用于制备3R2,4二离去基团3甲基丁1烯的工艺.pdf

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1、10申请公布号CN104053645A43申请公布日20140917CN104053645A21申请号201280066974922申请日2012112961/565,09420111130USC07C309/73200601C07D493/2220060171申请人阿方拉研究股份有限公司地址加拿大安大略省72发明人法比奥ES索萨胡萨法让瓦拉鲍里斯戈林明潘74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人高瑜郑霞54发明名称用于制备3R2,4二离去基团3甲基丁1烯的工艺57摘要本说明书涉及用于制备具有化学式7的化合物的化合物和工艺，其中LG是离去基团并且HAL是卤化物并且是CL、。

2、BR或I。在制备天然产物，例如软海绵素及其衍生物时，具有化学式7的化合物会是有用的。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014071486PCT国际申请的申请数据PCT/CA2012/0508592012112987PCT国际申请的公布数据WO2013/078559EN2013060651INTCL权利要求书3页说明书17页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书17页10申请公布号CN104053645ACN104053645A1/3页21一种用于制备一种具有化学式7的化合物的工艺，其中LG是一个离去基团，并且HAL是一种卤化物并且是CL、BR或I；该。

3、工艺包括转化一种具有化学式4的化合物来形成一种具有化学式5的化合物，其中PG是一个保护基团并且HAL如以上所定义；将具有化学式5的化合物脱保护来形成具有化学式6的化合物；并且将具有化学式6的化合物的羟基转化或取代为一个离去基团LG，来形成具有化学式7的化合物其中LG如以上所定义。2根据权利要求1所述的工艺，其中具有化学式4的化合物形成自一种具有化学式3的化合物3根据权利要求2所述的工艺，其中对具有化学式3的化合物进行科里福克斯型反应、塞费斯吉尔伯特同系化或贝斯特曼修饰来形成具有化学式4的化合物。4根据权利要求2或3所述的工艺，其中具有化学式3的化合物与二甲基1重氮2氧代丙基膦酸酯反应来形成具有。

4、化学式4的化合物。权利要求书CN104053645A2/3页35根据权利要求2至4中任一项所述的工艺，其中具有化学式3的化合物是通过以下形成的保护具有化学式1的化合物的羟基，其中R是一个烷基或芳基，来形成具有化学式2的化合物；并且将具有化学式2的化合物的羰基碳还原来形成具有化学式3的化合物6根据权利要求5所述的工艺，其中R是甲基。7根据权利要求5或6所述的工艺，其中该还原反应是使用一种氢化物源进行的。8根据权利要求7所述的工艺，其中该氢化物源是氢化二异丁基铝DIBAL。9根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中具有化学式4的化合物与B碘代9硼二环331壬烷BI9BBN或B溴代9硼二环331壬。

5、烷BBR9BBN反应来形成具有化学式5的化合物。10根据权利要求1至9中任一项所述的工艺，其中LG是一种卤化物。11根据权利要求10所述的工艺，其中该卤化物是I。12根据权利要求1至11中任一项所述的工艺，其中LG是一个基于磺酸盐的离去基团。13根据权利要求12所述的工艺，其中该基于磺酸盐的离去基团是全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。14根据权利要求12或13所述的工艺，其中该离去基团是一种甲苯磺酸盐。15根据权利要求1至14中任一项所述的工艺，其中PG是一个基于醚的或基于甲硅烷基的保护基团。16根据权利要求15所述的工艺，其中该基于甲硅烷基的保护基团是。

6、叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMS、三异丙基甲硅烷基氧基甲基TOM、三异丙基甲硅烷基TIPS或叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS。17根据权利要求15或16所述的工艺，其中该基于甲硅烷基的保护基团是叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS。18根据权利要求15所述的工艺，其中该基于醚的保护基团是苄基BN、2甲氧基乙氧基甲基MEM、三苯甲基TR、单甲氧三苯甲基MMT、二甲氧三苯甲基DMT、甲氧基甲基MOM、对甲氧苄基PMB或四氢吡喃基THP。权利要求书CN104053645A3/3页419具有化学式8的化合物其中TS是一种甲苯磺酸酯CH3C6H4SO2。20一种具有化学式7的化合物，其中LG是一个离去基团，并且H。

