氨荒酸铋Ⅲ化合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104030979 A (43)申请公布日 2014.09.10 CN 104030979 A (21)申请号 201410234616.5 (22)申请日 2014.05.30 C07D 215/08(2006.01) C07D 217/06(2006.01) C07D 217/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) C10M 135/18(2006.01) C10N 30/06(2006.01) C10N 30/10(2006.01) (71)申请人 南阳师范学院 地址 473061 河南省南阳市卧龙。

2、路 1638 号 (72)发明人 郭应臣 郭婷 孙汝中 (74)专利代理机构 洛阳公信知识产权事务所 ( 普通合伙 ) 41120 代理人 罗民健 (54) 发明名称 氨荒酸铋 ( ) 化合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种氨荒酸铋()配合物， 该氨 荒酸铋()配合物不但具有良好的抗肿瘤活性， 对胃癌、 肺癌、 肝癌、 大肠癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 乳腺 癌、 白血病、 结肠癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活 性。该氨荒酸铋 ( ) 化合物作为润滑油添加剂 也具有优良的极压、 抗磨减摩和抗氧化性能性能。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国。

3、家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104030979 A CN 104030979 A 1/1 页 2 1. 氨荒酸铋 ( ) 配合物， 其特征在于 ： 结构简式如式 （） 或者式 （） 所示 ： 式 （） ， 式 （） R2为 H， R1为、或； 或者， R1为 H， R2为。 2. 如权利要求 1 所述的氨荒酸铋 ( ) 配合物的制备方法， 其特征在于 ： 取 1,2,3,4- 四氢喹啉和 NaOH 加入无水甲醇， 搅拌溶解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后进行抽滤、 醇洗。

4、、 干燥， 固体物 在硅胶柱上纯化分离， 得到 1,2,3,4- 四氢喹啉氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取1,2,3,4-四氢异喹啉和NaOH加入无水甲醇， 搅拌溶解后滴加CS2， 得到反应 液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后进行抽滤、 醇洗、 干燥， 固体物在硅胶柱上纯化分离， 得到 1,2,3,4- 四氢异喹啉氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取 S-3- 羧基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉和 NaOH 加入无水甲醇， 搅拌溶解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后调 pH 值， 洗出沉淀后进行抽滤、 醇洗。

5、、 干燥， 固体物重结晶， 得到 S-3- 羧基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉氨 荒酸铋 ； 或者是 ： 取3-乙氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和NaOH加入无水甲醇， 搅拌溶解 后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后进 行抽滤、 醇洗、 干燥， 固体物重结晶， 3- 乙氧羰基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取 6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和NaOH加入无水甲醇， 搅拌溶 解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后 进行抽。

6、滤、 醇洗、 干燥， 固体物重结晶， 6,7- 二甲氧基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉氨荒酸铋。 权 利 要 求 书 CN 104030979 A 2 1/4 页 3 氨荒酸铋 ( ) 化合物及其制备方法 0001 技术领域 本发明涉及氨荒酸铋 ( ) 配合物及其制备方法。 背景技术 0002 铋属于周期表中第六周期第 VA 族重金属元素， 位于金属和非金属交界处， 具有特 殊的理化性质。由于铋的无毒性、 不致癌性， 被称为绿色金属。经过多年的研究与发展， 铋 化合物已广泛的用于医学、 化工以及生物等方面， 其中应用最为广泛的领域是医药， 如用于 外科处理创伤和止血， 作为杀灭幽门杆菌治疗胃。

7、溃疡和胃肠道紊乱的药物成分， 另有研究 发现铋的配合物能够抑制癌细胞的生长且无副作用。 0003 恶性肿瘤 ( 癌症 ) 严重威胁着人类的健康和生命， 每年死于癌症的病人约占总死 亡人数的四分之一， 且发病率呈逐年增长态势， 癌症的防治成为医学和生命科学工作者主 要研究的课题之一。我国癌症发病率十分惊人， 已成为世界第二大癌症高发国， 统计数据 （WHOGLOBOCAN 2008） 显示 ： 中国所有的肿瘤新病例为 280 万， 是美国新发肿瘤病例的 2 倍 （美国为 140 万） ； 同年中国肿瘤死亡病例为 196 万， 而美国的死亡病例为 57 万， 二者的差距 为 3.4 倍。由此可见，。

8、 未来中国和全球的抗癌药物市场增长的潜力巨大， 研发新一代抗癌药 物必有庞大的市场。 然而， 目前用于癌症治疗的抗癌药物有几十种， 但对多数常见实体瘤仍 缺乏有效药物， 且不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生了不同程度的耐药性。 发明内容 0004 本发明的目的在于公开一种氨荒酸铋 ( ) 配合物及其制备方法。 0005 本发明为实现上述目的， 所采用的技术方案是 ： 氨荒酸铋 ( ) 配合物， 结构简式 如式 （） 或者式 （） 所示 ： 式 （） ， 式 （） R2为 H， R1为、或； 说 明 书 CN 104030979 A 3 2/4 页 4 或者， R1为 H， R2为。 0006 所。

