一种3羟甲基四氢呋喃的合成方法.pdf

《一种3羟甲基四氢呋喃的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种3羟甲基四氢呋喃的合成方法.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 104193701 A (43)申请公布日 2014.12.10 CN 104193701 A (21)申请号 201410421948.4 (22)申请日 2014.08.25 C07D 307/12(2006.01) (71)申请人 西安近代化学研究所 地址 710065 陕西省西安市雁塔区丈八东路 168 号 (72)发明人 王威 何琦文 王月梅 张媛媛 王安勇 张晓光 王列平 林双政 宁斌科 薛超 (74)专利代理机构 中国兵器工业集团公司专利 中心 11011 代理人 梁勇 (54) 发明名称 一种 3- 羟甲基四氢呋喃的合成方法 (57) 摘要 本发明公开。

2、了一种药物中间体 3- 羟甲基四 氢呋喃的合成方法 ： 以 2- 氯乙醇和丙二酸二乙酯 为原料， 在有机溶剂或者无溶剂条件下， 在碱的作 用下反应得到中间体 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯， 然后经金属硼氢化物还原得到2-羟甲基-1,4-丁 二醇， 最后经脱水剂作用生成 3- 羟甲基四氢呋 喃。本发明所采用的合成方法显著降低了还原剂 金属硼氢化物的使用量， 同时减少了副产物偏硼 酸钠的产出， 本发明提供一种药物中间体 3- 羟甲 基四氢呋喃的合成方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书。

3、4页 (10)申请公布号 CN 104193701 A CN 104193701 A 1/1 页 2 1. 一种 3- 羟甲基四氢呋喃的合成方法， 其特征在于 ： 以 2- 氯乙醇与丙二酸二乙酯为 原料， 在有机溶剂中， 控温 60 80反应 6 10 小时， 在碱作用下生成 2- 羟乙基 - 丁二 酸二乙酯， 然后经还原试剂还原制得 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇， 随后在脱水剂的作用下经脱 水反应制得 3- 羟甲基四氢呋喃。 2.按照权利要求1所述的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法， 其特征在于 ： 所述的2-氯乙 醇和丙二酸二乙酯的摩尔比为 0.998 1.105:1 ； 所述的溶剂可以为。

4、甲醇、 乙醇或叔丁醇 ； 所述的碱可以为叔丁醇钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钾或三乙胺， 且与丙二 酸二乙酯的摩尔比为 1:1 ； 所述的还原剂可以为硼氢化钠或硼氢化钾， 且与 2- 羟乙基 - 丁 二酸二乙酯的摩尔比为 2 2.05:1 ； 所述的脱水剂可以为浓硫酸、 盐酸、 磷酸、 多聚磷酸、 对 甲苯磺酸或对甲苯磺酸和浓硫酸混合物， 且与 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇的摩尔比为 1:100。 3. 按照权利要求 1 或 2 所述的 3- 羟甲基四氢呋喃的合成方法， 包括如下步骤 ： (1) 反应瓶中加入丙二酸二乙酯后， 滴加乙醇钠的乙醇溶液， 并缓慢加热至 80。

5、反应， 滴毕， 再缓慢滴加2-氯乙醇后， 控温80反应7小时， 蒸除溶剂， 得2-羟乙基-丁二酸二乙 酯， 丙二酸二乙酯与乙醇钠及 2- 氯乙醇的摩尔比为 1:1:0.998 1.105 ； (2)反应瓶中加入步骤(1)得到的2-羟乙基-丁二酸二乙酯、 甲醇和硼氢化钠， 缓慢加 热至70反应2小时至原料反应完全， 停止反应， 过滤得2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品， 无需 提纯直接用于下步反应， 硼氢化钠和 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯的摩尔比为 2 2.05:1 ； (3)将步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇加入装有分水器和回流冷凝管的三颈 反应瓶中， 以甲苯为溶剂， 加入脱水剂对。