7、AL是一种卤化物并且是CL、BR或I，具有99或更大的对映异构体过量。21根据权利要求20所述的化合物，其中LG是一种卤化物或一个基于磺酸盐的离去基团。22根据权利要求20或21所述的化合物，其中该卤化物是CL、BR或I。23根据权利要求20或21所述的化合物，其中该卤化物是I。24根据权利要求20或21所述的化合物，其中该基于磺酸盐的离去基团是全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。25根据权利要求20或21所述的化合物，其中该基于磺酸盐的离去基团是甲苯磺酸盐。26根据权利要求20至25中任一项所述的化合物，其中该对映异构体过量EE是999。27一种用于制备。

8、软海绵素B或其衍生物的工艺，包括如在权利要求118任一项中定义的方法。28一种用于制备软海绵素B或其衍生物的工艺，包括使如在权利要求20至26任一项中定义的化合物反应。29根据权利要求27或28所述的工艺，其中该软海绵素B衍生物是艾日布林。权利要求书CN104053645A1/17页5用于制备3R2,4二离去基团3甲基丁1烯的工艺相关申请的交叉引用本申请要求于2011年11月30日提交的美国临时专利申请号61/565,094的权益和优先权。上面提到的专利申请的内容特此通过引用清楚地结合到其详细说明中。领域0001本说明书涉及一种用于制备3R2,4二离去基团3甲基丁1烯及其中间体的工艺。背景00。

9、02已经将软海绵素类似物披露为具有抗癌和抗有丝分裂活性US6,214,865，通过引用结合在此。具体而言，已经将首先从海绵黑色软海绵中分离的软海绵素B报道为一种有效的抗癌剂US6,214,865；WO2005/118565A1和WO2009/124237A1，全部通过引用结合在此。软海绵素B0003已经将3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A披露为软海绵素天然产物和衍生物的合成中的结构单元1AKATRINA卡特里娜，L等人，ANGEWANDTECHEMIE应用化学，国际版，2009，第48卷，第13期，23462350，BKIM金，DS等人，JOURNALOFTHEAMERICANCHEMICALS。

10、OCIETY美国化学会志，2009，第131卷，第43期，1563615641，CGUO郭，H等人，美国化学会志，2009，第131卷，第42期，1538715393，DCHOI崔，HW等人，ORGANICLETTERS有机快报，2002，第4卷，第25期，44354438，全部通过引用结合在此。已经披露通过两种合成方法制备3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A，1B，这二者都可能不适合大规模制造药物质量的材料。第一种途径涉及铜酸盐的不对称SN2反应。除了对于铜酸盐化学而言会是固有的困难，分离的产物是98对映异构体过量的EE，其中它的对映体以刚好高于监管机构可能总体上要求的010存在。第二种方法涉及。

11、使用一种自燃性化学物质三甲基铝，这会造成对于大规模反应而言显著有害。说明书CN104053645A2/17页60004本领域对于用于制备3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A及其类似物7的工艺存在需要，它们可以用于制备软海绵素天然产物、其衍生物和类似物，例如像并且不限于，SNARAYAN纳拉扬和其他人的近期出版物中描述的化合物艾日布林BIOORGANICANDMEDICINALCHEMISTRYLETTERS生物有机化学与医药化学快报，2011,16301633；生物有机化学与医药化学快报，2011,16341638，生物有机化学与医药化学快报，2011,16391643，以及在艾日布林的位置C32。

12、上具有修饰侧链的其他艾日布林类似物。另外，本领域对于用于制备3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A及其类似物7的工艺存在需要，它们可以制备自可商购的起始材料。此外，本领域对于用于制备3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A及其类似物7的工艺存在需要，它们以高对映异构体过量生成3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A及其类似物7。另外，本领域对于用于制备3R2,4二碘代3甲基丁1烯7A及其类似物7的工艺存在需要，其中该工艺是可扩展的。发明概述0005在一个方面，本说明书披露了一种用于制备具有化学式7的化合物的工艺，其中LG是一个离去基团，并且HAL是一种卤化物并且是CL、BR或I；该工艺包括转化一种具有化学式4的化合。

13、物来形成一种具有化学式5的化合物，其中PG是一个保护基团并且HAL如以上所定义；将具有化学式5的化合物脱保护来形成具有化学式6的化合物；并且将具有化学式6的化合物的羟基转化或取代为一个离去基团LG，来形成具有化学式说明书CN104053645A3/17页77的化合物其中LG如以上所定义。0006在另一个方面，本说明书披露了一种具有化学式8的化合物其中TS是甲苯磺酸酯CH3C6H4SO2。说明0007如上所述，在一个方面，本说明书涉及一种用于制备具有化学式7的化合物的工艺，其中LG是一个离去基团，并且HAL是一种卤化物并且是CL、BR或I；该工艺包括转化一种具有化学式4的化合物来形成一种具有化学。

