一种头孢他美酸的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104193766 A (43)申请公布日 2014.12.10 CN 104193766 A (21)申请号 201410426091.5 (22)申请日 2014.08.27 C07D 501/22(2006.01) C07D 501/04(2006.01) C07D 501/12(2006.01) (71)申请人 庄妍 地址 266109 山东省青岛市城阳区长城路 700 号 1 户 (72)发明人 不公告发明人 (54) 发明名称 一种头孢他美酸的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种头孢他美酸的制备方法， 包 括合成过程， 脱色、 吸附过程及结晶过程， 通。

2、过对 合成过程， 脱色、 吸附过程的该进， 减少了杂质， 提 高了产品收率和纯度。本发明提供的头孢他美酸 的制备方法具有反应条件温和， 并且工艺稳定， 适 合工业规模化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104193766 A CN 104193766 A 1/1 页 2 1. 一种头孢他美酸的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 步骤一 ： 将 7-ADCA 溶解于有机溶剂与水和有机碱的混合溶剂中， 形成溶液 A， 将 AE 活 性酯加入到溶液中。

3、， 在 4- 二甲氨基吡啶的作用进行保温反应， 反应结束后得到溶液 B ； 步骤二 ： 过滤溶液 B 中析出的固体， 得到溶液 C， 向溶液 C 中加入有机溶剂萃取， 静止 分液， 弃去有机相， 得到含水的溶液 D， 向溶液 D 中加入药用活性炭和碱性氧化铝， 加热至 30-50， 充分搅拌 10-30 分钟， 过滤后得溶液 E ； 步骤三 ： 加热溶液 E 为 30-40， 向溶液 E 中流加 2mol/L 的稀盐酸进行， 调节 PH 为 2.5 3.5， 冷却析晶， 抽滤， 洗涤滤饼， 抽干得头孢他美酸的湿品， 所得湿品头孢他美酸烘 干， 得到干品头孢他美酸。 2. 如权利要求 1 所述的。

4、头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤一所述的有机溶剂 为丙酮、 四氢呋喃、 二氧六烷、 二甲亚砜中的一种或多种 ； 有机溶剂与水的体积比为11 5 1 ； 所述的有机碱为三乙胺、 二异丙胺、 N- 甲基吗啉、 二异丙基乙胺、 三丁胺、 二环己胺中 的一种或多种。 3. 如权利要求 2 所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤一所述的有机溶剂 为丙酮， 有机溶剂与水的体积比为 2 1， 步骤一所述的有机碱为三乙胺。 4.如权利要求1所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤一所述的7-ADCA、 有 机碱和 AE 活性酯的摩尔比 1 1.0 1.2 1.0 1.2。 5.如权。

5、利要求4所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤一所述的7-ADCA、 有 机碱和 AE 活性酯的摩尔比 1.0 1.0 1.05。 6. 如权利要求 1 所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤一所用的 4- 二甲氨 基吡啶的用量为 AE 活性酯重量的 0.5 1.5。 7. 如权利要求 6 所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤一所用的 4- 二甲氨 基吡啶的用量为 AE 活性酯重量的 1.0。 8. 如权利要求 1 所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤二所述的活性炭 和碱性氧化铝的重量配比为 1 1 11， 所述活性炭和碱性氧化铝的用量为 AE 活性。

6、酯和 7-ADCA 总重量的 1.0 15。 9. 如权利要求 8 所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤二所述的活性炭 和碱性氧化铝的重量配比为 1 3 7， 所述活性炭和碱性氧化铝的用量为 AE 活性酯和 7-ADCA 总重量的 3.0 10。 10. 如权利要求 9 所述的头孢他美酸的制备方法， 其特征在于， 步骤二所述的活性炭和 碱性氧化铝的重量配比为14， 所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总 重量的 5.0。 权 利 要 求 书 CN 104193766 A 2 1/5 页 3 一种头孢他美酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种头孢他美酸的制。

7、备方法， 属于医药中间体领域。 背景技术 0002 盐 酸 头 孢 他 美 酯 是 头 孢 他 美 酸 的 口 服 前 体 药， 化 学 名 ： (6R， 7R)-3- 甲 基-7-(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环 4， 2， 0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐， 化学式如下 ： 0003 0004 头孢他美酸是制备头孢他美酯的重要中间体， 其化学名为 ： (Z)-7-(2- 氨 基 -4- 噻唑基 -2- 甲氧基亚氨 - 乙酰氨基 )-3- 甲基 -8- 氧代 -5- 硫代 -1- 氮杂二环 4， 2， 0。

