一种沙格列汀的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104098505 A (43)申请公布日 2014.10.15 CN 104098505 A (21)申请号 201410378818.7 (22)申请日 2014.07.31 C07D 209/52(2006.01) C07C 311/06(2006.01) C07C 303/40(2006.01) (71)申请人 天津民祥生物医药科技有限公司 地址 300000 天津市津南区双港镇 （原工业 园区天津市宏鑫化工厂内） (72)发明人 张杰 刘万里 薛志杰 曹晖 李金娜 陈瑞香 宋建民 (74)专利代理机构 天津市三利专利商标代理有 限公司 12107 代理人 闫。

2、俊芬 (54) 发明名称 一种沙格列汀的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种沙格列汀的制备方法， 采 用用化学合成方法替代了沙格列汀在传统工艺中 的中间体的制备， 使手性诱导剂参与反应进行手 性合成， 其制备方法操作简便， 收率高， 降低了中 间体的生产成本， 解决了传统工艺中需要通过生 物酶进行拆分所带来的生物酶不易制取和保存的 技术问题。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104098505 A CN 104098505 A 1/3 页 2 1.。

3、 一种沙格列汀的制备方法， 其特征在于 ： 制备合成路线图为 ： 其中， 所述化合物 52-(3- 羟基 -1- 金刚烷基 )-2-1- 羰基乙酸 (3) 至化合物 7(N- 叔 丁氧羰基 -3- 羟基 -1- 金刚烷基甘氨酸 ) 的反应过程是由以下面步骤中化合物 A 至 G 的反 应过程替换进行的 ： (1) 将无水乙醇投入到容器中， 冷却至 -5以下， 缓慢滴加二氯亚砜， 滴加过程中控制 温度不超过 -5 ； 滴加完成后， 分批加入化合物 A， 继续在室温下搅拌 5h 后， 将反应液浓缩 并降温至 0以下 , 再分别加入甲苯、 三乙胺 ； 最后过滤得滤液， 滤液蒸干后得到黑色油状 物的化合。

4、物 B ； (2) 将化合物 B 和甲苯加入到容器中， 然后依次加入 S- 叔丁基亚磺酰胺和 Ti(OEt)4, 并进行加热回流 ； 待反应结束， 将反应液降温至 0， 在搅拌状态下加入水和 EA， 搅拌后进 行过滤， 用 EA 进行淋洗， 分出有机相， 水相用 EA 萃取， 合并有机相， 有机相水洗、 过滤、 干燥 后得到黑色油状物的化合物 C ； (3)将化合物C溶于THF中， 在-48滴加到溶有NaBH4的THF溶液中， 滴加过程中控温 低于 -48 ； 滴加完成后， 低温搅拌后再升至室温继续搅拌， 待反应结束后将反应液降温至 0， 缓慢滴加甲醇， 滴加完成后加入水、 EA， 分出有机相。

5、， 水相用 EA 萃取 ； 合并有机相， 对有 机相水洗、 干燥、 过滤、 干燥后得到黄色油状物的化合物 D ； 权 利 要 求 书 CN 104098505 A 2 2/3 页 3 (4) 将化合物 D 溶于 1,4- 二氧六环溶液中， 在 0滴加到饱和的 HCl-1,4 二氧六环 中， 滴加过程中有固体析出 ； 滴加完成后， 恢复到室温搅拌待反应结束后， 将固体滤出， 用 1,4- 二氧六环淋洗得到白色固态的化合物 E ； (5) 将化合物 E 和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中， 冷却后缓慢滴加三乙胺， 滴加过程 中控制温度低于 0， 然后加入 4- 二甲氨基吡啶， 将溶液恢复到室温搅拌， 。