14、式5的化合物，其中PG是一个保护基团并且HAL如以上所定义；将具有化学式5的化合物脱保护来形成具有化学式6的化合物；并且将具有化学式6的化合物的羟基转化或取代为一个离去基团LG，来形成具有化学式7的化合物说明书CN104053645A4/17页8其中LG如以上所定义。0008用于将一种具有化学式4的化合物转化为一种具有化学式5的化合物的工艺并不受具体的限制，并且可以通过卤化物的加成而发生，其中卤化物是CL、BR或I。取决于保护基团和总体合成方案，可以使用不同试剂用于卤化物和炔烃的加成。用于卤化物和炔烃的加成的试剂不受具体的限制并且应该也是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，。

15、例如但不限于，使用一种卤化氢或硼烷试剂用于卤化物和炔烃的加成。在一个另外的实施例中，例如但不限于，卤化氢是HCL、HBR或HI。在另一个实施例中，例如但不限于，硼烷试剂是B碘代9硼二环331壬烷BI9BBN或B溴代9硼二环331壬烷BBR9BBN。0009如在此所披露，离去基团是可以在断键步骤中脱离分子的分子片段或稳定的种类。根据本说明书，该离去基团不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。离去基团离开的能力与共轭酸的PKA有关，其中更低的PKA与更好的离去能力相关。离去基团的实例包括但不限于卤化物或磺酸盐。卤化物可以包括例如CL、BR或I。磺酸盐的实例可以包括但不限于全。

16、氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。在一个实施例中，例如但不限于，该离去基团是甲苯磺酸盐。在另一个实施例中，例如但不限于，该离去基团是I。0010如在此所述，用于将具有化学式6的化合物的羟基转化或取代为一个离去基团来形成具有化学式7的化合物的工艺不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不限于，通过形成例如但不限于磺酸盐基团将羟基转化为一个离去基团。在另一个实施例中，例如但不限于，羟基经历取代来形成一个离去基团，例如但不限于卤化物。0011在一个另外的实施例中，用于将羟基转化为磺酸盐离去基团的工艺不受具体的限制并且。

17、应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，羟基被转化为甲苯磺酸盐。方案1披露了，作为一个实施例，其中具有化学式6A的化合物与甲苯磺酰氯反应来形成具有化学式8的化合物。方案1用于制备具有化学式8的化合物的工艺。0012在另一个实施例中，用于将羟基取代为一个离去基团的工艺不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，用一种卤化物例说明书CN104053645A5/17页9如但不限于CL、BR或I取代羟基。方案2披露了，作为一个实施例，其中具有化学式6A的化合物与四碘化碳和三苯基膦反应来形成具有化学式7A的化合物。方案2用于制备具有化学式7A的化。

18、合物的工艺。0013在一个实施例中，具有化学式4的化合物形成自一种具有化学式3的化合物，其中PG如在此所述。在一个另外的实施例中，对具有化学式3的化合物进行COREY科里FUCHS福克斯型反应、SEYFERTH塞费斯GILBERT吉尔伯特同系化或BESTMANN贝斯特曼修饰来形成具有化学式4的化合物。0014科里福克斯反应，也称为RAMIREZ拉米雷斯COREY科里FUCHS福克斯反应，是本领域已知的。该反应导致醛转化为炔烃方案3。不受具体理论限制，该反应总体上涉及在三苯基膦PPH3存在下，醛与四溴化碳反应，以形成一种二溴代烯，在强碱例如像但不限于丁基锂存在下，二溴代烯可以经历金属卤素交换。然。

19、后可以例如但不限于用水或醇淬灭该反应来形成炔烃。方案3科里福克斯反应0015塞费斯吉尔伯特同系化或其贝斯特曼修饰反应是本领域已知的。这些同系化反应导致一个额外的碳单元增加至起始材料，并且类似于科里福克斯反应，将一种醛转化为炔烃。方案4显示了塞费斯吉尔伯特同系化反应针对酮显示的反应，并且涉及使用重氮甲基膦酸二甲酯。该反应的贝斯特曼修饰方案5涉及使用在原位生成重氮甲基膦酸二甲酯的二甲基1重氮2氧代丙基膦酸酯。说明书CN104053645A6/17页10方案4代表性塞费斯吉尔伯特同系化反应。方案5塞费斯吉尔伯特同系化反应的代表性贝斯特曼修饰。0016在一个实施例中，只要该反应导致形成炔烃，就可以使用。

