本发明涉及旋光吡喃并苯噁二唑化合物，该化合物是合成用于治疗高血压和哮喘的吡喃并苯并噁二唑衍生物重要中间体。本发明还涉及将吡喃并苯并噁二唑化合物拆分的方法。 通式Ⅲ表示的吡喃并苯并噁二唑衍生物（以下简称化合物Ⅲ）可以以其外消旋混合物（特开昭No 49788/9990和USPNo4900752）而制得。
式中，A是羟基或OC（O）CH3-nXn（X为F、Cl、Br、甲基或甲氧基，n是0或1～3的整数）;
当R1为氢时，R2是氢、C（Z）CH3-nXn（其中Z是氧或硫，X和n定义如上）或者C（Z）NHCH3-nXn（其中Z和n如上所述）;
当R1不是氢时，R1和R2一起代表（CH2）m-1C（Z）（其中m是4或5，Z定义如上），（CH2）m-2NHC（Z）或（CH2）m-2OC（Z）基（其中Z和m定义如上）。化合物Ⅲ具有强烈的扩张血管和降压活性，因此预计其作为治疗高血压、心绞痛、心律失常、脑循环失常和哮喘的药物是很有用的。
如J特许公开，49788/7990所述，化合物Ⅲ可按下列方式完成：
反应式1
在上述反应式中，Y是离去基团，例如卤原子（如氯、溴或碘，乙酰氧基或三氟乙酰氧基;
Y1是氯、溴、碘、O或P-甲苯磺酸基或甲磺酸基;
m、n和X定义如上。
化合物〔A〕，即R1是氢时的化合物（Ⅲ）可以通过如需要在碱存在下使以外消旋混合物的形式得达的吡喃并苯并噁二唑化合物（（简称化合物〔（±）Ⅰ〕）与酰化剂YC（O）CH3-nXn（其中X、Y和n定义如上）反应（参照反应式1）而制得。
化合物（B），即R1是氢时的化合物〔Ⅲ〕可以通过使化合物〔（±）Ⅰ〕与异氰酸酯C（O）NCH3-nXn或异硫代氰酸酯XnCH3-nNC（S）（其中，X，Z和n定义如上）反应而制得（参照反应式2）。
化合物（C），即R1和R2一起为（CH2）m-1C（O）基时的化合物（Ⅲ）可以通过在根据需要而使用的有脱碱存在下使化合物〔（±）Ⅰ〕与酰化剂YC（O）（CH2）m-1Y1（其中Y、Y1和m定义如上）反应，然后再在根据需要而使用的碱的存在下环化反应产物而制备（参照反应式3）
反应物〔D〕，即R1和R2一起为（CH2）m-2NHC（Z）基（其中Z和m定义如上）时的化合物〔Ⅲ〕可以如下制备，即使化合物〔（±）Ⅰ〕与异氰酸酯（O）CN（CH2）m2Y1或异硫代氰酸酯（S）CN（CH2）m-2Y1（其中，Y1及m定义如上）反应，然后在根据需要使用的碱的存在下使反应产物环化（参照反应式4）。
化合物〔E〕，即R1和R2一起为（CH2）m-2OC（O）（其中m定义如上）时的化合物〔Ⅲ〕可以如下制备，即使化合物〔（±）Ⅰ〕与卤代碳酸酯YC（O）O（CH2）m-2Y1（其中Y、Y1和m定义如上）在根据需要使用的碱的存在下反应，然后在根据需要使用的碱的存在下使反应产物环化（参照反应式5）。
在上述反应式中，Z是硫的化合物〔Ⅲ〕可以通过用Lawesson试剂将对应的Z为氧的化合物硫化来制备。
如特许公开No49798/1990所述，化合物〔（±）Ⅰ〕可按下列方式制备：
化合物〔（±）Ⅰ〕可这样制备，即用次氯酸钠处理已知化合物（F（，用还原剂。如亚磷酸三乙酯来还原所形成的化合物〔G）的N-氧基，然后使所形成的化合物（H）与氨在惰性溶剂中反应。
但是还没有过关于化合物〔（±）Ⅰ〕的旋光析分的极道。
另外，上述外消旋化合物〔Ⅲ〕，在吡喃环的3，4位带有2个不对称碳原子，所以它有两个旋光异构体（化合物〔Ⅲ＊〕和〔Ⅲ＊＊〕）。但是上述特许公开No.49788/1990既没有叙述该旋光吡喃并苯并噁二唑衍生物，也没有叙述任何他的制备方法。
在医药领域，经常发现旋光异物体在药理活性和安全性上相互不同。因此，期望旋光析分这些异构物以便开发出更好的药品。
本发明人发现对应于化合物〔Ⅲ＊〕的旋光吡喃并苯并噁二唑衍生物在医药活性上显著地优于对应于化合物〔Ⅲ＊＊〕的旋光吡喃并苯并噁二唑衍生物。化合物〔Ⅲ＊〕是通过在乙醇中呈右旋的旋光吡喃并苯并噁二唑化合物（对应于化合物〔（+）〕，该化合物将在后面描述）。化合物〔Ⅲ＊＊〕是通过一种对映体（对应于化合物〔（-）Ⅰ〕，该化合物将在后面描述）。本发明就是如此为基础完成的。
因此，本发明涉及旋光拆分化合物〔（±）Ⅰ〕的方法，该方法包括使通式〔（±）Ⅰ〕的吡喃并苯并噁二唑化合物的外消旋混合物与通式〔Ⅱ〕的旋光羧酸（简称化合物（Ⅱ）反应，
然后再分离形成的非对映盐。另外，本发明还涉及通过上述方法制得的介于2个旋光异构体之间的在乙醇中呈右旋的旋光吡喃并苯并噁二唑化合物〔（±）Ⅰ〕（对应于上述化合物〔（+）Ⅰ〕）。
