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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310413292.7 (22)申请日 2013.09.12 C07D 491/044(2006.01) C07C 57/145(2006.01) C07C 51/43(2006.01) C07C 51/41(2006.01) A61K 31/407(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (71)申请人 天津市汉康医药生物技术有限公司 地址 300409 天津市北辰区北辰科技园区华 实道 88 号 (72)发明人 严洁 李轩 (54) 发明名称 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物 (57) 摘要 本发明属于医药技术领。
2、域， 具体涉及马来酸 阿塞那平水合物及其制备方法， 本发明得到的马 来酸阿塞那平水合物， 含有一个结晶水， 具有的优 点 ： 纯度高， 稳定性好， 在高湿度条件下吸湿增重 也不明显。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104447771 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104447771 A 1/1 页 2 1. 式所示马来酸阿塞那平的水合物， （） 用卡尔费休法测定， 所述水合物含有 4.17%4.39% 的水分 ； 所述马来酸阿塞那平水合物的晶体， 用 CuKa 射线。
3、作为特征 X 射线粉末测定中， 其图谱 具有下列 2 衍射角和相对强度 I/I0： 谱线号2（度）晶面间距 （d）I/I0 15.0308.75424 27.1607.60114 39.2407.451299 410.2706.01567 512.4605.86238 614.5204.79463 717.6904.51624 818.2203.911315 921.3003.453223 1023.4603.132011 1125.1503.00162 1227.3502.89012 1331.4402.74632 1432.5302.66024 1534.7602.58364 1635.8。
4、802.43591 1737.4202.21133 2 衍射角的误差为 0.2。 2. 权利要求 1 所述马来酸阿塞那平水合物晶体的制备方法， 通过将马来酸阿塞那平在 丙酮水溶液中加热溶解， 然后分阶段降温得到。 3. 按照权利要求 2 的方法， 其特征在于包括下列步骤 ： 马来酸阿塞那平加入 7-9 倍 （重量体积比） 丙酮水 =1.5-2 ： 3-6 的混合液中， 加热至 60 -80， 趁热过滤， 降温至 35-40， 保温 3-4 小时， 然后再降温至 20 -25， 保温 2-3 小时， 析出结晶， 过滤， 经干燥 得到。 4. 一种含有权利要求 1 所述的马来酸阿塞那平水合物晶体与。
5、一种或多种药学上可接 受的载体组成的马来酸阿塞那平水合物的组合物。 5. 权利要求 4 所述的马来酸阿塞那平水合物的组合物， 其特征在于该组合物用于制备 口服制剂。 6. 权利要求 1 所述马来酸阿塞那平水合物在制造治疗精神分裂症和双相情感障碍相 关疾病的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 104447771 A 2 1/4 页 3 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种马来酸阿塞那平水合物及其制备方法， 本发明还涉及使用这种水合物的组合物， 以及在制造治疗精神分裂症和双相情感障碍相关 疾病的药物中的应用。 背景技术 0002 马来酸阿。
6、塞那平 （Asenapine Maleate Sublingual） , 是由 ORGANON SUB MERCK 公 司研发， 2009年8月在美国上市， 商品名 ： SAPHRIS， 规格为5mg和10mg， 临床上用于精神分 裂症和双相情感障碍的躁狂和混合发作的急性治疗。同年在欧洲多国上市， 仅用于双相情 感障碍的躁狂和混合发作的急性治疗。 0003 精神分裂症和双相情感障碍是严重影响人类正常生活的恶性精神疾病， 是一种多 因素的疾病。尽管目前对其病因的认识尚不很明确， 但个体心理的易感素质和外部社会环 境的不良因素对疾病的发生发展的作用已被大家所共识。 无论是易感素质还是外部不良因 素。
7、都可能通过内在生物学因素共同作用而导致疾病的发生。 0004 本品化学名为 （ 3aR, 12bR ） - 反式 -5- 氯 -2- 甲基 -2, 3, 3a, 12b- 四氢 -1H - 二苯并 2, 3: 6, 7 氧杂并 4, 5-c 吡咯 （2Z） -2- 丁烯二酸氢酯 （1:1） ， 分子式 ： C17H16ClNOC4H4O4， 分子量 ： 401.84。其结构式为 ： 在研究过程中， 重复现有文献记载的方法， 得到的马来酸阿塞那平杂质个数较多， 杂质 总量较高。 本发明得到的马来酸阿塞那平， 含有一个结晶水， 具有的优点 ： 纯度高， 最大杂质 小于 1 ； 稳定性好， 即使在高。
8、湿度条件下吸湿增重也不明显。 发明内容 0005 本发明的一个目的， 公开了一种马来酸阿塞那平水合物。 0006 本发明的另一个目的， 公开了马来酸阿塞那平水合物的制备方法。 0007 本发明的又一个目的， 公开了包含马来酸阿塞那平水合物的药物组合物。 0008 本发明还公开了马来酸阿塞那平水合物在制造治疗精神分裂症和双相情感障碍 相关疾病药物中的应用。 0009 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 0010 本发明提供了一种比拉斯汀水合物 （式所示） ， 说 明 书 CN 104447771 A 3 2/4 页 4 （） 卡尔费休法 （Karl Fischer法） 是一种测定物质中。