6、待反应完成后加 入饱和 NaCO3并搅拌， 分出 DCM， 水相用 DCM 萃取， 合并有机相， 对有机相水洗、 干燥、 得到黄 色油状物的化合物 F ； (6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中， 然后缓慢加入NaOH， 反应液回流搅拌至反应 完成后， 将反应液旋干， 加入水后， 用6mol/L的HCl调节pH至2-3， 用EA萃取， 合并有机相， 对有机相洗涤、 过滤、 干燥后得到黄色油状物的化合物 7。 2. 根据权利要求 1 所述的一种沙格列汀的制备方法， 其特征在于所述步骤 (1) 的具体 操作步骤为 ： 将 130ml 无水乙醇投入到三口瓶中， 冰盐浴冷却至 -5以下， 缓慢滴加二氯。

7、亚 砜 (8ml,110mmol)， 滴加过程中控制温度不超过 -5； 滴加完成后， 分批加入化合物 A(20g， 89mmol)， 添加过程中控制温度低于 -5； 添加完成后， 反应液室温搅拌 5h 后将反应液浓缩 至 50ml， 并在冰水浴中降温至 0以下 , 分别加入 100ml 甲苯和 20g 三乙胺 ； 反应液在 0 权 利 要 求 书 CN 104098505 A 3 3/3 页 4 搅拌 30min 后过滤， 滤饼用 50ml 甲苯淋洗， 滤液蒸干后得到 22.5g 的黑色油状物的化合物 B。 3. 根据权利要求 1 所述的一种沙格列汀的制备方法， 其特征在于所述步骤 (2) 的。

8、具 体操作步骤为 ： 将化合物 B(22.5g,89.3mmol) 和 250ml 甲苯加到带有分水器和温度计的 500ml 三口瓶中， 然后依次加入 S- 叔丁基亚磺酰胺 (11.5g,89.3mmol) 和 Ti(OEt)4(40.7g， 178.5mmol), 将反应液加热回流 ； 持续 5h， 反应结束后， 将反应液降温至 0， 在搅拌状态 下加入 200ml 水和 200mlEA 搅拌 10min， 硅藻土过滤， 100mlEA 淋洗， 分出有机相， 水相用 EA(100ml x 2) 萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗， 在用无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋 干得到黑色油状物的。

9、化合物 C。 4. 根据权利要求 1 所述的一种沙格列汀的制备方法， 其特征在于所述步骤 (3) 的具体 操作步骤为 ： 将化合物 C(10g,28.2mmol) 溶于 50ml 的四氢呋喃 (THF) 中， 在 -48滴加到 溶有 NaBH4(3g,113.7mmol) 的 200ml THF 溶液中， 滴加过程中控温低于 -48； 滴加完成后， 在 -48下持续搅拌 1h,1h 后缓慢升温至室温再搅拌 2h， 然后将反应液降温至 0， 缓慢滴 加 50ml 甲醇， 滴加完成后加入 200ml 水和 100mlEA， 搅拌 10min， 分出有机相， 水相用 EA 萃 取(50ml x 2)。

10、 ； 合并有机相， 先用蒸馏水洗涤， 翟勇饱和食盐水洗涤， 干燥， 过滤， 旋干， 得到 化合物 D。 5. 根据权利要求 1 所述的一种沙格列汀的制备方法， 其特征在于所述步骤 (4) 的具体 操作步骤为 ： 将化合物 D(5.4g,15.1mmol) 溶于 20ml 的 1,4- 二氧六环溶液中， 在 0滴加 到饱和的 HCl-1,4 二氧六环中， 滴加过程中有固体析出 ； 滴加完成后， 恢复到室温搅拌 3h， 待反应结束后， 将固体滤出， 用 20ml 的 1,4- 二氧六环淋洗 , 得到白色固态的化合物 E。 6. 根据权利要求 1 所述的一种沙格列汀的制备方法， 其特征在于所述步骤 。

11、(5) 的具体 操作步骤为 ： 化合物 E(1.1g,3.8mmol) 和 (BOC)2O 二碳酸二叔丁酯 (BOC)2O 溶于 20ml 的 DCM 二氯甲烷 (DCM) 中， 冰浴冷却 ； 缓慢滴加三乙胺 (NEt3)(1.35g,13.4mmol)， 滴加过程中 控制温度低于0， 最后一次性加入40mg的4-二甲氨基吡啶(DMAP) ； 然后将溶液恢复到室 温搅拌过夜 ； 反应完成后加入 20ml 饱和 NaCO3并搅拌 10min， 分出 DCM， 水相用 DCM(20ml x 2) 萃取， 合并有机相， 水洗、 干燥、 旋干得到黄色油状物的化合物 F。 7.根据权利要求1所述的一种沙。

