一种萜类化合物的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410707747.0 (22)申请日 2014.11.28 C07D 303/32(2006.01) C07D 301/32(2006.01) (71)申请人 天津耀宇生物技术有限公司 地址 300457 天津市滨海新区天津开发区洞 庭路 220 号天津国际生物医药联合研 究院 S509 (72)发明人 张耀洲 马红 (74)专利代理机构 天津市三利专利商标代理有 限公司 12107 代理人 李蕊 (54) 发明名称 一种萜类化合物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种萜类化合物的制备方法， 采 用三维液相色谱技术， 以正己烷。

2、乙醇为流动 相， 以正相硅胶色谱柱为一维制备色谱柱， 对甘 遂提取物进行组分切割， 收集目标组分为一维 分 离 组 分。 再 以 X-Amide(250mm20mm) 为 二 维制备色谱柱， 对一维分离组分进行组分切割， 收集， 旋转蒸发浓缩， 得到二维分离组分， 再以 X-Amide(250mm10mm) 为二维制备色谱柱， 得到 高纯度的甘遂宁 B， 纯度最高可以达到 98以上， 整个制备过程重复性高， 可操作性好， 同时甘遂资 源丰富， 容易获取， 适合大规模生产的要求。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图。

3、5页 (10)申请公布号 CN 104447633 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104447633 A 1/1 页 2 1. 一种萜类化合物的制备方法， 其特征在于 ： 具体步骤如下 ： (1) 制备甘遂粗提物 ： 以甘遂为原料， 磨成粉末状得到干燥的甘遂粗粉， 将甘遂粗粉 用乙酸乙酯在 60下浸泡 5h， 其中， 甘遂粗粉与乙酸乙酯的用量比按料液比 kg:L 计为 1:(3-8)， 提取 1-3 次， 静置过夜， 取上清， 过滤， 所得滤液进行旋转蒸发至干， 溶于乙醇体积 分数为 10-50的乙醇 - 正己烷溶液中， 进行减压抽滤， 得到甘遂浓度为 50-500mg/。

4、mL 的提 取液 ； (2) 对所得到的提取液进行一维液相色谱分离 ： 采用的流动相为二元混合有机相， 其 中 A 相是正己烷， B 相是乙醇 ； 进样量为 50-300mL/ 针 ； 流动相流速为 600mL/min ； 检测器 为紫外检测器， 检测波长 200-260nm ； 梯度洗脱方式， 0-37.5 B 洗脱 30min， 100 B 洗脱 10min ； 根据紫外吸收光谱收集其中的 GS-7 峰 18.6-20.7min 作为目的组分， 旋转蒸发浓缩 至干， 得到一维分离组分 ； (3)用乙醇体积分数为10-50的乙醇-正己烷二元混合溶剂溶解一维液相组分， 溶解 至浓度为 50-1。

5、00mg/mL ； (4)进行二维液相色谱分离 ： 采用的流动相为二元混合有机相， 其中A相是正己烷， B相 是乙醇 ； 进样量为 0.1-1.0mL/ 针 ； 流动相流速为 10-18mL/min ； 检测器为紫外检测器， 检测 波长 200-260nm ； 10-27 B 梯度洗脱样品 25min ； 根据紫外吸收光谱收集其中的 GS-7-6 峰 保留时间 19-22min 作为目的组分， 旋转蒸发浓缩至干， 得到二维液相组分 ； (5)用乙醇体积分数为10-50的乙醇-正己烷二元混合溶剂溶解二维液相组分， 溶解 至浓度为 50-200g/mL ； (6) 进行三维液相色谱分离 ： 采用的。

6、流动相为二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相是乙醇 ； 进样量为 5-100L/ 针 ； 流动相流速为 1-5mL/min ； 检测器为紫外检测器， 检 测波长 200-260nm ； 25 B 等度洗脱 21min ； 根据紫外吸收光谱收集其中的 GS-7-6-1 峰 15.7-18min 目的组分， 旋转蒸发浓缩至干， 得到目的产物萜类化合物甘遂宁 B。 2. 根据权利要求 1 所述的萜类化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (1)(2)(4) (6) 中减压浓缩采用旋转蒸发仪进行， 工艺条件为真空度 0.05-0.08Mpa、 温度 50-60。 3. 根据权利要求 。

