量为 2 60ml/g， 较佳地为 5 10ml/g。 9.如权利要求2-7任一项所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其 特征在于， 所述的溶剂与。

7、所述的反溶剂的体积比为 1:1 1:20， 较佳地为 1:5 1:15。 10. 如权利要求 2-7 任一项所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法， 其特征在于， 所述的加热的温度为 60 150； 所述的冷却为静置冷却 ； 所述的析晶的温度 为 -10 30， 较佳地为 0 25。 权 利 要 求 书 CN 104341340 A 2 1/6 页 3 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。 背景技术 0002 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐是一种组胺类药物。

8、， 通用名为盐酸倍他司汀， 其结 构式如下 ： 0003 0004 盐酸倍他司汀为双胺氧化酶抑制剂， 是组胺 H1 受体的弱激动剂、 H3 受体的强拮抗 剂， 对脑血管、 心血管特别是椎 - 基底动脉系统有明显的扩张作用， 能改善血循环， 增加耳 蜗和前庭血流量， 从而消除内耳性眩晕、 耳鸣及耳闭感， 还能改善内听动脉供血， 增加毛细 血管通透性， 促进细胞外液的吸收， 消除淋巴内水肿。 盐酸倍他司汀还有能对抗儿茶酚胺的 缩血管作用及降低动脉压作用， 并有抑制血浆凝固及二磷酸腺苷 （ADP） 诱导的血小板凝集 作用， 能延长血栓形成时间。 0005 在临床上， 盐酸倍他司汀可用于治疗美尼尔式综。

9、合症， 亦可用于治疗脑动脉硬化、 缺血性脑血管疾病及高血压所致体位性眩晕、 耳鸣等。盐酸倍他司汀易吸潮， 在水中极易 溶解， 微溶于乙醇， 几乎不溶于丙酮。已上市的剂型主要有片剂和注射剂， 在注射剂中不存 在晶型问题， 但在原料药及固体制剂中会存在不同晶型的问题。该药物是 1970 年上市的老 药， 受当时的研发条件、 以及药品的质量要求所限， 所有的研究工作未能对其晶型作相关研 究。现有盐酸倍他司汀原料药及固体制剂的稳定性不理想， 而且至今未出现关于该化合物 的晶型的文献报道。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题在于提供一种 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶 型及其制备方法。

10、。所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型克服了现有技术中 N- 甲 基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐原料药及制剂中无定形状态吸湿性强、 稳定性较差的缺陷， 有利 于原料药的存储及制剂的制备， 有利于药品质量和稳定性的提高。所提供的该晶型的制备 方法简单， 具有广泛的工业化前景。 0007 本发明提供了一种 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。该晶型在使用辐射源 为 Cu-K 的 X 射线粉末衍射图中， 在衍射角 2=10.9、 12.4、 14.7、 15.5、 18.0、 19.5、 21.6、 22.9、 23.7、 24.7、 24.9、 26.0、 26.2、 26.4。

11、、 26.6、 28.1、 29.6、 34.3、 35.9、 37.8 和 38.2 度处有 特征吸收峰， 该晶型还在衍射角 2=21.9、 22.4、 22.6、 24.3、 25.4、 27.0、 27.3、 29.2、 30.2、 30.7、 31.0、 31.3、 31.8、 32.5、 33.7、 34.1、 38.9、 39.9、 40.7、 41.0、 42.6、 43.4 和 44.6 度处有 次要吸收峰， 2 误差范围为 0.2 度。 说 明 书 CN 104341340 A 3 2/6 页 4 0008 本发明还提供了所述的N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的制备方法，。

12、 其可采 用下述任意一种方案进行 ： 方案一包括下述步骤 ： 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐加热溶 解于溶剂中， 冷却析晶， 即可 ； 0009 方案二包括下述步骤 ： 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中， 再与 反溶剂混合， 冷却析晶， 即可 ； 方案二中所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇和 N,N- 二甲基甲 酰胺中的一种或多种。 0010 方案一中， 所述的溶剂较佳地为甲醇、 乙醇、 异丙醇和 N,N- 二甲基甲酰胺中的一 种或多种， 更佳地为乙醇。所述的溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择， 较佳地为 2 60ml/g， 更佳地为 5 10ml/g， 。