12、格列汀的制备方法， 其特征在于所述步骤 (6)的具体 操作步骤为 ： 将化合物F(3.38g,9.6mmol)和12ml的异丙醇依次加入到100ml的单口瓶中， 然后缓慢加入12ml的10的NaOH， 反应液回流搅拌过夜 ； 反应完成后， 将反应液旋干， 加入 30ml 水， 用 6mol/L 的 HCl 调节 PH 至 2-3， 用 EA(20ml x 3) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化铵 水溶液洗、 饱和食盐水洗、 干燥、 过滤、 旋干得到黄色油状物的化合物 7。 权 利 要 求 书 CN 104098505 A 4 1/6 页 5 一种沙格列汀的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及。

13、制药技术领域， 特别是涉及一种沙格列汀的制备方法。 背景技术 0002 由两大全球性制药企业美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的 基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀， 已在包括美国、 印度和欧盟多个国家在内的 46个国家获得上市批准。 沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4抑制剂， 可作为饮食和锻炼的 辅助治疗， 改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制情况。 0003 2011 年 5 月， 在中国获得 SFDA 正式批准。该药可单药治疗， 也可在二甲双胍控制 不佳的基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出、 作用持久等 优点。 0004 沙格列汀化学结构如下 ： 。

14、0005 0006 目前已有文献报道了沙格列汀的合成方法， 如专利文献 WO2011117393A、 WO2010032129A、 US20060035954、 US2005090539， 以及文献 J.Med.Chem， 2005， 48 ： 5025-5037和Org.Process.Res.Dev， 2009， 13 ： 1169-1176。 现有技术的主要合成路线如下 ： 0007 0008 在现有技术中， 由化合物5到6要通过生物酶进行拆分， 由于生物酶不易制取和保 说 明 书 CN 104098505 A 5 2/6 页 6 存， 所以需要寻求一种可替代方法来进行沙格列汀的制备。通。

15、过手性诱导剂参与反应进行 手性合成， 合成步骤及详细数据如下。 发明内容 0009 本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷， 而提供一种通过手性诱导剂参 与反应进行手性合成从而制备沙格列汀的方法。 0010 为实现本发明的目的所采用的技术方案是 ： 一种沙格列汀的制备方法， 其合成路 线图为 ： 0011 0012 其特征在于， 所述化合物 52-(3- 羟基 -1- 金刚烷基 )-2-1- 羰基乙酸 (3) 至化 合物 7(N- 叔丁氧羰基 -3- 羟基 -1- 金刚烷基甘氨酸 ) 的反应过程是由以下面步骤中化合 物 A 至 G 的反应过程替换进行的 ： 0013 (1) 将无水乙醇投入。

16、到容器中， 冷却至 -5以下， 缓慢滴加二氯亚砜， 滴加过程中 控制温度不超过 -5 ； 滴加完成后， 分批加入化合物 A， 继续在室温下搅拌 5h 后， 将反应液 浓缩并降温至 0以下 , 再分别加入甲苯、 三乙胺 ； 最后过滤得滤液， 滤液蒸干后得到黑色 油状物的化合物 B ； 0014 0015 (2) 将化合物 B 和甲苯加入到容器中， 然后依次加入 S- 叔丁基亚磺酰胺和 Ti(OEt)4, 并进行加热回流 ； 待反应结束， 将反应液降温至 0， 在搅拌状态下加入水和 EA， 搅拌后进行过滤， 用EA进行淋洗， 分出有机相， 水相用EA萃取， 合并有机相， 有机相水洗、 过 滤、 干。