化合物（Ⅱ）是一种旋光析分剂并以化合物〔（+）Ⅱ〕和〔（-）Ⅱ〕2个旋光异构体存在，它可以通过特许公开No.83144/1986的方法而制备。
现在叙述将化合物〔（+）Ⅰ〕旋光拆分为化合物〔（+）Ⅰ〕和其对映体，即化合物〔（-）Ⅰ〕的方法。
〔反应式Ⅰ〕
步骤A
在步骤A中，化合物〔（±）Ⅰ〕与旋光拆分剂化合物〔（-）Ⅱ〕反应，然后再结晶。因此，非对映盐〔（+）Ⅰ.（-）Ⅱ〕可很容易地以晶体形式制得。
但是，应注意得到的晶体根据使用的溶剂可以是溶解的（见实施例）。
同样，非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ〕也可以通过用化合物〔（+）Ⅱ〕化合物〔（+）Ⅱ〕作旋光拆分剂来制备。
因此，化合物〔（±）Ⅰ〕的所希望的旋光异构体可以通过选择合适的拆分剂而得到。
在步骤A中使用的溶剂，虽然本发明要求不严格，但是以酮例如丙酮和甲基异丁基酮为最好。在这种情况下，非对映盐以溶剂合物的形式结晶出。
反应温度通常为-20～100℃，最好为10～30℃。
结晶温度通常为-20～50℃，最好为-10～20℃。
如此结晶出的非对映盐可以用例如丙酮进行进一步的重结晶，得到一种高纯度的非对映盐晶体。
在步骤B中，结晶非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ〕或其溶剂合物与一种碱反应，该碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。这就可以容易地得到在乙醇中显右旋的目的化合物〔（+）Ⅰ〕。同样
同样，化合物〔（-）Ⅰ〕也可很容易地从非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ〕或其溶剂合物来制备。
化合物〔（+）Ⅰ〕的旋光纯度可以这样决定，即使该化合物与
异氰酸甲酯反应得到通式〔（+）Ⅳ〕的化合物，然后用旋光液体色谱柱（Childcel OC mfd.by Daicel Chemical imdustries Ltd.）来分析得到的化合物。
化合物〔（-）Ⅰ〕的旋光纯度可以用同样的方法确定。
从后面的测试实施例中可以看出，根据上述特许公开49788/1990的方法由化合物〔（+）Ⅰ〕制备的化合物〔Ⅲ°〕由化合物〔（-）Ⅰ〕制备的其对映体（化合物〔Ⅲ＊＊〕）相比具有极高的降血压活性。
所以，很明显，化合物〔Ⅲ＊〕用于治疗例如高血压将比化合物（Ⅲ）更为有效。
用旋光液体色谱柱（Chiralcel OC，mfd，by Daicel Chemical industries.Ltd〕进行的分析证明在由化合物〔（+）Ⅰ〕制备化合物〔Ⅲ＊〕或由化合物〔（-）Ⅰ〕制备化合物〔Ⅲ＊＊〕的过程中没有外消旋发生。
应用实施例、实施例和比较实施例
（1）应用实施例
将化合物〔Ⅲ＊〕和〔Ⅲ＊＊〕各溶在或悬浮0.5%用基纤维素水溶液中，用此对11周龄的三只雄性有自发高血压的大鼠用胃探针进行强制口服给药。
将实验动物在温箱中在50℃预加温3-5分钟，然后将其放在37℃的护架上用tail-cuff方法（KN-210-1，mfd.by Natoume Seisakusho Co.，Ltd）测量收缩血压。表1给出了给药1小时后血压的降低百分数。每一数字都是三只动物的平均值。
表2给出了化合物〔Ⅲ＊〕和〔Ⅲ＊＊〕的分析数据。
实施例
实施例1
（a）步骤A：非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ丙酮溶剂合物〕和非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ丙酮溶剂合物〕
使117.6g（0.500mol）（±）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（化合物〔（±）Ⅰ〕）和92.9g（0.510mol）（-）-2-（4-羟基苯氧基）丙酸（化合物〔（-）Ⅱ〕溶在1000g丙酮中并且在冰冷下搅拌3小时。
通过吸滤过滤沉淀的结晶，用500ml冰冷丙酮洗涤并减压干燥。得到64.6g非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ丙酮溶剂合物〕（白黄色结晶，产率：27.2%，旋光纯度85.5%e.e）。