13、此处的 ml/g 是指每克 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐添 加的溶剂的体积。 0011 方案二中， 所述的溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择， 较佳地为 2 60ml/g， 更佳地为510ml/g， 此处的ml/g是指每克N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐添加的 溶剂的体积。 0012 所述的反溶剂较佳地为丙酮、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 乙酸异戊酯、 石油醚、 甲叔醚、 异丙醚、 正庚烷、 正戊烷、 正己烷和环己烷中的一种或多种， 更佳地为乙酸乙酯。 所述的溶剂 与所述的反溶剂的体积比较佳地为 1:1 1:20， 更佳地为 1:5 1:15。 0013 其中， 所述的加热的温度可根据本。

14、领域常规范围进行选择， 较佳地为 60 150。 所述的冷却较佳地为静置冷却。所述的析晶的温度较佳地为 -10 30， 更佳地为 0 25。 0014 在符合本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳实 例。 0015 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0016 本发明的积极进步效果在于 ： 本发明能够得到相对于无定形的N-甲基-2-吡啶乙 胺二盐酸盐的稳定性更好的晶型， 且本发明的制备方法简单， 灵活性强， 易于控制， 所得原 料药的晶型易于存储， 便于后续制剂的制备， 适合工业化生产的需要。 附图说明 0017 图 1 是本发明中 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二。

15、盐酸盐的晶型的 X- 射线粉末衍射图。 具体实施方式 0018 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 0019 下述实施例中 ： 如无特殊说明， 所述的百分比均指质量百分比。 0020 实施例 1 0021 将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇5ml中加热至78， 使其全部溶解， 在 25下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.82g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的 晶型。 0022 实施例 2 0023 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在异丙醇 60ml 中加热至 80， 使其全部溶 说 明 书 。

16、CN 104341340 A 4 3/6 页 5 解， 在 30下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.78g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐 酸盐的晶型。 0024 实施例 3 0025 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在甲醇 2ml 中加热至 60， 使其全部溶解， 在 -10下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.87g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸 盐的晶型。 0026 实施例 4 0027 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在 N,N- 二甲基甲酰胺 60ml 中加热至 150， 使其全部溶解， 在 20下静置析晶， 。

17、过滤， 烘干得白色固体 0.77g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡 啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0028 实施例 5 0029 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在乙醇 10ml 中加热至 60， 使其全部溶解， 在 0下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.82g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 的晶型。 0030 实施例 6 0031 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在甲醇 2ml 中加热至 60， 使其全部溶解， 滴加至反溶剂乙酸乙酯 4ml 中， 在 0下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.63g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡。

18、啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0032 实施例 7 0033 将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇6ml中加热至78， 使其全部溶解， 滴 加至反溶剂乙酸乙酯 30ml 中， 在 25下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.85g， 为所的述 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0034 实施例 8 0035 将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在甲醇2ml中加热至60， 使其全部溶解， 滴 加至反溶剂丙酮 40ml 中， 在 5下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.72g， 为所述的 N- 甲 基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0036 实施例 9 0037 将N-甲基-。

19、2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在乙醇6ml中加热至78， 使其全部溶解， 滴 加至反溶剂丙酮 80ml 中， 在 5下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.80g， 为所述的 N- 甲 基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0038 实施例 10 0039 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在异丙醇 60ml 中加热至 80， 使其全部溶 解， 滴加至反溶剂乙酸异戊酯150ml中， 在5下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体0.71g， 为 所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0040 实施例 11 0041 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在异丙醇 。

20、60ml 中加热至 80， 使其全部溶 解， 滴加至反溶剂四氢呋喃 60ml 中， 在 5下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.67g， 为所 述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0042 实施例 12 说 明 书 CN 104341340 A 5 4/6 页 6 0043 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在甲醇 5ml 中加热至 60， 使其全部溶解， 滴加至反溶剂甲叔醚 30ml 中， 在 0下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.81g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0044 实施例 13 0045 将 N- 甲基 -2-。