17、燥后得到黑色油状物的化合物 C ； 0016 说 明 书 CN 104098505 A 6 3/6 页 7 0017 (3)将化合物C溶于THF中， 在-48滴加到溶有NaBH4的THF溶液中， 滴加过程中 控温低于 -48 ； 滴加完成后， 低温搅拌后再升至室温继续搅拌， 待反应结束后将反应液降 温至 0， 缓慢滴加甲醇， 滴加完成后加入水、 EA， 分出有机相， 水相用 EA 萃取 ； 合并有机相， 对有机相水洗、 干燥、 过滤、 干燥后得到黄色油状物的化合物 D ； 0018 0019 (4) 将化合物 D 溶于 1,4- 二氧六环溶液中， 在 0滴加到饱和的 HCl-1,4 二氧六 环。

18、中， 滴加过程中有固体析出 ； 滴加完成后， 恢复到室温搅拌待反应结束后， 将固体滤出， 用 1,4- 二氧六环淋洗得到白色固态的化合物 E ； 0020 0021 (5) 将化合物 E 和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中， 冷却后缓慢滴加三乙胺， 滴加 过程中控制温度低于 0， 然后加入 4- 二甲氨基吡啶， 将溶液恢复到室温搅拌， 待反应完成 后加入饱和 NaCO3并搅拌， 分出 DCM， 水相用 DCM 萃取， 合并有机相， 对有机相水洗、 干燥、 得 到黄色油状物的化合物 F ； 0022 0023 (6)将化合物F和异丙醇依次加入到瓶中， 然后缓慢加入NaOH， 反应液回流搅拌至 反应完。

19、成后， 将反应液旋干， 加入水后， 用 6mol/L 的 HCl 调节 pH 至 2-3， 用 EA 萃取， 合并有 说 明 书 CN 104098505 A 7 4/6 页 8 机相， 对有机相洗涤、 过滤、 干燥后得到黄色油状物的化合物 7。 0024 0025 上述步骤(1)的具体操作步骤为 ： 将130ml无水乙醇投入到三口瓶中， 冰盐浴冷却 至 -5以下， 缓慢滴加二氯亚砜 (8ml,110mmol)， 滴加过程中控制温度不超过 -5； 滴加完 成后， 分批加入化合物 A(20g， 89mmol)， 添加过程中控制温度低于 -5 ； 添加完成后， 反应 液室温搅拌 5h 后将反应液浓。

20、缩至 50ml， 并在冰水浴中降温至 0以下 , 分别加入 100ml 甲 苯和 20g 三乙胺 ； 反应液在 0搅拌 30min 后过滤， 滤饼用 50ml 甲苯淋洗， 滤液蒸干后得到 22.5g 的黑色油状物的化合物 B ； 0026 上述步骤 (2) 的具体操作步骤为 ： 将化合物 B(22.5g,89.3mmol) 和 250ml 甲 苯加到带有分水器和温度计的 500ml 三口瓶中， 然后依次加入 S- 叔丁基亚磺酰胺 (11.5g,89.3mmol) 和 Ti(OEt)4(40.7g， 178.5mmol), 将反应液加热回流 ； 持续 5h， 反应结束 后， 将反应液降温至 0，。

21、 在搅拌状态下加入 200ml 水和 200mlEA 搅拌 10min， 硅藻土过滤， 100mlEA 淋洗， 分出有机相， 水相用 EA(100ml x 2) 萃取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 洗， 在用无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干得到黑色油状物的化合物 C ； 0027 上述步骤 (3) 的具体操作步骤为 ： 将化合物 C(10g,28.2mmol) 溶于 50ml 的四氢 呋喃 (THF) 中， 在 -48滴加到溶有 NaBH4(3g,113.7mmol) 的 200ml THF 溶液中， 滴加过程 中控温低于 -48 ； 滴加完成后， 在 -48下持续搅拌 1h,1h 后缓慢。