将该非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ丙酮合物〕在270g丙酮中回流加热，然后蒸出77g丙酮。残余物在2小时内在冰冷条件下结晶出。这样该非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ丙酮合物〕的旋光纯度提高到了100%e.e.（产率：80%）。
在测量该产物的熔点的过程中，该产物在大约102℃开始缓慢分解。在乙酸中用高氯酸进行非水滴定的结果证实，丙酮分子被溶剂化。
另一方面，合并滤液并蒸除丙酮。然后往残余物中加入1500ml乙酸乙酯、1000ml水、32.8g（0.39（0.39mol）碳酸氢钠和200g氯化钠，接着振荡。
静置获得的溶液，从而产生相分离。收集乙酸乙酯相并往其中加入200ml水，6.56g（0.078mol）碳酸氢钠和40g氯化钠，再次振荡获得的混合物，然后静置，从而产生相分离。
通过加入无水硫酸钠对由此获得的乙酸乙酯进行干燥，然后过滤，再蒸除乙酸乙酯。由此获得94.7g棕色固体。
将该棕色固体和73.4g（0.403mol）（+）-2-（4-羟基苯氧基）丙酸（化合物〔（+）Ⅲ〕溶于700g丙酮并在冻冷却下搅拌3小时。
抽滤由此析出的结晶，用280ml冰冷却的丙酮洗涤，然后减压干燥。由此获得75.79g浅黄色晶状的非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ丙酮溶剂化物〕，产率为31.9%，旋光纯度为100%e.e。
在测量该产物的熔点的过程中，该产物在大约102℃开始缓慢分解，在丙酸中用高氯酸进行无水滴定的结果证实，丙酮分子被溶剂化。
（b）步骤B：化合物〔（+）Ⅰ〕和〔（-）Ⅰ〕的拆分
往66.7g（0.140mol）非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ丙酮溶剂化物〕中加入1000ml乙酸乙酯、700ml水、17.0g（0.160mol）碳酸钠和140g氯化钠，接着振荡，然后静置，从而产生相分离。
收集乙酸乙酯相，用200ml水、2.1g（0.020mol碳酸钠和40g氯化钠洗涤，接着用氯化钠的水溶液（40g/200ml水）进一步洗涤。然后加入无水硫酸钠对乙酸乙酯相进行干燥，过滤。在蒸除乙酸乙酯后，获得31.85g化合物〔（+）Ⅰ〕，产率为96%。
按与上述相同的方法独立地对非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ丙酮溶剂化物〕进行处理，由此获得化合物〔（-）Ⅰ〕。
分析数剧
m.p.：145-146℃（化合物〔（+）Ⅰ〕和〔（-）Ⅰ〕）旋光度：
化合物〔（+）Ⅰ〕：〔α〕25D+189°（C＝0.50，乙醇）
化合物〔（-）Ⅰ〕：〔α〕25D-189°（C＝0.50，乙醇）
旋光纯度：（在表2所定的条件下测定）
将各个试验化合物与异氰酸甲酯反应。用旋光液相色谱柱（Chiralcel OC.由Daicel Chemical Industries制造），对由此获形的脲化合物进行分析。
化合物〔（+）Ⅰ〕和〔（-）Ⅰ〕所示的旋光纯度均为100%e.e。
NMR光谱：
化合物〔（+）Ⅰ〕和〔（-）Ⅰ〕所示的光谱与化合物〔（±）Ⅰ〕;即外消旋混合物的光谱相同。
NMR（CDCl3+DMSO-d6（ppm）：
1.26（3H），1.49（3H），2.80-3.30（5H），3.33（1H），
3.78（1H），6.82（1H）和7.98（1H）
实施例2
（a）步骤A：非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅰ〕甲异丁酮溶剂化物〕和非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ甲异丁酮溶剂化物的拆分。
将4.70g（20mmol）（±）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（化合物〔（±）Ⅱ〕和3.70g（20.3mmol）（-）-2-（4-羟基苯氧基）丙酸（化合物〔（-）Ⅱ〕）溶于27.8g甲异丁酮中并在21℃搅拌15分钟。
往由此获得的溶液中加入10mg晶种〔（-）Ⅰ·（-）Ⅱ甲异丁酮溶剂化物〕，在20℃搅拌15分钟，再继续搅拌2小时，从而结晶生产物。接着停止搅拌，将反应混合物在冷冻机中静置过夜。
抽滤由此析出的晶体，用7.1g冷甲异丁酮洗涤并减压干燥。由此获得4.49g浅黄色晶状的非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅱ甲异丁酮溶剂化物〕，产率为44.4%。