9、水分的各类化学方法中， 对水最为专 一、 最为准确的方法， 已被列为许多物质中水分测定的标准方法， 尤其是有机化合物， 结果 可靠。 0011 样品恒重后， 经6个批次测定， 所述的发明化合物含有的水分在4.17%4.39%(重 量百分比)之间。 马来酸阿塞那平一水合物中水的理论含量为4.29%， 可以认定发明化合物 含有一个结晶水。 0012 该马来酸阿塞那平一水合物晶体， 采用 D/Max-2500.9161 型 X- 射线衍射仪测定， 测定条件 ： Cu Ka 靶， 管电压 40KV， 管电流 100mA。X 射线粉末衍射特征吸收峰 （2） ， d 值和 相对强度如下， 谱线号 2（度）。
10、晶面间距 （d）I/I0 15.0308.75424 27.1607.60114 39.2407.451299 410.2706.01567 512.4605.86238 614.5204.79463 717.6904.51624 818.2203.911315 921.3003.453223 1023.4603.132011 1125.1503.00162 1227.3502.89012 1331.4402.74632 1432.5302.66024 1534.7602.58364 1635.8802.43591 1737.4202.21133 0013 本发明中 2 值的测定使用光源， 精。
11、度为 0.2， 因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围， 其误差范围为 0.2。 0014 本发明的另外一个目的， 马来酸阿塞那平水合物晶体的制备方法。 说 明 书 CN 104447771 A 4 3/4 页 5 0015 本发明人通过大量的实验， 探索精制溶剂与得到的马来酸阿塞那平晶体的关系， 通过将马来酸阿塞那平在丙酮水溶液中加热溶解， 然后分阶段降温， 得到本发明马来酸 阿塞那平水合物晶体的制备方法。 0016 具体包括下列步骤 ： 马来酸阿塞那平加入 7-9 倍 （重量体积比）丙酮水 =1.5-2 ： 3-6 的混合液中， 加热至 60 -80， 趁热过滤， 降温至 35-4。
12、0， 保温 3-4 小时， 然 后再降温至 20 -25， 保温 2-3 小时， 析出结晶， 过滤， 经干燥得到。 0017 该方法重复性好， 放大到中试规模， 光学纯度和晶型均能很好重现。 0018 本发明的又一个目的， 提供了包含马来酸阿塞那平水合物晶体与一种或多种药学 上可接受的载体组成的马来酸阿塞那平水合物的组合物。 0019 本发明的药物组合物制备如下 ： 使用标准和常规的技术， 使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合， 以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。 0020 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份 （。
13、本发明化合物） 的量可以根据患者 的病情、 医生诊断的情况特定的加以应用， 所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节， 活性化合物的量范围为组合物的 1 20（重量） 。 0021 本发明还提供了马来酸阿塞那平水合物在制造治疗精神分裂症和双相情感障碍 相关疾病的药物中的应用。 0022 稳定性试验 发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究， 考察条件为高温 （60 2） 、 强 光照射 （4500Lx500lx） ， 高湿 （92.5%,RH） 考察指标为外观， 含量及有关物质。 0023 结果 ： 在强光、 高温、 高湿条件下从 010 天， 外观， 有关物质、 含量没有改变， 说明。
14、 化学稳定性良好， 适合药物制剂的制造及长期储存。 0024 在 40， 不同相对湿度 （RH） 条件 （75%， 92.5%） 下 , 本发明水合物晶体中水分的测 定 ： 说 明 书 CN 104447771 A 5 4/4 页 6 结果 ： 在 40， 不同相对湿度 （RH） 条件 （75%， 92.5%） 下， 水分保持恒定， 说明稳定性良 好， 适合药物制剂的制造及长期储存。 0025 具体实施方式 ： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明， 使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的， 决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 0026 实施例 1 在装有搅拌、 温度。
15、计、 冷凝器的3000ml反应瓶中， 加入300克马来酸阿塞那平和2400ml 的丙酮水 （2:6）混合液， 开动搅拌， 加热升温至 75， 待全部溶清， 趁热过滤。降温至 35， 保温 3 小时 ； 然后， 降温至 20， 保温 2 小时， 析出结晶， 过滤， 经干燥得到高纯度上述 马来酸阿塞那平水合物晶体 276.1 克， 光学纯度 99.88%。溶剂残留检测符合要求。 0027 经卡尔费休法测定， 含有 4.30%( 重量百分比 ) 的水分。 0028 使用标准和常规的技术， 使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结 合， 以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合 物用于制备口服制剂。仅举例加以说明， 决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 0029 实施例 2 含有马来酸阿塞那平水合物的片剂 处方 ： 马来酸阿塞那平一水合物10克， 乳糖50克， 微晶纤维素260克， 羧甲基淀粉钠50 克， 硬脂酸镁 5 克， 蒸馏水适量， 制成 10000 片。 0030 工艺 ： 将马来酸阿塞那平一水合物粉碎， 过 60 目筛， 与其他物料混合后用蒸馏水 制软材， 16 目筛制粒， 置干燥箱中于 40-45干燥， 硬脂酸镁加入干颗粒中混匀， 压片。 说 明 书 CN 104447771 A 6 。