20、科里福克斯、塞费斯吉尔伯特的修饰或贝斯特曼修饰反应来进行该反应。在一个另外的实施例中，可以使用其他反应来将醛、酮、酯、酸酐、酯或其他类似物转化为希望的炔烃。仍在一个另外的实施例中，具有化学式3的化合物与二甲基1重氮2氧代丙基膦酸酯反应来形成具有化学式4的化合物。0017在一个实施例中，如方案6所示，可以从具有化学式1的化合物制备具有化学式3的化合物。在一个另外的实施例中，具有化学式1的化合物是可以按高对映异构体纯度大约999EE商购的或可以制备的R3羟基2甲基丙酸甲酯ROCHE罗氏酯1A其中R是甲基。使用高对映异构体纯度的起始材料可以有助于获得具有化学式3的化合物，并且从其上以高对映异构体过量。

21、获得具有化学式7的化合物。在一个实施例中，例如但不限于，具有化学式2至8的化合物中任一个的对映异构体纯度是约990、991、992、993994、995、996、997、998、999EE或之间的任何值。0018如方案6所示，该工艺涉及保护具有化学式1的化合物的羟基来形成具有化学式说明书CN104053645A107/17页112的化合物，随后将具有化学式2的化合物的羰基碳还原来形成具有化学式3的化合物。方案6用于从化合物1形成化合物3的工艺。0019具有化学式1的化合物中的R基团不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，该R基团是一个烷基或芳基。烷基的长。

22、度或烷基或芳基中的原子个数不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不限于，该烷基是一个C16烷基。在另一个实施例中，例如但不限于，该芳基是一个C614芳基。0020根据本说明书，术语C16烷基不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。C16烷基可以是例如但不限于任何直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1,2二甲基丙基、2乙基丙基、1甲基2乙基丙基、1乙基2甲基丙基、1,1,2三甲基丙基、1,1,2三乙基丙基、1,1二甲基丁基、2,2二甲基丁基、2乙。

23、基丁基、1,3二甲基丁基、2甲基戊基或3甲基戊基。0021根据本说明书，术语芳基不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。术语“芳基”是指具有至少一个环该环具有共轭的电子系统的芳香基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基也称为杂芳基和联芳基，所有这些都可以是可任选取代的。芳基可以包括例如但不限于六至十四个原子。芳基的实例可以包括但不限于苯基、吡啶基或萘基。0022如在此所述并且用于保护具有化学式1的化合物的羟基的保护基团PG不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，使用的保护基团是，例如但不限于基于醚的或基于甲硅烷基的保护基团。0023在一个另外的实施例。

24、中，基于醚的保护基团是例如但不限于苄基BN、2甲氧基乙氧基甲基MEM、三苯甲基TR、单甲氧三苯甲基MMT、二甲氧三苯甲基DMT、甲氧基甲基MOM、对甲氧苄基PMB或四氢吡喃基THP。用于移除基于醚的保护基团的工艺不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例说明书CN104053645A118/17页12中，例如但不限于，可以通过使用酸脱保护步骤或通过氢化作用移除基于醚的保护基团。0024在另一实施例中，基于甲硅烷基的保护基团是例如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMS、三异丙基甲硅烷基氧基甲基TOM、三异丙基甲硅烷基TIPS或叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS。仍在。

25、一个另外的实施例中，该保护基团是叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS。用于移除基于甲硅烷基的保护基团的工艺不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不限于，通过使用一种氟化物源来移除基于甲硅烷基的保护基团。氟化物源不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个另外的实施例中，该氟化物源是，例如但不限于氟化钠NAF、氟化四正丁基铵TBAF、氢氟化吡啶鎓HFPY或氟化三乙铵HFNET3。0025可以使用一种还原剂进行具有化学式2的酯的还原，这应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。根据本说明书，使用的还原剂不受具体的限制。在一个实。

26、施例中，例如但不限于，该还原剂提供氢离子至具有化学式2的化合物中的羰基的碳原子。在一个另外的实施例中，用于提供氢离子的试剂是，例如但不限于氢化二异丁基铝DIBAL或氢化铝钠NAALH4。0026如以上所指出，在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式8的化合物，其中TS是甲苯磺酸酯CH3C6H4SO20027在一个实施例中，起始自具有化学式1的化合物的用于制备具有化学式7A和8的化合物的总体工艺如在方案7中所示。说明书CN104053645A129/17页13方案7从具有化学式1A的化合物罗氏酯制备具有化学式7A和8的化合物的工艺的一个实施例。0028在一个实施例中，方案7披露了用于制备具有化学式。