在测量该产物的熔点的过程中，该产物在大约95℃开始缓慢分解。在乙酸中用高氯酸进行非水滴定的结果证实，甲异丁酮分子被溶剂化。
另一方面，合并滤液，往其中加入28.2g20%的氯化钠水溶液和1.22g（11.5mmol）碳酸钠。振荡获得的混合物静置，从而产生相分离。收集甲异丁酮相，再与9.4g 20%的氯化钠水溶液一起振荡。然后再静置，从而产生相分离。
往由此获得的甲异丁酮相中加入2.07g（11.4mmol）（+）-2-（4-羟基苯氧基）-丙酸（化合物〔（+）Ⅱ〕）。在室温下通过搅拌使化合物溶解后，往其中加入10mg晶种〔（-）Ⅰ·（+）Ⅱ甲异丁酮溶剂化物，从而结晶出产物。然后将反应混合物在冷冻机中静置过夜。
抽滤由此析出的晶体，用7.1g冷却的甲异丁酮洗涤，减压干燥。由此获得4.25g浅黄色晶状的非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅰ〕甲异丁酮溶剂化物，产率为41.1%。
在测量该产物的熔点的过程中，该产物在约95℃开始缓慢分解。在乙酸中用高氯酸进行非水滴定的结果证实，甲异丁酮分子被溶剂化。
（b）步骤B：化合物〔（+）Ⅰ〕和〔（-）Ⅰ〕的拆分
往4.20g（8.23mmol）上述步骤A获得的非对映盐〔（+）Ⅰ·（-）Ⅰ〕甲异丁酮溶剂化物中加入53.4g乙酸乙酯，42.7g水，0.873g（8.23mmol）碳酸钠和10.7g氯化钠;接着振荡，然后静置，从而产生相分离。
收集乙酸乙酯相，用14.2g水和3.6g氯化钠洗涤。
往乙酸乙酯相中加入无水硫酸钠从而进行干燥，过滤。在蒸除48.6g乙酸乙酯后，往残余物中加入7.3g己烷，接着冰冷却结晶三小时。然后收集由此析出的晶体，获得1.84g化合物〔（+）Ⅰ〕产率为95%。
用与上述相同的方法处理非对映盐〔（-）Ⅰ·（+）Ⅰ〕甲异丁酮溶剂化物，由此获得化合物〔（-）Ⅰ〕。
化合物〔（+）Ⅰ〕和〔（-）Ⅰ〕所示的旋光纯度均为100%e.e。
（3）对比实施例
对比实施例1
（a）（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（已-（1-氧代-5-氯）戊基）氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（中间体）的合成。
在室温下搅拌715mg（3.04mmol）（+）-7，8-二氢-6，6-2甲基-7-羟基-8-氨基-64-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑〔化合物（+）Ⅰ〕，470μl三乙胺和70ml二氯乙烷。往获得的溶液中加入430μl（3.34mmol）5-氯戊酰氯。反应2小时后，用水洗涤反应混合物三次。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，过滤，在蒸除溶剂后，获得标题化合物。该产物不再经过任何纯化，用于下步反应。
（b）（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（2-氧代-哌基）-6H-吡喃并〔2，3-f〕-苯并-2，1，3-噁二唑（相应于化合物〔Ⅲ＊〕）的合成。
将1.08g（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（正-（1-氧代-5-氯）戊基）氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑，8.40g（60.8mmol）碳酸钾和1.01g（6.08mmol）碘化钾悬浮在200ml丙酮中，并在氮气气氛下回流加热9小时。
冷却后;滤去不溶物，用乙酸乙酯稀释滤液，用水洗涤二次，再用盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。
蒸除溶剂后，用制成的强胺薄层色谱（展开剂：乙酸乙酯）处理残余物。由此获得40mg标题化合物（产率：4%）。然后将一部分产物在乙酸乙酯中进行结晶，从而得到浅黄色晶体。
分析数据
m.p.：180-182℃
旋光纯度：100%e.e（参照表2）
对比实施例2
（a）（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（正-1-氧代-5-氯）戊基）氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（中间体）的合成