6、甲苯磺酸， 脱水剂和2-羟甲基-1,4-丁二醇的摩尔 比为 1:100 控温 110反应 9 小时， 经 HPLC 检测至原料反应完全， 即可停止反应， 经减压蒸 馏， 72 76 /133 266Pa 收集馏分， 得到 3- 羟甲基四氢呋喃。 权 利 要 求 书 CN 104193701 A 2 1/4 页 3 一种 3- 羟甲基四氢呋喃的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物中间体的合成方法， 具体涉及一种 3- 羟甲基四氢呋喃的合 成方法。 背景技术 0002 3- 羟甲基四氢呋喃化合物是制备第三代烟碱类杀虫剂呋虫胺和医药喷昔洛韦的 关键中间体， 其结构式如下 ： 0003 0。

7、004 目前， 国内外报道合成 3- 羟甲基四氢呋喃方法的文献较少， 传统的合成工艺 (WO2005065689) 是用 2- 乙氧酰基 - 丁二酸二乙酯为原料， 经硼氢化钠还原后生成 2- 羟甲 基 -1,4- 丁二醇， 然后经酸性脱水得到 3- 羟甲基四氢呋喃。其合成路线如下 ： 0005 0006 本工艺中存在金属硼氢化物使用量大， 所用金属硼氢化物与2-乙氧酰基-丁二酸 二乙酯的摩尔比为 3:1， 反应原料成本较高， 总收率较低为 53.5。 发明内容 0007 为了克服现有技术的不足， 本发明提供一种收率较高， 且原料成本低的 3- 羟甲基 四氢呋喃的合成方法。 0008 为了解决上。

8、述技术问题， 本发明的 3- 羟甲基四氢呋喃的合成方法， 合成技术路线 如下 ： 0009 说 明 书 CN 104193701 A 3 2/4 页 4 0010 以 2- 氯乙醇与丙二酸二乙酯为原料， 在有机溶剂或者无溶剂条件下， 控温 60 80反应 6 10 小时， 在碱作用下生成 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯， 然后经还原试剂还原制 得 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇， 随后在脱水剂的作用下经脱水反应制得 3- 羟甲基四氢呋喃。 上述合成方法中所述的原料 2- 氯乙醇和丙二酸二乙酯的摩尔比为 0.998 1.105:1 ； 所述 的溶剂可以为甲醇、 乙醇或叔丁醇 ； 所述的碱可以为。

9、叔丁醇钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 碳酸钾、 碳 酸钠、 氢氧化钾或三乙胺， 且与丙二酸二乙酯的摩尔比为 1:1 ； 所述的还原剂可以为硼氢化 钠或硼氢化钾， 且与 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯的摩尔比为 2 2.05:1 ； 所述的脱水剂可以 为浓硫酸、 盐酸、 磷酸、 多聚磷酸、 对甲苯磺酸或对甲苯磺酸和浓硫酸混合物， 且与 2- 羟甲 基 -1,4- 丁二醇的摩尔比为 1:100。 0011 该合成方法的优选方法为 ： 0012 (1) 反应瓶中加入丙二酸二乙酯后， 滴加乙醇钠的乙醇溶液， 并缓慢加热至 80 反应， 滴毕， 再缓慢滴加 2- 氯乙醇后保温反应 7 小时， 蒸除溶剂， 得 。

10、2- 羟乙基 - 丁二酸二乙 酯， 丙二酸二乙酯与乙醇钠以及 2- 氯乙醇的摩尔比为 1:1:0.998 1.105。 0013 (2) 反应瓶中加入步骤 (1) 中得到的 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯、 甲醇和硼氢化 钠， 缓慢加热至 70反应 2 小时至原料反应完全， 停止反应， 过滤得 2- 羟甲基 -1,4- 丁二 醇粗品， 无需提纯， 直接用于下步反应， 硼氢化钠和 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯的摩尔比 2 2.05:1。 0014 (3) 将步骤 (2) 中制得的 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇加入装有分水器和回流冷凝管 的三颈反应瓶中， 以甲苯为溶剂， 加入脱水剂对甲苯磺酸。

11、， 脱水剂和2-羟甲基-1,4-丁二醇 的摩尔比为 1:100， 控温 110回流反应 9 小时， HPLC 检测至原料反应完全， 即可停止反应。 经减压蒸馏， 72 76 /133 266Pa 收集馏分， 得到 3- 羟甲基四氢呋喃。 0015 本发明与现有技术相比其有益效果是 ： (1) 本方案总收率提高到 62， 而现有技 术总收率仅为 53.5 ； (2) 还原试剂金属硼氢化物的使用量降低了 34， 制备成本明显降 低 ； (3) 减少副产物的产生， 降低了工业排放 ； 具体实施例 0016 以下实施例用于进一步详细说明本发明中的 3- 羟甲基四氢呋喃的合成方法， 但 本发明绝非仅限于。