27、7A和8的化合物的工艺化合物8是具有化学式7的化合物的一个特定实施例，起始自R3羟基2甲基丙酸甲酯罗氏酯1A它是可以按高对映异构体过量商购的。使用1A可以有助于按高对映异构体过量获得具有化学式7的化合物，使用如在此所述的工艺。0029简言之，使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯TBDPSCL，用甲硅烷基保护基团，例如叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS保护罗氏酯1A的羟基，来形成具有化学式2A的化合物。取决于使用的条件和试剂，用氢化物源例如氢化二异丁基铝DIBAL还原保护的酯2A，可以生成1,3单保护的醇或具有化学式3A的化合物。例如通过SWERN斯文氧化可以氧化1,3单保护的化合物，来形成具有化学式3A的化。

28、合物。使用如在此披露的条件，可以将保护的醛3A转化为炔烃4A，随后是卤化物例如碘加成，来形成具有化学式5A的化合物。使用氟化物源，将具有化学式5A的化合物脱甲硅烷基化来形成具有化学式6A的化合物。为了形成具有化学式7A的化合物，具有化学式6A的化合物可以与IPPH3可以形成自I2、PPH3反应。可替代地，具有化学式6A的化合物可以与甲苯磺酰氯TSCL反应，来形成具有化学式8的化合物。实施例00301一种用于制备具有化学式7的化合物的工艺，说明书CN104053645A1310/17页14其中LG是一个离去基团，并且HAL是一种卤化物并且是CL、BR或I；该工艺包含转化一种具有化学式4的化合物来。

29、形成一种具有化学式5的化合物，其中PG是一个保护基团并且HAL如以上所定义；将具有化学式5的化合物脱保护来形成具有化学式6的化合物；并且将具有化学式6的化合物的羟基转化或取代为一个离去基团LG，来形成具有化学式7的化合物其中LG如以上所定义。00312根据实施例1所述的工艺，其中具有化学式4的化合物形成自具有化学式3的化合物00323根据实施例2所述的工艺，其中对具有化学式3的化合物进行科里福克斯型反应、塞费斯吉尔伯特同系化或贝斯特曼修饰来形成具有化学式4的化合物。00334根据实施例2或3所述的工艺，其中具有化学式3的化合物与二甲基1重氮2氧代丙基膦酸酯反应来形成具有化学式4的化合物。003。

30、45根据实施例2至4中任一项所述的工艺，其中具有化学式3的化合物是通过以说明书CN104053645A1411/17页15下形成的保护具有化学式1的化合物的羟基，其中R是一个烷基或芳基，来形成具有化学式2的化合物；并且将具有化学式2的化合物的羰基碳还原来形成具有化学式3的化合物00356根据实施例5所述的工艺，其中R是甲基。00367根据实施例5或6所述的工艺，其中该还原反应是使用一种氢化物源进行的。00378根据实施例7所述的工艺，其中该氢化物源是氢化二异丁基铝DIBAL。00389根据实施例1至8中任一项所述的工艺，其中具有化学式4的化合物与BI9BBN或BBR9BBN反应来形成具有化学式。

31、5的化合物。003910根据实施例1至9中任一项所述的工艺，其中LG是一种卤化物。004011根据实施例10所述的工艺，其中该卤化物是I。004112根据实施例1至11中任一项所述的工艺，其中LG是一个基于磺酸盐的离去基团。004213根据实施例12所述的工艺，其中该基于磺酸盐的离去基团是全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。004314根据实施例12或13所述的工艺，其中该离去基团是一种甲苯磺酸盐。004415根据实施例1至14中任一项所述的工艺，其中PG是一种基于醚的或基于甲硅烷基的保护基团。004516根据实施例15所述的工艺，其中该基于甲硅烷基的保护。

32、基团是叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMS、三异丙基甲硅烷基氧基甲基TOM、三异丙基甲硅烷基TIPS或叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS。004617根据实施例15或16所述的工艺，其中该基于甲硅烷基的保护基团是叔丁基二苯基甲硅烷基TBDPS。004718根据实施例15所述的工艺，其中该基于醚的保护基团是苄基BN、2甲氧基乙氧基甲基MEM、三苯甲基TR、单甲氧三苯甲基MMT、二甲氧三苯甲基DMT、甲氧基甲基MOM、对甲氧苄基PMB或四氢吡喃基THP。004819具有化学式8的化合物说明书CN104053645A1512/17页16其中TS是一种甲苯磺酸酯CH3C6H4SO2。004920具有化学式7的化。