在室温下搅拌769mg（3.27mmol）（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3，f〕苯并-2，1，3-噁二唑〔化合物（-）〕，500μl（3.60mmol）三乙胺和70ml二氯甲烷。往获得的溶液中加入465μl（3.60mmol）5-氯戊酰氯。反应2小时后，用水洗涤反应混合物三次。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷相，过滤。蒸除溶剂后，获得标题化合物。该产物不再经过任何处理而用于下步反应。
（b）（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（2-氧代-1-哌啶基）-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（相应于化合物〔Ⅲ＊〕）的合成。
将1.16g（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（正-（1-氧代-5-氯）戊基）氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑，9.04g 65.4mmol）碳酸钾和1.09g（6.54mmol）碘化钾悬浮在200ml丙酮中，在氮气气氛下回流加热9小时。
冷却后，滤去不溶物，用乙酸乙酯稀释滤液，用水洗二次，再用食盐的饱和水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。
蒸除溶剂后，用制成的硅胺薄层色谱（展开剂：乙酸乙酯）处理残余物。由此获得47mg标题化合物（产率：5%）。然后将一部分产物在乙酸乙酯中结晶，从而得到浅黄色晶体。
分析数据
m.p.180-182℃
旋光纯度：100%e.e.（参照表2户
对比实施例3
（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-丙酰氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（相应于化合物〔Ⅲ＊＊〕）的合成
在室温下搅拌1.29g（5.48mmol）（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑〔化合物（+）Ⅰ〕、690mg（6.8mmol）二乙胺和40ml二氯甲烷，往其中加入610mg（6.6mmol）丙酰氯。在室温下搅拌混合物4小时。用600ml乙酸乙酯和300ml水萃取反应混合物。收集有机相并用无水硫酸钠进行干燥。过滤，将蒸除溶剂后获得的残余物用含10g乙酸乙酯和5g己烷，在冷冻机中静置过夜，然后抽滤。每次均用3ml的乙酸乙酯/己烷（2∶1）洗涤获得的晶体二次，减压干燥，从而获得无色的标题化合物。
分析数据
m.p：179-180℃
旋光纯度：100%e.e.（参照表2）
对比实施例4
（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-丙酰氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（相应于化合物Ⅲ＊＊〕的合成
在室温下搅拌52mg（0.22mmol）（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-（正-（1-氧代-5-氯）戊基）氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑〔化合物（-）Ⅰ〕，34μl（0.24mmol）之乙胺和5ml二氯甲烷，往其中加入21μl（0.24mmol）丙酰氯，在室温下搅拌混合物6小时。
反应完成后，用水洗涤反应混合物二次，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，用乙醇对残余物进行结晶，从而获得15mg纯标题化合物（产率：23%）
分析数据：
m.p：179-180℃
旋光纯度：100%e.e.（参照表2）
对比实施例5
（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-甲基脲基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（相应于化合物（+）Ⅳ）的合成