8、 辛 -2- 烯 -2- 羧酸， 结构如下 ： 0005 0006 文献 中国抗生素杂志 2006 年 5 月期、贵州医学院学报 2006 年 31 卷 5 期、齐 鲁药事 2008 年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法， 合成路线大都采用两步合成法， 其中第一步以 3- 甲基 -7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲 酸 (7-ADCA) 与 2- 甲氧亚氨基 -2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-(z)- 硫代乙酸苯并噻唑酯 (AE 活 性酯 ) 为原料合成头孢他美酸， 进而在强酸或强碱性条件下与特戊酸卤甲酯反应合成头孢 他美酯。

9、， 合成路线如下 ： 说 明 书 CN 104193766 A 3 2/5 页 4 0007 上 述已公开的文献中， 均使用 AE 活性酯作为酰化剂时， 该反应的一种副产物是有毒化合物 2-巯基苯并噻唑(例如， 化学文摘(Chemical Abstracts)， 1989， 11， 19243)， 而上述已公开 的文献中， 均未说明该副产物 2- 巯基苯并噻唑的除去方法， 及其在产物头孢他美酸中的含 量。 发明内容 0008 本发明提供了一种头孢他美酸的制备方法， 本发明提供的头孢他美酸的合成方 法， 反应条件温和， 产品纯度及收率高， 并且本发明提供的头孢他美酸的合成方法工艺稳 定， 适合大。

10、规模生产。 0009 为了达到上述目的， 本发明采用如下技术方法 ： 0010 一种头孢他美酸的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 0011 步骤一， 合成过程 ： 将 7-ADCA 溶解于有机溶剂与水和有机碱的混合溶剂中， 形成 溶液A， 将AE活性酯加入到溶液中， 在4-二甲氨基吡啶的作用进行保温反应， 反应结束后得 到溶液 B ； 0012 步骤二， 脱色、 吸附过程 ： 过滤溶液 B 中析出的固体， 得到溶液 C， 向溶液 C 中加入 有机溶剂萃取， 静止分液， 弃去有机相， 得到含水的溶液 D， 向溶液 D 中加入药用活性炭和碱 性氧化铝， 加热至 30-50， 充分搅拌 10-。

11、30 分钟， 过滤后得溶液 E ； 0013 步骤三， 结晶过程 ： 加热溶液E为30-40， 向溶液E中流加2mol/L的稀盐酸进行， 调节 PH 为 2.5 3.5， 冷却析晶， 抽滤， 洗涤滤饼， 抽干得头孢他美酸的湿品， 所得湿品头孢 他美酸烘干， 得到干品头孢他美酸。 0014 其中 ： 步骤一所述的有机溶剂为丙酮、 四氢呋喃、 二氧六烷、 二甲亚砜中的一种或 多种， 优选地， 步骤一所述的有机溶剂丙酮。 0015 步骤一所述的有机溶剂与水的体积比为 1 1 5 1， 优选地， 步骤一所述的有 机溶剂与水的体积比为 2 1。 0016 由于 2- 巯基苯并噻唑不溶于水， 溶于乙醇、 。

12、乙醚、 丙酮、 醋酸乙酯、 苯、 氯仿等溶剂 中。采用混合溶剂时， 溶液势必有的 2- 巯基苯并噻唑残留， 此时的产物不符合原料药的要 求。通过大量的实验， 发明人发现， 采用上述步骤一的溶液 B 中 2- 巯基苯并噻唑残留量最 小。 0017 步骤一所述的有机碱为三乙胺、 二异丙胺、 N- 甲基吗啉、 二异丙基乙胺、 三丁胺、 二 环己胺中的一种或多种， 优选地， 步骤一所述的有机碱为三乙胺。 说 明 书 CN 104193766 A 4 3/5 页 5 0018 步骤一所述的7-ADCA、 有机碱和AE活性酯的摩尔比11.01.21.01.2， 优选地， 步骤一所述的7-ADCA、 有机碱。