7、1 所述的萜类化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (2) 中一维 液相色谱分离采用的色谱柱为正相硅胶轴向加压色谱柱， 填料为 Agela Innoval silica， 使用时柱温为室温或 25-40。 4. 根据权利要求 1 所述的萜类化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (4) 中二维 液相色谱采用的色谱柱为 ： Acchrom X-Amide 色谱柱， 使用时柱温为室温或 25-40。 5. 根据权利要求 1 所述的萜类化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (6) 中三维 液相色谱采用的色谱柱为 ： Acchrom XAmide 色谱柱， 使用时柱温为室温或 2。

8、5-40。 权 利 要 求 书 CN 104447633 A 2 1/6 页 3 一种萜类化合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物生产领域， 尤其是一种萜类化合物的制备方法。 背景技术 0002 萜类化合物 (Terpenoids) 是一类骨架多样、 数量庞大、 生物活性广泛的一类重要 的天然药物化学成分。 中药甘遂的主要成分就是此类化合物， 包括三萜类和二萜类化合物， 而假白榄酮型二萜类化合物是甘遂二萜类成分之一， 多为一个5元环与一个12元环骈合在 一起而形成,同时某些位置的羟基形成醚或酯桥。 kansuinin B(甘遂宁B)就是其中一种， 具有广泛的生物活性， 其结构如下。

9、 ： 0003 0004 目前发现， kansuinin B 有抑制细胞分裂的活性， 在抗肿瘤作用方面有一定的生物 学活性， 特别是在抗肝癌细胞方面。 0005 研究表明， kansuinin B 存在于甘遂中。现行 中国药典 收录的甘遂为大戟科大 戟属植物甘遂的干燥块根。性寒 , 味苦 ； 有毒。现代研究表明 , 甘遂化学成分具有抗肿瘤 活性、 抗生育、 抗病毒、 抗胰腺炎、 泻下和免疫抑制等作用。 0006 但是关于甘遂的化学成分， 传统提取方法都是通过液液萃取的方式进行， 该种方 法存在以下缺陷 ： (1) 批次之间不具有重复性， 即无法保证第一批萃取得到的物质组分与 第二批萃取得到的物。

10、质组分之间的一致性 ； (2) 物质在不同溶剂中的分配过程需要的时间 非常长， 而且要多次萃取 ( 一般三次， 每次换新的溶剂 )、 然后合并， 这导致整个提取过程的 时间周期长， 试剂耗费量大。 发明内容 0007 本发明所要解决的技术问题在于提供一种萜类化合物的制备方法。 0008 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案是 ： 0009 一种萜类化合物的制备方法， 具体步骤如下 ： 0010 (1) 制备甘遂粗提物 ： 以甘遂为原料， 磨成粉末状得到干燥的甘遂粗粉， 将甘遂粗 粉用乙酸乙酯在 60下浸泡 5h， 其中， 甘遂粗粉与乙酸乙酯的用量比按料液比 kg:L 计为 说 明 书 CN 。

11、104447633 A 3 2/6 页 4 1:(3-8)， 提取 1-3 次， 静置过夜， 取上清， 过滤， 所得滤液进行旋转蒸发至干， 溶于乙醇体积 分数为 10-50的乙醇 - 正己烷溶液中， 进行减压抽滤， 得到甘遂浓度为 50-500mg/mL 的提 取液 ； 0011 (2) 对所得到的提取液进行一维液相色谱分离 ： 采用的流动相为二元混合有机 相， 其中 A 相是正己烷， B 相是乙醇 ； 进样量为 50-300mL/ 针 ； 流动相流速为 600mL/min ； 检 测器为紫外检测器， 检测波长200-260nm ； 梯度洗脱方式， 0-37.5B洗脱30min， 100B洗 。

12、脱 10min ； 根据紫外吸收光谱收集其中的 GS-7 峰 (18.6-20.7min) 作为目的组分， 旋转蒸发 浓缩至干， 得到一维分离组分 ； 0012 (3)用乙醇体积分数为10-50的乙醇-正己烷二元混合溶剂溶解一维液相组分， 溶解至浓度为 50-100mg/mL ； 0013 (4) 进行二维液相色谱分离 ： 采用的流动相为二元混合有机相， 其中 A 相是正己 烷， B 相是乙醇 ； 进样量为 0.1-1.0mL/ 针 ； 流动相流速为 10-18mL/min ； 检测器为紫外检测 器， 检测波长 200-260nm ； 10-27 B 梯度洗脱样品 25min ； 根据紫外吸收。