33、合物，其中LG是一个离去基团，并且HAL是一种卤化物并且是CL、BR或I，具有99或更大的对映异构体过量。005021根据实施例20所述的化合物，其中LG是一种卤化物或一个基于磺酸盐的离去基团。005122根据实施例20或21所述的化合物，其中该卤化物是CL、BR或I。005223根据实施例20或21所述的化合物，其中该卤化物是I。005324根据实施例20或21所述的化合物，其中该基于磺酸盐的离去基团是全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。005425根据实施例20或21所述的化合物，其中该基于磺酸盐的离去基团是甲苯磺酸盐。005526根据实施例20至25。

34、中任一项所述的化合物，其中该对映异构体过量EE是999。005627一种用于制备软海绵素B或其衍生物的工艺，包括如在实施例118任一项中定义的方法。005728一种用于制备软海绵素B或其衍生物的工艺，包括使如在权利要求20至26任一项中定义的化合物反应。实例0058以下实例是说明性的和非限制性的，并且表示本发明的特定实施例。0059实例1化合物2A的制备其中PG是TBDPS并且R是ME0060在1L三颈圆底烧瓶中，在氮气下，磁力搅拌在235ML二氯甲烷中的酯1A250G的溶液。向该溶液添加187G的咪唑并且搅拌生成的混合物，直至所有内容物已经完全溶解。然后在冰浴中将生成的澄清无色溶液冷却至5，。

35、此后经15分钟分两份30ML和25ML添加55ML的净叔丁基二苯基甲硅烷基氯TBDPSCL，582G，2116MMOL，10当量。观察该溶液至逐渐雾化，并且然后随着白色结晶悬浮沉淀而变得模糊。薄层层析法TLC分析庚说明书CN104053645A1613/17页17烷中的10V/VETOAC，AMCS和KMNO4染色显示90分钟后TBDPSCL消失，并且等分部分的NMR显示在这个时间以后化合物1A消失。2小时以后，将200ML的5W/W碳酸氢钠水溶液添加至该圆底烧瓶中，并且允许在室温搅拌15分钟，此后分离该混合物，并且用100ML二氯甲烷萃取水层。然后合并有机物，并且用2X200ML盐水洗涤，用。

36、硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2A，为淡黄色油7405G，98产率。0061实例2化合物2A的制备其中PG是TBDPS并且R是ME0062将在二氯甲烷15L中的酯1A211G的溶液冷却至20，此后添加咪唑159G。一旦所有试剂都已溶解，滴加净叔丁基二苯基甲硅烷基氯520G，保持反应温度低于0。允许该反应加热至室温，并且在搅拌过夜后，用冰冷水600ML将其淬灭。将层分离，并且用MGSO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，以给出粗化合物2A690G，为黄色油，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。0063实例3还原2A以形成3A0064将在二氯甲烷300ML中的酯2A200G的溶液冷却至7。

37、0，此后滴加氢化二异丁基铝的溶液1M在二氯甲烷中，68ML，这样使得在添加期间反应温度不超过65。搅拌1H后，一次性添加甲醇27ML，并且允许该溶液加温至室温。添加酒石酸钠钾的饱和水溶液300ML，并且将两相混合物再剧烈搅拌一小时。将层分离，并且将水相用二氯甲烷50ML萃取3次。用盐水100ML洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出希望的醛3A174G，为稠的澄清的无色油，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。0065实例4形成化合物3A0066将在二氯甲烷20L中的化合物2A200G的溶液冷却至70，此后滴加氢化二异丁基铝的溶液1M在二氯甲烷中，118L，这样使得。

38、反应温度不超过60。允许将该反应混合物加热至20，并且然后通过滴加水性PH7缓冲溶液270ML将其淬灭。搅拌过夜后，过滤该反应混合物，并且用二氯甲烷10L洗涤残余物。在减压下浓缩合并的滤液以给出希望的醇176G，为一种淡黄色油，将其溶解在二氯甲烷10L中以形成溶液A。0067将在二氯甲烷16L中的草酰氯溶液70ML冷却至70，此后滴加DMSO76ML，这样使得反应温度不超过60。搅拌20MIN后，滴加溶液A，这样使得反应温说明书CN104053645A1714/17页18度不超过55。搅拌该反应混合物30MIN，并且然后添加三乙胺374ML，也是滴加，以确保反应温度不超过55。在60下搅拌该反。