9、述的氨荒酸铋 ( ) 配合物的制备方法， 其特征在于 ： 取 1,2,3,4- 四氢喹啉和 NaOH 加入无水甲醇， 搅拌溶解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后进行抽滤、 醇洗、 干燥， 固体物 在硅胶柱上纯化分离， 得到 1, 2, 3, 4- 四氢喹啉氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取 1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉和 NaOH 加入无水甲醇， 搅拌溶解后滴加 CS2， 得到 反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后进行抽滤、 醇洗、 干 燥， 固体物在硅胶柱上纯化分离， 得到 1, 2, 3, 。

10、4- 四氢异喹啉氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取 S-3-羧基-1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉和NaOH加入无水甲醇， 搅拌溶解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后调 pH 值， 洗出沉淀后进行抽滤、 醇洗、 干燥， 固体物重结晶， 得到 S-3- 羧基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉 氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取 3- 乙氧羰基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉盐酸盐和 NaOH 加入无水甲醇， 搅拌溶 解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束后 进行抽滤、 醇洗、 。

11、干燥， 固体物重结晶， 3- 乙氧羰基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉氨荒酸铋 ； 或者是 ： 取 6, 7-二甲氧基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉盐酸盐和NaOH加入无水甲醇， 搅拌 溶解后滴加 CS2， 得到反应液， 取 BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中， 反应结束 后进行抽滤、 醇洗、 干燥， 固体物重结晶， 6, 7- 二甲氧基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉氨荒酸铋。 0007 有益效果 (1)、 本发明的氨荒酸铋()配合物具有良好的抗肿瘤活性， 制备方法简单易行， 对胃 癌、 肺癌、 肝癌、 大肠癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 白血病、 结肠癌等恶。

12、性肿瘤具有显著的抑 瘤活性， 将其开发为新型抗肿瘤新药具有广泛的应用前景。 0008 (2)、 本发明的氨荒酸铋 ( ) 配合物作为润滑油添加剂具有优良的极压、 抗磨减 摩和抗氧化性能性能。 具体实施方式 0009 以下通过具体实施例对本发明作出进一步说明， 但不作为限制。 0010 实施例一 ： 1, 2, 3, 4- 四氢喹啉氨荒酸铋及其制备 在圆底烧瓶中加入 0.666 g(5 mmol) 1, 2, 3, 4- 四氢喹啉， 0.25g(6mmol) 氢氧化钠， 15mL 无水甲醇， 在 0-5冷水浴中磁力搅拌溶解后， 滴加 0.76 g(10 mmol) CS2， 低温磁力搅 拌反应 。

13、2 h， 常温下磁力搅拌反应 4 h。 0011 将 0.526g(1.7mmol)BiCl3溶于 15 mL 无水甲醇中， 滴入上述反应液中， 室温搅拌 3 h， 抽滤， 无水甲醇洗， 真空干燥。固体物用三氯甲烷和乙醇重结晶， 得到 1.03 g 黄色粉末固 体， 收率 74.1%， 熔点 ： 126（碳化变黑） 。 0012 1HNMR(400 MHz, CDCl 3), : 2.089-2.155 (6H, m, -CH2-, J=6.4Hz), 2.734-2.768 (6H, t, Ar-CH2-, J=6.8Hz), 4.273-4.305 (6H, t, N-CH2-, J=6.。

14、4Hz), 7.162-7.190 (9H, t, Ar-H, J=6.4Hz), 7.975-7.992 (3H, d, Ar-H, J=6.8Hz)。 0013 分子式 ： C30H30N3S6Bi。元素分析结果 ( 括号内为计算值 ) ： C 43.16 (43.20)， H 3.57(3.63)， N 5.06(5.04)。 说 明 书 CN 104030979 A 4 3/4 页 5 0014 实施例二 ： 1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉氨荒酸铋及其制备 在圆底烧瓶中加入0.666 g(5 mmol) 1, 2, 3, 4-四氢异喹啉， 0.25g(6 mmol)氢氧化钠， 15。

15、 mL无水甲醇， 在0-5冷水浴中磁力搅拌溶解后， 滴加0.76g(10 mmol)CS2， 低温磁力搅拌 反应 2 h， 常温下磁力搅拌反应 4 h。 0015 将0.526 g (1.7 mmol)BiCl3溶于15mL无水甲醇中， 滴入上述反应液中， 室温搅拌4 h。析出黄色沉淀， 抽滤， 无水甲醇洗， 干燥。固体物在硅胶柱上纯化， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯 - 石 油醚 = 2: 1， 分离得到 0.96 g 黄色粉末固体， 收率 69.1%。熔点 ： 210-211。 0016 1HNMR(400 MHz, CDCl 3), : 2.974-3.003 (6H, t, Ar-CH2-，J。