13、光谱收集其中的 GS-7-6 峰 ( 保留时间 19-22min) 作为目的组分， 旋转蒸发浓缩至干， 得到二维液相组分 ； 0014 (5)用乙醇体积分数为10-50的乙醇-正己烷二元混合溶剂溶解二维液相组分， 溶解至浓度为 50-200g/mL ； 0015 (6) 进行三维液相色谱分离 ： 采用的流动相为二元混合有机相， 其中 A 相是正己 烷， B 相是乙醇 ； 进样量为 5-100L/ 针 ； 流动相流速为 1-5mL/min ； 检测器为紫外检测器， 检测波长 200-260nm ； 25 B 等度洗脱 21min ； 根据紫外吸收光谱收集其中的 GS-7-6-1 峰 (15.7-。

14、18min)目的组分， 旋转蒸发浓缩至干， 得到目的产物萜类化合物甘遂宁B(kansuinin B)。 0016 优选的， 上述萜类化合物的制备方法， 所述步骤 (1)(2)(4)(6) 中减压浓缩采用旋 转蒸发仪进行， 工艺条件为真空度 0.05-0.08Mpa、 温度 50-60。 0017 优选的， 上述萜类化合物的制备方法， 所述步骤 (2) 中一维液相色谱分离采用 的色谱柱为正相硅胶轴向加压色谱柱， 填料为 Agela Innoval silica(250mm150mm ； 10m,)， 使用时柱温为室温或 25-40。 0018 优选的， 上述萜类化合物的制备方法， 所述步骤 (4。

15、) 中二维液相色谱采用的色 谱柱为 ： Acchrom X-Amide 色谱柱 (250mm20mm ； 10m，)， 使用时柱温为室温或 25-40。 0019 优选的， 上述萜类化合物的制备方法， 所述步骤 (6) 中三维液相色谱采用的色 谱柱为 ： Acchrom XAmide 色谱柱 (250mm10mm ； 10m，)， 使用时柱温为室温或 25-40。 0020 本发明的有益效果是 ： 0021 上述萜类化合物的制备方法， 采用三维液相色谱技术， 以正己烷乙醇为流动相， 以正相硅胶色谱柱为一维制备色谱柱， 对甘遂提取物进行组分切割， 收集目标组分为一维 分离组分。再以 X-Amid。

16、e(250mm20mm) 为二维制备色谱柱， 对一维分离组分进行组分切 割， 收集， 旋转蒸发浓缩， 得到二维分离组分， 再以 X-Amide(250mm10mm) 为二维制备色谱 柱， 得到高纯度的甘遂宁B(kansuinin B)， 纯度最高可以达到98以上， 整个制备过程重复 说 明 书 CN 104447633 A 4 3/6 页 5 性高， 可操作性好， 同时甘遂资源丰富， 容易获取， 适合大规模生产的要求。 附图说明 0022 图 1 所示的是本发明从甘遂中分离纯化 kansuinin B 的一维高效制备液相色谱 图 ； 0023 图 2 所示的是本发明从甘遂中分离纯化 kansu。

17、inin B 的二维高效制备液相色谱 图 ； 0024 图 3 所示的是本发明从甘遂中分离纯化 kansuinin B 的三维高效制备液相色谱 图 ； 0025 图 4 所示的是本发明所得到的目的化合物 kansuinin B 的分析型高效液相色谱 图 ； 0026 图 5 所示的是本发明所得到的目的化合物 kansuinin B 的核磁共振图谱。其中 (a) 为 1HNMR 谱 (CDCl 3,400MHz) 的数据图谱， (b) 13CNMR 谱 (CDCl 3,100MHz) 的数据图谱， (c) 为 DEPT 135 数据图谱， (d) 为 COSY 数据图谱 ,(e) 为 HSQC 。

18、数据图谱。 具体实施方式 0027 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案， 下面结合附图及具体实 施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。除非另有说明， 本发明使用的所有科 学和技术术语具有与本发明所属技术领域人员通常理解的相同含义。 0028 实施例 1 ： 0029 以甘遂为原料， 磨成粉末状后用乙酸乙酯在 60水浴下 , 加热 5h, 连续提取三 次， 取上清减压蒸馏的方式进行浓缩， 得到乙酸乙酯粗提物， 呈浸膏状。称取 30g， 溶于 400mL 乙醇体积分数为 40的乙醇 - 正己烷溶液， 制得甘遂提取物溶液， 浓度为 75mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 。

19、进行一维液相色谱制备， 色谱柱为 Innoval silica(250mm150mm ； 10m,)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相是乙醇， 梯度洗脱方 式 ： 0-37.5 B 洗脱 30min， 100 B 洗脱 10min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温 度为室温， 进样量为 200mL/ 针， 流动相流速为 600mL/min， 收集 18-20 分钟的馏分， 进行旋 转蒸发浓缩至干， 得到一维液相组分。用 30的乙醇 - 正己烷溶液溶解一维组分， 浓度为 80mg/mL， 过0.45m微孔滤膜， 进行二维液相色谱制备， 色谱柱为Acch。