39、应2H，然后加热至40，并且通过添加饱和氯化铵水溶液10L和水10L进行淬灭。将相分离，并且依次用水13L和盐水13L洗涤有机层，然后在减压下浓缩，以给出醛3A183G，为黄色油，将其不经任何进一步纯化而直接用于下一步骤。0068实例5形成具有化学式4A的炔烃0069将在无水四氢呋喃235ML中的1重氮2氧代丙基膦酸二甲酯130G，676MMOL的溶液冷却至70，同时在氮气下磁力搅拌。然后经30分钟向搅拌的溶液中滴加甲醇中的1353ML的05M甲醇钠溶液。添加完成后，经30分钟向搅拌的溶液中滴加无水四氢呋喃134ML中的醛3A92G，282MMOL的溶液。添加完成后，允许生成的溶液经30分钟的。

40、时间段缓慢加热至室温，此后将其在室温下搅拌16小时。此时的TLC分析显示产物存在。用100ML5W/WNAHCO3水溶液淬灭搅拌的溶液，并且然后在减压下通过目测浓缩至其原始体积的约50。然后用6X50ML甲基叔丁基醚MTBE萃取这一混合物。合并有机萃取物，用200ML盐水洗涤，用NA2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出84G的粗产物。然后使用庚烷中的5V/V乙酸乙酯在硅胶上进行色谱法分析，以给出80G88产率的纯产物4A。0070实例6形成具有化学式4A的炔烃0071将四氢呋喃20L中的1重氮2氧代丙基膦酸二甲酯248G的溶液冷却至70，并且滴加NAOME溶液MEOH中25W/W，295M。

41、L和无水甲醇300ML的混合物，保持反应温度低于60。在70下搅拌该反应1H，此后滴加在四氢呋喃700ML中的醛3A183G的溶液，保持反应温度低于60。允许生成的反应混合物缓慢加热至10，此后用饱和水性NAHCO3700ML和水14L的混合物将其淬灭。用甲基叔丁基醚14L稀释后，将层分离，并且用甲基叔丁基醚14L萃取水相一次。用盐水14L洗涤合并的有机层两次，在减压下浓缩并且将其施加至硅胶垫150G上。用庚烷洗脱，随后在减压下浓缩，给出炔烃4A141G，为无色油。0072实例7形成化合物5A，其中HAL是I说明书CN104053645A1815/17页190073在二氯乙烷/干冰浴中，在氮气。

42、下，用磁力搅拌，将40ML庚烷中的4A20G，31MMOL溶液冷却至20。经十分钟，向这一溶液中滴加己烷中的74ML12当量的B碘代9硼二环331壬烷BI9BBN的1M溶液。然后通过用冰浴替换该冷却浴，允许该溶液加热至0。1小时后，收集等分部分，并且用乙酸处理。等分部分的NMR分析显示存在希望的产物，并且起始材料消失。90分钟后，向该溶液中添加24ML的净冰乙酸，允许将其在0下搅拌1小时。然后允许经30分钟将生成的溶液加热至室温，之后向该反应混合物中缓慢添加100ML的5W/W水性碳酸氢钠，并且然后将其放置在分液漏斗中，用100ML的1M硫代硫酸钠水溶液洗涤，用100ML盐水洗涤，用硫酸钠干燥。

43、，过滤并在减压下浓缩，以给出40G的浅黄色油。然后使用庚烷中的5V/V乙酸乙酯溶液在硅胶上对这一油进行色谱法分析，以给出26G94产率的产物5A。0074实例8形成化合物5A，其中HAL是I0075将在庚烷28L中的4A140G溶液冷却至40，并且滴加B碘代9硼二环331壬烷溶液在己烷中1M，520ML，保持反应温度低于30。进一步搅拌该反应1H，此后向该溶液中滴加冰乙酸37ML，保持反应温度低于15。允许生成的反应混合物加热至0，并且然后用水14L中的NAHCO372G水溶液淬灭。将相分离，并且依次用水15L和盐水10L洗涤有机层，然后在减压下浓缩。将残余物274G溶解在庚烷500ML中，并。

44、且施加至硅胶柱500G上。用庚烷洗脱，给出碘化物5A185G，为无色油。0076实例9形成化合物6A以及将其转化为化合物80077向在二氯甲烷5ML中的5A1G冷却溶液中添加吡啶中的氟化氢溶液70W/W，06ML。然后允许将该反应混合物缓慢加热至室温，并且搅拌18小时。用NAHCO3水溶液5W/W，10ML淬灭该反应混合物，将相分离并且用盐水10ML洗涤有机层，用NA2SO4干燥并过滤。然后向滤液中添加对甲苯磺酰氯064G、三乙胺038ML和4二甲基氨基吡啶007G。加热该反应16小时，此后将其用二氯甲烷10ML稀释，然后依次用水性HCL1M，10ML洗涤，用水性碳酸氢钠5W/W，10ML和盐。