在室温下搅拌300mg（1.28mmol）·（+）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f苯并-2，1，3，-噁二唑〔化合物（+）〕和15ml二氯甲烷，往获得的溶液中加入120mg（2.10mmol）异氰酸甲酯，在室温（20℃）下搅拌混合物5小时。
在冷冻机中结晶反应混合物，过滤由此析出的晶体。由此获得214mg无色晶状的标题化合物（产率：58%）。
分析数据
m.p：165-167℃
旋光纯度：100%e.e（参照表2）
对比实施例6
（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-甲基脲基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（相应于化合物（-）Ⅳ的合成。
在室温下搅拌300mg（1.28mmol）（-）-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑〔化合物（-）Ⅰ〕和20ml二氯甲烷。往获得的溶液中加入120mg（2.10mmol）异氰酸甲酯。在室温（20℃）下搅拌混合物5小时。
在冷冻机中结晶反应混合物，过滤由此析出的晶体。由此获得195mg无色晶状的标题化合物（产率：52%）。
分析数据
m.p：165-167℃
旋光纯度：100%e.e.（参照表2）
对比实施例7
7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑-3-氧化物（化合物〔G〕）
7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（化合物〔H〕）的合成
在60℃搅拌1.00g（4.27mmol）7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑-3-氧化物（化合物〔G〕和6ml苯，在15分钟内往其中滴加0.80ml（4.70mmol）三乙膦，接着搅拌获得的混合物3小时。
蒸除溶剂后，用硅胺柱色谱法（展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1（V/V）〕处理残余物，由此获得0.82g标题化合物（产率：88%）
用己烷对一部分该产物进行重结晶，得到黄色晶体。
分析数据
m.p：97-99℃
对比实施例9
7，8-二氢-6，6-二甲基-7，羟基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（化合物（+）Ⅰ〕的合成。
在室温下搅拌4.41g（18.9mmol）6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-7-磺基-2H-苯并〔b〕吡喃（化合物〔F〕、1.29g（32mmol）氢氧化钠、400ml乙醇和40ml水，往其中缓慢滴加32.2g（26mmol）6%的次氯酸钠水溶液，然后搅拌获得的混合物1小时。
反应完成后，往其中加入11食盐的水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯相，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。
蒸除溶剂后，用硅胺柱色谱法（展开剂，乙酸乙酯/己烷＝1∶1（V/V）〕处理残余物，由此获得4.00g黄色晶状的标题化合物（产率：92%）
分析数据
m.p：144-145℃
对比实施例8
将0.82g（3.8）mmol）7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑（化合物〔H〕）溶于25ml16.7%氨/乙醇，然后在60℃使其在加压玻璃管中反应48小时。
蒸除溶剂，用硅胺柱色谱法（展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝5∶1（V/V）〕处理残余物。得到0.77g棕色固状的标题化合物（产率：87%）
用乙醇的一部分使产物进行重结晶，获得无色晶状的纯标题化合物。
分析数据
m.p.150-162℃
NMR（COCl3+DMSO-d68（ppm）
1.26（34），1.49（3H，2，80-3，30（5H），3.33（1H），
3.78（1H），6.82（1H）和7.98（1H）。
质谱：
133（50%），163（100%）和235（M+，3%）。