13、和AE活性酯的摩尔比1.01.01.05， 这样的比例 可以保证所有的母核均可参与反应(以免7-ADCA残留进他美酸中难以除去， 使含量降低)， 同时过量的侧链活性酯酯溶性高， 可随步骤二所述的有机溶剂除去。 0019 发明人发现， 4- 二甲氨基吡啶的加入， 不仅提高了反应的速度， 溶液的颜色也有 很大改善， 上述所述步骤一所用的 4- 二甲氨基吡啶的用量为 AE 活性酯重量的 0.5 1.5， 优选地， 步骤一所用的 4- 二甲氨基吡啶的用量为 AE 活性酯重量的 1.0。 0020 步骤一中所述的保温反应的温度 10 30。 0021 步骤一中所述的保温反应的时间为 1 4h， 优选保温。

14、反应的时间为 2.5 3.5h。 0022 步骤二所述的有机溶剂为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙醚中的一种或多种， 优选地， 步 骤二所述的有机溶剂为二氯甲烷。 0023 上述所述步骤二的溶液 D 的颜色和杂质较多， 本领域的技术人员一般会加入活 性炭进行脱色、 吸附处理， 但效果往往一般。发明人经过大量的试验发现， 活性炭配合碱 性氧化铝一起使用， 取得了意想不到的技术效果， 上述所述步骤二所述的活性炭和碱性氧 化铝的重量配比为 1 1 11 ； 优选地， 步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为 1 3 7 ； 最优选地， 步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为 1 4。 0024 上述。

15、所述配比的活性炭和碱性氧化铝， 只用少量就能得到高纯度的产品， 脱色剂 用量减少导致终产品损失减少， 有效地提高了收率。同时产品质量得到提高， 纯度能达到 99.60以上， 产品的颜色也较好。从而满足了其医药级纯度要求。 0025 上述所述活性炭和碱性氧化铝的用量为 AE 活性酯和 7-ADCA 总重量的 1.0 15， 优选地， 上述所述活性炭和碱性氧化铝的用量为 AE 活性酯和 7-ADCA 总重量的 3.0 10， 最优选地， 上述所述活性炭和碱性氧化铝的用量为 AE 活性酯和 7-ADCA 总重量的 5.0。 0026 一种头孢他美酸的 HPLC 检测方法 ： 色谱条件 ： 十八烷基硅。

16、烷键合硅填充柱 ； 以乙 腈一甲醇一水一磷酸盐缓冲液 ( 取无水磷酸氢二钠 5.8g 与磷酸二氢钾 3.5g， 加水溶解并 稀释成 1000ml)(300 45 500 35) 为流动相 ； 检测波长为 263nm ； 进样量 20ul。其余 操作可按照中国药典 2010 版对头孢他美酯原料的质量标准。头孢他美酸的保留时间约为 3.6min， 7-ADCA 的保留时间约为 2.5min， AE- 活性酯的保留时间约为 10.4min， 2- 巯基噻唑 的保留时间约为 12.3min。 0027 按照实施例 1 的操作， 完成 7-ADCA 与 AE 活性酯的缩合反应， 反应完毕后， 过滤除 掉。

17、析出的沉淀， 收集滤液， 向滤液中加入二氯甲烷， 静置分液， 弃去有机相， 得到水相， 水相 均分为 10 份， 将单独使用活性炭， 氧化铝及合并使用活性炭与氧化铝进行脱色吸附， 后续 处理按照实施例 1 进行， 对所得产品收率及杂质情况进行对比， 具体数据如下 ： 0028 表 1 ： 使用不同比例活性炭和氧化铝所得产品收率及杂质对比情况 0029 说 明 书 CN 104193766 A 5 4/5 页 6 0030 本发明的有益效果 ： 0031 (1) 反应条件温和， 能耗低， 整个反应过程在室温环境下或稍高的温度下就可以完 成， 避免了因降温或者升温造成的能源浪费。 0032 (2)。

18、 产品纯度高、 收率高， 在保证产品纯度较高的同时能够保证产品的高收率， 从 而能够为盐酸头孢他美酯的生产提供优质的头孢他美酸原料， 进而降低了盐酸头孢他美酯 的生产成本。 0033 (3) 工艺稳定， 易于放大， 适合于工业化生产。 具体实施方式 0034 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。 但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 0035 实施例 1 0036 取 214.25g(1mol) 的 3- 甲基 -7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、 500ml丙酮、 250ml纯水加入到200。