22、升温至室温再搅拌 2h， 然后将反应液降温至 0， 缓慢滴加 50ml 甲醇， 滴加完成后加入 200ml 水和 100mlEA， 搅拌 10min， 分出有机相， 水相用 EA 萃取 (50ml x 2) ； 合并有机相， 先用蒸馏水洗涤， 翟勇饱和食 盐水洗涤， 干燥， 过滤， 旋 干， 得到化合物 D ； 0028 上述步骤 (4) 的具体操作步骤为 ： 将化合物 D(5.4g,15.1mmol) 溶于 20ml 的 1,4- 二氧六环溶液中， 在 0滴加到饱和的 HCl-1,4 二氧六环中， 滴加过程中有固体析出 ； 滴加完成后， 恢复到室温搅拌 3h， 待反应结束后， 将固体滤出， 。

23、用 20ml 的 1,4- 二氧六环淋 洗 , 得到白色固态的化合物 E ； 0029 上述步骤 (5) 的具体操作步骤为 ： 化合物 E(1.1g,3.8mmol) 和 (BOC)2O 二碳酸二 叔丁酯 (BOC)2O 溶于 20ml 的 DCM 二氯甲烷 (DCM) 中， 冰浴冷却 ； 缓慢滴加三乙胺 (NEt3) (1.35g,13.4mmol)， 滴加过程中控制温度低于 0， 最后一次性加入 40mg 的 4- 二甲氨基 吡啶 (DMAP) ； 然后将溶液恢复到室温搅拌过夜 ； 反应完成后加入 20ml 饱和 NaCO3并搅拌 10min， 分出 DCM， 水相用 DCM(20ml x。

24、 2) 萃取， 合并有机相， 水洗、 干燥、 旋干得到黄色油状 物的化合物 F ； 0030 上述步骤 (6) 的具体操作步骤为 ： 将化合物 F(3.38g,9.6mmol) 和 12ml 的异丙醇 依次加入到 100ml 的单口瓶中， 然后缓慢加入 12ml 的 10的 NaOH， 反应液回流搅拌过夜 ； 反应完成后， 将反应液旋干， 加入 30ml 水， 用 6mol/L 的 HCl 调节 PH 至 2-3， 用 EA(20ml x 3) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化铵水溶液洗、 饱和食盐水洗、 干燥、 过滤、 旋干得到黄色油状 说 明 书 CN 104098505 A 8 5/6 页。

25、 9 物的化合物 7。 0031 与现有技术相比， 本发明的有益效果是 ： 用化学合成方法替代了沙格列汀在传统 工艺中的中间体的制备， 使手性诱导剂参与反应进行手性合成， 其制备方法操作简便， 收率 高， 降低了中间体的生产成本， 解决了传统工艺中需要通过生物酶进行拆分所带来的生物 酶不易制取和保存的技术问题， 具体实施方式 0032 以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解， 此处所描述的具体 实施例仅仅用以解释本发明， 并不用于限定本发明。 0033 实施例 ： 0034 一种沙格列汀的制备方法， 其合成路线图中的化合物 52-(3- 羟基 -1- 金刚烷 基 )-2-1- 羰。

26、基乙酸 (3) 至化合物 7(N- 叔丁氧羰基 -3- 羟基 -1- 金刚烷基甘氨酸 ) 的反 应过程是由以下面步骤中化合物 A 至 G 的反应过程替换进行的 ： 0035 (1)将130ml无水乙醇投入到三口瓶中， 冰盐浴冷却至-5以下， 缓慢滴加二氯亚 砜 (8ml,110mmol)， 滴加过程中控制温度不超过 -5； 滴加完成后， 分批加入化合物 A(20g， 89mmol)， 添加过程中控制温度低于 -5； 添加完成后， 反应液室温搅拌 5h 后将反应液浓缩 至 50ml， 并在冰水浴中降温至 0以下 , 分别加入 100ml 甲苯和 20g 三乙胺 ； 反应液在 0 搅拌 30min。