20、rom X-Amide色谱柱 (250mm20mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相是乙 醇， 采用10-27B梯度洗脱25min， 100B洗脱10min。 采用紫外检测器， 检测波长210nm， 制备温度为室温， 进样量为 0.6mL/ 针， 流动相流速为 13mL/min， 收集 19.5-21.5 分钟的馏 分， 旋转蒸发至干， 得到二维液相组分。用 20的乙醇 - 正己烷溶液溶解二维组分， 浓度为 50g/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行三维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide 色谱 柱 (250mm10mm ；。

21、 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相是 乙醇， 采用 25 B 梯度洗脱 25min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温度为室温， 进 样量为 25L/ 针， 流动相流速为 3mL/min， 收集 16-18.5 分钟的馏分， 旋转蒸发至干， 得到 kansuinin B化合物。 经液相色谱分析， 纯度为98.6， 制备kansuinin B粗品中kansuinin 说 明 书 CN 104447633 A 5 4/6 页 6 B 的含量为 16。 0030 实施例 2 ： 0031 以甘遂为原料， 磨成粉末状后用乙酸乙酯在 60水浴下 , 。

22、加热 5h, 连续提取三 次， 取上清减压蒸馏的方式进行浓缩， 得到乙酸乙酯粗提物， 呈浸膏状。称取 35g， 溶于 500mL 乙醇体积分数为 50的乙醇 - 正己烷溶液， 制得甘遂提取物溶液， 浓度为 70mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行一维液相色谱制备， 色谱柱为 Innoval silica(250mm150mm ； 10m,)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相是乙醇， 梯度洗脱方 式 ： 0-37.5 B 相洗脱 30min， 100 B 洗脱 10min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备 温度为室温， 进样量为 230mL/ 。

23、针， 流动相流速为 600mL/min， 收集 17-19 分钟的馏分， 进行 旋转蒸发浓缩至干， 得到一维液相组分。用 35的乙醇 - 正己烷溶液溶解一维组分， 浓度 为 90mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行二维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide 色 谱柱 (250mm20mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相 是乙醇， 采用 10-27 B 梯度洗脱 25min， 100 B 洗脱 10min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温度为室温， 进样量为0.6mL/针， 流动相流速为14mL/min， 。

24、收集18.5-22分钟的 馏分， 旋转蒸发至干， 得到二维液相组分。用 30的乙醇 - 正己烷溶液溶解二维组分， 浓度 为 80g/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行三维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide 色 谱柱 (250mm10mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相 是乙醇， 采用 25 B 梯度洗脱 25min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温度为室温， 进样量为 25L/ 针， 流动相流速为 3mL/min， 收集 16-18 分钟的馏分， 旋转蒸发至干， 得到 kansuinin B化合物。 经液。

25、相色谱分析， 纯度为98.7， 制备kansuinin B粗品中kansuinin B 的含量为 18。 0032 实施例 3 ： 0033 以甘遂为原料， 磨成粉末状后用乙酸乙酯在 60水浴下 , 加热 5h, 连续提取三 次， 取上清减压蒸馏的方式进行浓缩， 得到乙酸乙酯粗提物， 呈浸膏状。称取 45.5g， 溶于 700mL 乙醇体积分数为 60的乙醇 - 正己烷溶液， 制得甘遂提取物溶液， 浓度为 65mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行一维液相色谱制备， 色谱柱为 Innoval silica(250mm150mm ； 10m,)， 流动相采用二元混合有机相， 其中A相是正。

26、己烷， B相是乙醇， 梯度洗脱方 式 ： 0-37.5 B 相洗脱 30min， 100 B 洗脱 10min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备 温度为室温， 进样量为250mL/针， 流动相流速为600mL/min， 收集17.5-19.5分钟的馏分， 进 行旋转蒸发浓缩至干， 得到一维液相组分。 用40的乙醇-正己烷溶液溶解一维组分， 浓度 为 100mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行二维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide 色 谱柱 (250mm10mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， B 相 是乙醇， 。

27、梯度洗脱方式 ： 10-27B洗脱25min， 100B洗脱10min。 采用紫外检测器， 检测波 长 210nm， 制备温度为室温， 进样量为 0.5mL/ 针， 流动相流速为 12mL/min， 收集 18-21 分钟 的馏分， 旋转蒸发至干， 得到二维液相组分。用 25的乙醇 - 正己烷溶液溶解二维组分， 浓 度为 70g/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行三维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide 色谱柱 (250mm10mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是正己烷， 说 明 书 CN 104447633 A 6 5/6 页 7 B 。