12、以下实施例。 0017 实施例 1 0018 (1) 在 500 毫升的反应瓶中， 加入 80 克丙二酸二乙酯后， 滴加 56 克叔丁醇钾的的 乙醇溶液200毫升， 并缓慢加热至80反应， 滴毕， 缓慢滴加40.3克2-氯乙醇,滴毕， 控温 80反应 7 小时， 蒸除乙醇溶剂， 过滤即得到 96 克中间体 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯， 收率 为 95， 纯度 96 (HPLC)。 0019 IR:3638,3462,2984,1736,1174,859cm-1。 0020 (2) 将步骤 (1) 中制得的 96 克 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯投入到 500 毫升的反应 瓶中， 加入 2。

13、00 毫升的甲醇作为溶剂， 然后分批加入 36 克硼氢化钠， 控温 70反应 2 小时， 还原即得到 43 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇粗品 , 收率 80， 纯度 98 (HPLC)。 0021 1HNMR(D 2O,:ppm):1.53(2H,q,J 6Hz,CHCH2),1.75(1H,m,CHCH2),3.57(4H,d ,J 6Hz,CH(CH2OH)2),3.64(2H,t,J 6Hz,CH2CH2OH) ； 说 明 书 CN 104193701 A 4 3/4 页 5 0022 IR:3373,2936,1416,1054cm-1。 0023 (3) 将步骤 (2) 中制。

14、得的 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇无需纯化加入装有分水器和回 流冷凝管的 500 毫升的三颈反应瓶中， 以甲苯 120 毫升为溶剂， 加入 0.6 克对甲苯磺酸， 控温 110反应 9 小时， HPLC 检测至原料反应完全， 即可停止反应。经减压蒸馏， 72 76 /133 266Pa 收集馏分， 得到 3- 羟甲基四氢呋喃 41 克， 收率 80， 纯度 99。 0024 1HNMR(CDCl 3,TMS,:ppm):1.64(m,1H),2.01(m,1H),2.46(m,1H),3.14(s,1 H),3.49 3.89(m,5H) ； 0025 IR:3393,2939,1414,。

15、1053cm-1。 0026 经上述表征数据， 可以证明终产物即是 3- 羟甲基四氢呋喃。 0027 实施例 2 0028 (1) 在 1000 毫升的反应瓶中， 加入 261 克丙二酸二乙酯后， 滴加 62 克甲醇钠的乙 醇溶液 200 毫升， 并缓慢加热至 75反应， 滴毕， 缓慢滴加 132 克 2- 氯乙醇 , 滴毕， 控温 75反应 6 小时， 蒸除乙醇溶剂， 冷却过滤， 除去氯化钠， 即得到 312.5 克 2- 羟乙基 - 丁二 酸二乙酯， 收率为 95， 纯度 96 (HPLC)。 0029 (2) 取步骤 (1) 中制得的 96 克中间体 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯投入到。

16、 500 毫升 的反应瓶中， 加入 200 毫升的甲醇作为溶剂， 然后分批加入 36 克硼氢化钠， 控温 70反应 2 小时， 还原即得到 41.9 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇粗品 , 收率 80， 纯度 98 (HPLC)。 0030 (3)取步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化即可加入装有分水器和 回流冷凝管的 500 毫升的三颈反应瓶中， 以二甲苯 200 毫升为溶剂， 加入 10 克浓硫酸， 控温 140反应 6 小时， HPLC 检测原料反应完全， 停止反应。蒸除二甲苯， 残物经乙醚萃取， 无水 硫酸镁干燥过夜， 滤液先经常压蒸除乙醚， 再减压蒸馏， 72 。