27、 后过滤， 滤饼用 50ml 甲苯淋洗， 滤液蒸干后得到 22.5g 的黑色油状物的化合物 B， 化合物 B 的收率是 100 ； 0036 (2) 将化合物 B(22.5g,89.3mmol) 和 250ml 甲苯加到带有分水器和温度计的 500ml三口瓶中， 然后依次加入S-叔丁基亚磺酰胺(11.5g,89.3mmol， 采购自北京偶合科技 有限公司 ) 和 Ti(OEt)4(40.7g， 178.5mmol， 采购自安耐吉化学 ), 将反应液加热回流 ； 持续 5h， 反应结束后， 将反应液降温至 0， 在搅拌状态下加入 200ml 水和 200mlEA 搅拌 10min， 硅藻土过滤，。

28、 100mlEA 淋洗， 分出有机相， 水相用 EA(100ml x 2) 萃取， 合并有机相， 有机相 用饱和食盐水洗， 在用无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干得到 22.5g 的黑色油状物的化合物 C， 化 合物 C 的收率是 92.2 ； 0037 (3) 将化合物 C(10g,28.2mmol) 溶于 50ml 的四氢呋喃 ( 英文名称为 THF， 采购自 天津市科密欧化学试剂有限公司 ) 中， 在 -48滴加到溶有 NaBH4(3g,113.7mmol) 的 200ml 四氢呋喃溶液中， 滴加过程中控温低于 -48； 滴加完成后， 在 -48下持续搅拌 1h,1h 后缓 慢升温至室温再搅。

29、拌 2h， 然后将反应 液降温至 0， 缓慢滴加 50ml 甲醇， 滴加完成后加入 200ml 水和 100mlEA， 搅拌 10min， 分出有机相， 水相用 EA 萃取 (50ml x 2) ； 合并有机相， 先 用蒸馏水洗涤， 翟勇饱和食盐水洗涤， 干燥， 过滤， 旋干， 得到化合物 D( 黄色油状物， 8.7g, 收率 87 ) ； 0038 (4)将化合物D(5.4g,15.1mmol)溶于20ml的1,4-二氧六环溶液中， 在0滴加到 饱和的 HCl-1,4 二氧六环中， 滴加过程中有固体析出 ； 滴加完成后， 恢复到室温搅拌 3h， 待 反应结束后， 将固体滤出， 用 20ml 。

30、的 1,4- 二氧六环淋洗 , 得到白色固态的化合物 E(2.5g, 收率 56.8 ) ； 0039 (5) 化合物 E(1.1g,3.8mmol) 和 (BOC)2O(BOC)2O 的中文名称是二碳酸二叔丁 酯,采购自上海凯赛化工有限公司溶于20ml的DCM(DCM的中文名称是二氯甲烷,采购自 说 明 书 CN 104098505 A 9 6/6 页 10 天津市科密欧化学试剂有限公司)中， 冰浴冷却 ； 缓慢滴加NEt3(1.35g,13.4mmol)NEt3(中 文名称是三乙胺， 采购自天津市科密欧化学试剂有限公司 )， 滴加过程中控制温度低于 0， 最后一次性加入 40mg 的 DM。

31、AP(4- 二甲氨基吡啶， 采购自成都科龙化工试剂厂 ) ； 然后 将溶液恢复到室温搅拌过夜 ； 反应完成后加入 20ml 饱和 NaCO3并搅拌 10min， 分出 DCM， 水 相用 DCM(20ml x 2) 萃取， 合并有机相， 水洗、 干燥、 旋干得到黄色油状物的化合物 F(1.1g, 收率 82 ) ； 0040 (6)将化合物F(3.38g,9.6mmol)和12ml的异丙醇依次加入到100ml的单口瓶中， 然后缓慢加入12ml的10的NaOH， 反应液回流搅拌过夜 ； 反应完成后， 将反应液旋干， 加入 30ml 水， 用 6mol/L 的 HCL 调节 PH 至 2-3， 用 EA(20ml x 3) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化铵 水溶液洗、 饱和食盐水洗、 干燥、 过滤、 旋干得到黄色油状物的化合物 7(2.2g, 收率 71 )。 0041 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出的是， 对于本技术领域的 普通技 术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 104098505 A 10 。