16、=6.0 Hz), 4.248-4.27 (6H, t, N-CH2-, J=6.0 Hz), 5.200 (6H, s, Ar-CH2-N), 7.106-7.221 (12H, m, Ar-H, J=6.4Hz)。 0017 分子式 ： C30H30N3S6Bi。元素分析结果 ( 括号内为计算值 ) ： C 43.16 (43.20)， H 3.57(3.63)， N 5.06(5.04)。 0018 实施例三 ： S-3- 羧基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉氨荒酸铋及其制备 在 圆 底 烧 瓶 中 加 入 0.886 g(5 mmol) S-3- 羧 基 -1, 2, 3, 4-。

17、 四 氢 异 喹 啉， 0.40 g(10mmol) 氢氧化钠， 15mL 无水甲醇， 在 0-5冷水浴中磁力搅拌溶解后， 滴加 0.76g(10 mmol)CS2， 低温磁力搅拌反应 2 h， 常温下磁力搅拌反应 4 h。 0019 将 0.526 g (1.7mmol)BiCl3溶于 15mL 无水甲醇中， 滴入上述反应液中， 室温搅拌 4 h。用 1: 1 盐酸溶液调 pH 值到 5-6， 抽滤， 用去离子水洗涤， 抽干， 真空干燥。得 1.08 g 黄 色固体， 收率 67.1%， 熔点 ： 132碳化分解。 0020 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6), : 2.933。

18、-2.950 (6H, d, Ar-CH2-， J=6.8Hz), 4.888 - 4.920 (3H, t, N-CH-， J=6.4Hz), 5.452 (6H, s, N-CH2-Ar)， 7.183-7.218 (12H, m, Ar-H, J=6.4Hz)。 0021 分子式 ： C33H30N3O6S6Bi。元素分析结果 ( 括号内为计算值 ) ： C 40.96 (41.03)， H 3.16(3.14)， N 4.29(4.35)。 0022 实施例四 ： 3- 乙氧羰基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉氨荒酸铋及其制备 在圆底烧瓶中加入 2.417g(10 mmol) 3。

19、- 乙氧羰基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉盐酸 盐， 0.92g(22mmol) 氢氧化钠， 30 mL 无水甲醇， 0-5冷水浴中磁力搅拌溶解后， 滴加 1.52g(20mmol) CS2， 低温下磁力搅拌反应 2 h， 室温搅拌反应 4 h。 0023 将 1.051g(3.33mmol)BiCl3溶于 15 mL 无水甲醇中， 滴入上述反应液中， 室温搅拌 5 h， 抽滤， 无水甲醇洗， 干燥。固体物用乙腈重结晶， 得 2.46g 黄色晶体， 收率 70.3%， 熔点 ： 107-109。 0024 1HNMR(400 MHz, CDCl 3), : 1.000-1.035 (9。

20、H, t, -CH3， J=6.8Hz), 3.239-3.423 (6H, dd, Ph-CH2-， J=5.6-10.0Hz), 3.978 - 4.030 (6H, q, O-CH2-， J=6.8 Hz), 4.981-5.023 (3H, d, Ph-CH-N, J=16.8Hz)， 5.412-5.454 (3H, d, Ph-CH-N, J=16.8Hz)， 6.044-6.058(3H, t, N-CH-, J=2.8 Hz)， 7.113-7.235 (12H, m, Ph-H, J=6.8Hz)。 0025 分子式 ： C39H42N3O6S6Bi。元素分析结果 ( 括号内。

21、为计算值 ) ： C 44.46 (44.60)， H 4.00(4.04)， N 3.98(4.00)。 0026 实施例五 ： 6, 7- 二甲氧基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉氨荒酸铋及其制备 在圆底烧瓶中加入 2.297g(10 mmol) 6, 7- 二甲氧基 -1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉盐酸盐， 说 明 书 CN 104030979 A 5 4/4 页 6 0.917g(22mmol) 氢氧化钠， 30 mL 无水甲醇， 在 0-5冷水浴中磁力搅拌溶解后， 滴加 1.522 g(20 mmol)CS2， 低温磁力搅拌反应 2 h， 常温下磁力搅拌反应 4 h。 00。

22、27 将 1.051g(3.33mmol)BiCl3溶于 20 mL 无水甲醇中， 滴入上述反应液中， 室温搅拌 4 h。抽滤， 用无水甲醇洗涤， 抽干， 固体物用三氯甲烷 - 甲醇重结晶， 真空干燥， 得 3.12 g 黄 色固体， 收率 92.3%， 熔点 ： 134-136。 0028 1HNMR(400 MHz, CDCl 3), : 2.886-2.921(6H, t, Ph-CH2-， J=6.8 Hz), 3.846 (18H, s, O-CH3), 4.224 - 4.255(6H, t, N-CH2-， J=6.4 Hz), 5.105-5.122 (6H, d, Ph-CH2-N, J=6.8Hz)， 6.538 (3H, s, Ph-H), 6.628 (3H, s, Ph-H)。 0029 分子式 ： C36H42N3O6S6Bi。元素分析结果 ( 括号内为计算值 ) ： C 42.56 (42.63)， H 4.16(4.18)， N 4.09(4.14)。 说 明 书 CN 104030979 A 6 。