17、76 /133 266Pa 收集馏分， 得 75.9 克 3- 羟甲基四氢呋喃， 收率 82， 纯度 98。 0031 实施例 3 0032 (1) 在 1000 毫升的反应瓶中， 加入 160 克丙二酸二乙酯后， 滴加 52 克乙醇钠的乙 醇溶液， 并缓慢加热至 60反应， 滴毕， 缓慢滴加 89 克 2- 氯乙醇， 滴毕， 控温 60反应 10 小时， 蒸除乙醇溶剂， 过滤即得到 194 克 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯， 收率为 96， 纯度 97 (HPLC)。 0033 (2) 取步骤 (1) 中制得的 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯 96 克投入到 500 毫升的反应 瓶中， 加。

18、入 200 毫升的甲醇作为溶剂， 然后分批加入 52 克硼氢化钾， 控温 60反应 2 小时， 还原即得到 41 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇粗品 , 收率 80， 纯度 97 (HPLC)。 0034 (3)将步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化即可加入装有分水器和 回流冷凝管的 500 毫升的三颈反应瓶中， 以 180 毫升苯为溶剂， 加入 5 克浓硫酸和 0.3 克对 甲苯磺酸， 控温 80反应 5 小时， HPLC 检测至原料反应完全， 即可停止反应。经减压蒸馏， 72 76 /133 266Pa 收集馏分， 得到 3- 羟甲基四氢呋喃 78 克， 收率 81，。

19、 纯度 98。 0035 实施例 4 0036 (1) 在 500 毫升的反应瓶中， 加入 80 克丙二酸二乙酯后， 滴加 28 克氢氧化钾的甲 醇溶液100毫升， 并缓慢加热至60反应， 滴毕， 缓慢滴加45克2-氯乙醇,滴毕， 控温60 反应 7 小时， 蒸除甲醇溶剂， 过滤即得到 96 克 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯， 收率 95， 纯度 97 (HPLC)。 说 明 书 CN 104193701 A 5 4/4 页 6 0037 (2) 取步骤 (1) 中制得的 96 克 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯投入到 500 毫升的反应 瓶中， 加入 200 毫升的甲醇作为溶剂， 然后分批。

20、加入 52 克硼氢化钾， 控温 70反应 2 小时， 还原即得到 43 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇粗品 , 收率 81， 纯度 97 (HPLC)。 0038 (3) 将步骤 (2) 中制得的 43 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇无需纯化即可加入装有分 水器和回流冷凝管的 500 毫升的三颈反应瓶中， 以苯 120 毫升为溶剂， 加入 5 克浓硫酸和 0.3 克对甲苯磺酸， 控温 80反应 6 小时， HPLC 检测至原料反应完全， 即可停止反应。经减 压蒸馏， 72 76 /133 266Pa 收集馏分， 得到 3- 羟甲基四氢呋喃 39 克， 收率 80， 纯度 97。 0。

21、039 实施例 5 0040 (1) 在 500 毫升的反应瓶中， 加入 60 克丙二酸二乙酯后， 滴加 42 克叔丁醇钾的叔 丁醇溶液 150 毫升， 并缓慢加热至 82反应， 滴毕， 缓慢滴加 30 克 2- 氯乙醇， 滴毕， 控温 82反应 7 小时， 蒸除乙醇溶剂， 过滤即得到 72 克 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯 , 收率 95， 纯度 98 (HPLC)。 0041 (2) 将步骤 (1) 中制得的 72 克 2- 羟乙基 - 丁二酸二乙酯投入到 500 毫升的反应 瓶中， 加入 150 毫升的甲醇作为溶剂， 然后分批加入 39 克硼氢化钾， 控温 70反应 2 小时， 还原即得到 32 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇粗品 , 收率 80， 纯度 98 (HPLC)。 0042 (3) 将步骤 (2) 中制得的 32 克 2- 羟甲基 -1,4- 丁二醇无需纯化即可加入装有分 水器和回流冷凝管的 500 毫升的三颈反应瓶中， 以甲苯 100 毫升为溶剂， 加入 3mL 多聚磷 酸， 控温 110反应 8 小时， HPLC 检测至原料反应完全， 即可停止反应。经减压蒸馏， 72 76 /133 266Pa 收集馏分， 得到 3- 羟甲基四氢呋喃 31 克， 收率 81， 纯度 99。 说 明 书 CN 104193701 A 6 。