21、 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在甲醇 5ml 中加热至 60， 使其全部溶解， 滴加至反溶剂石油醚 50ml 中， 在 0下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.80g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0046 实施例 14 0047 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在乙醇 10ml 中加热至 70， 使其全部溶解， 滴加至反溶剂异丙醚 50ml 中， 在 0下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.84g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0048 实施例 15 0049 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在乙醇 。

22、10ml 中加热至 70， 使其全部溶解， 滴加至反溶剂正庚烷 80ml 中， 在 0下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.81g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0050 实施例 16 0051 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在甲醇 5ml 中加热至 60， 使其全部溶解， 滴加至反溶剂环己烷80ml中， 在-10下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体0.72g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0052 实施例 17 0053 将 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐 1g 在甲醇 5ml 中加热至 60， 使其全部溶解。

23、， 滴加至反溶剂正己烷80ml中， 在-10下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体0.71g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0054 实施例 18 0055 将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐1g在甲醇5ml中加热至60， 使其全部溶解， 滴 加至反溶剂正戊烷 100ml 中， 在 -10下静置析晶， 过滤， 烘干得白色固体 0.68g， 为所述的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型。 0056 效果实施例 1 0057 对上述实施例得到的 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型进行 X 射线粉末衍射， 辐射源为 Cu-K， 光谱图见图 1， 具体衍射峰值见。

24、表 1， 误差范围为 0.2 度。 0058 X 射线粉末衍射仪器 ： 德国布鲁克仪器公司的 D8ADVANCE 型 X 射线衍射仪 ； 0059 测试条件 ： 以 0.02 度步长从 3 度到 45 度连续扫描， 扫描速度 8.0 度 /min， 管压 40KV， 管流 40mA ； 0060 检测依据 ： 中国药典 2010 版 2 部附录 IX F ； 0061 检测环境条件 ： 室温。 0062 表 1 N- 甲基 -2- 吡啶乙胺二盐酸盐的晶型的 XRPD 衍射峰 0063 说 明 书 CN 104341340 A 6 5/6 页 7 编号2 角 （度）相对强度编号2 角 （度）相对。

25、强度 110.928.592328.129.42 212.414.812429.23.04 314.78.652529.639.90 415.525.982630.21.91 518.05.892730.73.65 619.59.442831.06.67 721.67.582931.32.71 821.91.573031.80.86 922.43.043132.53.22 1022.65.343233.71.72 1122.911.493334.12.77 1223.75.923434.318.72 1324.32.153535.95.04 1424.743.963637.811.10 152。

26、4.9100.003738.26.33 1625.41.753838.92.32 1726.014.423939.92.85 1826.220.704040.73.99 1926.45.894141.00.92 2026.632.934242.62.11 2127.02.714343.44.22 2227.33.484444.62.63 0064 说 明 书 CN 104341340 A 7 6/6 页 8 0065 效果实施例 2 0066 按照 药物引湿性试验指导原则 （中国药典 2010 版 2 部附录） 对上述实施例得到 的晶型和无定形样品进行引湿性测试， 测试结果如表 2 所示 ： 。

27、0067 表 2 引湿性试验结果 0068 样品1 小时引湿增重 本发明晶型4.6% 无定形9.3% 0069 从上述试验结果可知， 本发明的晶型在吸湿性上与无定形相比具有明显优势， 有 利于原料药的保存及制剂的制备。 0070 效果实施例 3 0071 对上述实施例得到的晶型和无定形样品 （均为纯度 99.5%、 单杂质含量 99.3%， 总杂质含量 98.1%， 总杂质含量 1.9% 0074 可见， 本发明提供的晶型能明显提高N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐原料药的稳定 性， 有利于原料药的保存及制剂的制备。 说 明 书 CN 104341340 A 8 1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 104341340 A 9 。