45、水10ML洗涤两次。用硫酸钠干燥后，过滤有机层，在减压下浓缩并且使用庚烷中的5V/V乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅说明书CN104053645A1916/17页20胶上进行色谱法分析，以给出化合物805G。0078实例10形成化合物6A0079将四氢呋喃925ML中的化合物5A185G溶液冷却至5，此后滴加氟化四丁基铵溶液四氢呋喃中1M，452ML，这样使得反应温度不超过10。将该反应加热至室温并且搅拌4H，之后将其用饱和氯化铵水溶液60ML淬灭。将层分离，并且在减压下浓缩有机相。将残余物施加至硅胶柱870G上，并且用环己烷中的梯度020V/V乙酸乙酯，随后是二氯甲烷中的另一梯度1020V/V乙酸乙。

46、酯洗脱。在减压下浓缩所有包含产物的级分，并且将残余物施加至另一硅胶柱100G上，并且用环己烷中的梯度2067V/V二氯甲烷洗脱，给出希望的醇6A79G，为淡黄色油。0080实例11形成化合物7A，其中LG和HAL都是I0081向丙酮1ML中的80075G的溶液中添加碘化钠0124G。在50下搅拌该反应混合物16小时，此后将其用戊烷10ML进行稀释。过滤生成的悬浮液并且用戊烷清洗残余物。依次用1M硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤合并的滤液，然后用NA2SO4干燥，过滤并在大气压下浓缩。使用庚烷作为洗脱剂对残余物进行色谱法分析，以给出化合物7A，为淡粉色油0054G。0082实例12形成化合物7A008。

47、3将在二氯甲烷45ML中的化合物6A20G和三苯基膦272G的溶液冷却至5，并且部分地添加固体N碘代丁二酰亚胺NIS，233G，这样使得反应温度不超过10。加热该反应至室温，并且搅拌过夜，此后用水40ML将其淬灭。将相分离，并且用水40ML洗涤有机层两次，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在环己烷40ML中，过滤并在减压下浓缩滤液，并且将生成的油施加至硅胶柱12G上，并且用环己烷进行洗脱，以给出化合物7A17G，为无色液体。0084实例13形成化合物7A说明书CN104053645A2017/17页210085向甲苯400ML中的化合物6A200G和三苯基膦297G的溶液中混入乙腈100ML中的咪。

48、唑154G溶液，并且部分地向生成的混合物中添加固体碘287G，这样使得反应温度不超过30。加热生成的悬浮液至55，并且在此温度下搅拌直至反应完成。用水400ML，随后是10W/W硫代硫酸钠水溶液200ML和盐水400ML洗涤反应混合物两次。在减压下浓缩有机相，并且将残余物悬浮在环己烷400ML中。过滤混合物，用环己烷200ML洗涤固体，并且在减压下浓缩合并的滤液。将残余物施加至硅胶柱100G上，并且用环己烷洗脱，以给出化合物7A212G，为无色液体。0086实例14形成化合物9A0087将在无水二氯甲烷55ML中的三苯基膦431G溶液冷却至10，并且一次性添加无水二氯甲烷205ML中的四溴化碳。

49、272G溶液。溶液恢复到10后，滴加无水二氯甲烷315ML中的化合物3A134G溶液。在10下搅拌该反应混合物4小时，此后用NAHCO3水溶液5W/W，10ML将其淬灭。将相分离，并且依次用水10ML和盐水10ML洗涤有机层，然后用NA2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用庚烷中的梯度05V/V乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱法分析，以给出化合物9A13G。0088实例15形成化合物4A0089向在干冰/丙酮浴中冷却至70的无水四氢呋喃中的化合物9A10G的搅拌溶液中滴加己烷21ML中的25M正丁基锂溶液。在70下搅拌该反应90分钟，此后将其加热至0，并且用饱和氯化铵水溶液5ML淬灭。用庚烷50ML稀释该反应混合物，并且依次用5W/W碳酸氢钠水溶液100ML和盐水100ML进行洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，以给出澄清的无色油09G。然后使用庚烷中的梯度540V/V乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上对此进行色谱法分析，以给出化合物4A052G。0090可以对描述的实施例作出某些适应和修改。因此，上面讨论的实施例被认为是说明性的而非限制性的。说明书CN104053645A21。