28、相是乙醇， 采用 25 B 梯度洗脱 25min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温度为 室温， 进样量为 20L/ 针， 流动相流速为 3mL/min， 收集 15-17.5 分钟的馏分， 旋转蒸发至 干， 得到 kansuinin B 化合物。经液相色谱分析， 纯度为 99.1， 制备 kansuinin B 粗品中 kansuinin B 的含量为 20。 0034 实施例 4 ： 0035 以甘遂为原料， 磨成粉末状后用乙酸乙酯在 60水浴下 , 加热 5h, 连续提取三 次， 取上清减压蒸馏的方式进行浓缩， 得到乙酸乙酯粗提物， 呈浸膏状。称取 58g， 溶于 1000。

29、mL 乙醇体积分数为 70的乙醇 - 正己烷溶液， 制得甘遂提取物溶液， 浓度为 58mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行一维液相色谱制备， 色谱柱为 Innoval silica(250mm150mm ； 10m,)， 流动相采用二元混合有机相， 其中A相是正己烷， B相是乙醇， 梯度洗脱方 式 ： 0-37.5 B 洗脱 30min， 100 B 洗脱 10min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温 度为室温， 进样量为150mL/针， 流动相流速为600mL/min， 收集18.6-20.7分钟的馏分， 进行 旋转蒸发浓缩至干， 得到一维液相组分(如图1所示)。 。

30、用47的乙醇-正己烷溶液溶解一 维组分， 浓度为 60mg/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行二维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide 色谱柱 (250mm20mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中 A 相是 正己烷， B 相是乙醇， 采用 10-27 B 相梯度洗脱 25min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温度为室温， 进样量为 0.4mL/ 针， 流动相流速为 16mL/min， 收集 19-22 分钟的馏分， 旋转蒸发至干， 得到二维液相组分 ( 如图 2 所示 )。用 44的乙醇 - 正己烷溶液溶解二维 组分， 浓度为 84。

31、g/mL， 过 0.45m 微孔滤膜， 进行三维液相色谱制备， 色谱柱为 Acchrom X-Amide色谱柱(250mm10mm ； 10m，)， 流动相采用二元混合有机相， 其中A相是正 己烷， B 相是乙醇， 采用 25 B 梯度洗脱 25min。采用紫外检测器， 检测波长 210nm， 制备温 度为室温， 进样量为 20L/ 针， 流动相流速为 3mL/min， 收集 15.7-18 分钟的馏分， 旋转蒸 发至干， 得到 kansuinin B 化合物 ( 如图 3 所示 )。经液相色谱分析， 纯度为 99.9， 制备 kansuinin B 粗品中 kansuinin B 的含量为 。

32、25。 0036 实施例 5 0037 GS-7-6-1 结构的确认 0038 1、 HPLC 进行纯度分析 ： 0039 将GS-7-6-1组分用乙醇体积分数为40的正己烷-乙醇溶液进行全部溶解， 配置 成 10mg/mL 的溶液， 经 HPLC 进行纯度分析。YMC 正相色谱柱 (250mm4.6mm， 5m， )， 检测波长 210nm， 乙醇体积分数为 25的乙醇 - 正己烷溶液洗脱 25min， 流速为 0.6mL/ min， 进样量为 10L， 温度 30， 经高效液相检测纯度达到 98。如图 4 所示。 0040 2、 核磁共振分析 ： 0041 对 GS-7-6-1 分别进行 。

33、Bruker A.G AVII I 400PLUS， 瀚盟生物技术 ( 天津 ) 有限 公司， 核磁谱图如图 5 所示。 0042 本发明实施例涉及到的材料、 试剂和实验设备， 如无特别说明， 均为符合医药制备 领域的普通市售产品。 0043 上述参照具体实施方式对该一种萜类化合物的制备方法进行的详细描述， 是说明 性的而不是限定性的， 可按照所限定范围列举出若干个实施例， 因此在不脱离本发明总体 说 明 书 CN 104447633 A 7 6/6 页 8 构思下的变化和修改， 应属本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 104447633 A 8 1/5 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104447633 A 9 2/5 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 104447633 A 10 3/5 页 11 说 明 书 附 图 CN 104447633 A 11 4/5 页 12 说 明 书 附 图 CN 104447633 A 12 5/5 页 13 图 5 说 明 书 附 图 CN 104447633 A 13 。