19、0ml的三口烧瓶中， 搅拌降温 至20， 慢慢滴加101.19g(1mol)三乙胺， 使溶液保持在20， 将367.5g(1.05mol)的2-甲 氧亚氨基 -2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-(z)- 硫代乙酸苯胼噻唑酯 (AE 活性酯 ) 加入到上述的 混合溶液中， 并加入 3.68g4- 二甲氨基吡啶作为催化剂， 保温反应 2.5h， 反应完毕后， 过滤 除掉析出的沉淀， 收集滤液， 向滤液中加入 500ml 二氯甲烷， 静置分液， 弃去有机相， 得到水 相， 向水相中加入 29g 药用活性炭和碱性氧化铝 ( 活性炭和碱性氧化铝质量比为 1 4)， 加热至 30-50， 充分搅拌 1。

20、0-30 分钟， 过滤后得滤液， 加热滤液为 30-40， 向滤液中缓慢 流加 2mol/L 的的稀盐调节 PH 为 2.5 3.5， 冷却析晶， 抽滤， 洗涤滤饼， 抽干得头孢他美酸 的湿品， 所得湿品头孢他美酸烘干， 得到干品头孢他美酸称重得 392.7g， 收率 98.9 ( 以 7-ADCA 计 )， HPLC 检测头孢他美酸的纯度为 99.6， 单杂 0.1， 未发现杂质 2- 巯基苯 说 明 书 CN 104193766 A 6 5/5 页 7 并噻唑信号峰。 0037 实施例 2 0038 取 214.25g(1mol) 的 3- 甲基 -7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 。

21、-1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 (7-ADCA)、 400ml 丙酮、 400ml 纯水加入到 2000ml 的三口烧瓶中， 搅拌降 温至 20， 慢慢滴加 101.19g(1mol) 三乙胺， 使溶液保持在 20， 将 385g(1.1mol) 的 2- 甲 氧亚氨基 -2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-(z)- 硫代乙酸苯胼噻唑酯 (AE 活性酯 ) 加入到上述的 混合溶液中， 并加入 3.85g4- 二甲氨基吡啶作为催化剂， 保温反应 3.5h， 反应完毕后， 过滤 除掉析出的沉淀， 收集滤液， 向滤液中加入 500ml 二氯甲烷， 静置分液， 弃去有机相。

22、， 得到水 相， 向水相中加入 29g 药用活性炭和碱性氧化铝 ( 活性炭和碱性氧化铝质量比为 1 5)， 加热至 30-50， 充分搅拌 10-30 分钟， 过滤后得滤液， 加热滤液为 30-40， 向滤液中缓慢 流加 2mol/L 的的稀盐调节 PH 为 2.5 3.5， 冷却析晶， 抽滤， 洗涤滤饼， 抽干得头孢他美酸 的湿品， 所得湿品头孢他美酸烘干， 得到干品头孢他美酸称重得 391.1g， 收率 98.5 ( 以 7-ADCA 计 )， HPLC 检测头孢他美酸的纯度为 98.9， 单杂 0.1， 2- 巯基苯并噻唑杂质峰 0.005。 0039 实施例 3 0040 取 214.。

23、25g(1mol) 的 3- 甲基 -7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、 600ml四氢呋喃啊、 200ml纯水加入到2000ml的三口烧瓶中， 搅 拌降温至 20， 慢慢滴加 101.19g(1mol) 三乙胺， 使溶液保持在 20， 将 367.5g(1.05mol) 的 2- 甲氧亚氨基 -2-(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-(z)- 硫代乙酸苯胼噻唑酯 (AE 活性酯 ) 加入 到上述的混合溶液中， 并加入 5.51g4- 二甲氨基吡啶作为催化剂， 保温反应 3.5h， 反应完 毕后， 过滤除掉析出的沉淀， 收。

24、集滤液， 向滤液中加入 500ml 乙酸乙酯， 静置分液， 弃去有机 相， 得到水相， 向水相中加入 34.9g 药用活性炭和碱性氧化铝 ( 活性炭和碱性氧化铝质量 比为 1 4)， 加热至 30-50， 充分搅拌 10-30 分钟， 过滤后得滤液， 加热滤液为 30-40， 向滤液中缓慢流加 2mol/L 的的稀盐调节 PH 为 2.5 3.5， 冷却析晶， 抽滤， 洗涤滤饼， 抽干 得头孢他美酸的湿品， 所得湿品头孢他美酸烘干， 得到干品头孢他美酸称重得 392.2g， 收率 98.8 ( 以 7-ADCA 计 )， HPLC 检测头孢他美酸的纯度为 99.1， 单杂 0.1， 2- 巯基苯 并噻唑杂质峰 0.007。 说 明 书 CN 104193766 A 7 。