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1、(10)申请公布号 CN 104231004 A (43)申请公布日 2014.12.24 CN 104231004 A (21)申请号 201410416002.9 (22)申请日 2014.08.21 C07F 17/02(2006.01) (71)申请人 陕西科技大学 地址 710021 陕西省西安市未央区大学园 1 号 (72)发明人 刘玉婷 宋思梦 尹大伟 蒋闪闪 刘蓓蓓 杨阿宁 王金玉 吕博 (74)专利代理机构 西安通大专利代理有限责任 公司 61200 代理人 蔡和平 (54) 发明名称 一 种 制 备 3- 取 代 -6- 二 茂 铁 基 亚 甲 基-1,2,4-三唑并3.4。
2、-b-1,3,4-噻二唑的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备3-取代-6-二茂铁基亚 甲基-1,2,4-三唑并3.4-b-1,3,4-噻二唑的方 法， 包括以下步骤 ： 1) 于干燥的反应容器中加入 A mmol 的二茂铁基乙酸， B mmol 的 3- 取代 -4- 氨 基 -5- 巯基 -1,2,4- 三唑， C mmol 对甲基苯磺酸 和 D mL 的 DMF， 搅拌使其溶解， 其中 A ： B ： C ： D (1 1.2) ： 1:(0.1 0.15) ： (4 7) ； 2) 微波下 反应 3 5min 后冷却， 用碱性溶液调反应体系为 中性， 静置后分离出固体， 即得3-取。
3、代-6-二茂铁 基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二 唑。本发明用微波法合成了一系列尚未见文献报 道的含二茂铁基的均三唑并噻二唑类化合物， 反 应时间35min， 效率极高， 产率达到86。 本发 明方法操作简单， 反应时间短， 反应条件温和， 设 备要求低， 且后处理简单， 绿色、 经济、 高效、 产率 高、 毒性小。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书10页 (10)申请公布号 CN 104231004 A CN 104231004 A 1/2 页 2 。
4、1.一种制备3-取代-6-二茂铁基亚甲基-1,2,4-三唑并3.4-b-1,3,4-噻二唑的方 法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 1)于干燥的反应容器中加入A mmol的二茂铁基乙酸， B mmol的3-取代-4-氨基-5-巯 基-1,2,4-三唑， C mmol对甲基苯磺酸和D mL的DMF， 搅拌使其溶解， 其中A ： B ： C ： D(1 1.2) ： 1:(0.1 0.15) ： (4 7) ； 2)微波下反应35min后冷却， 用碱性溶液调反应体系为中性， 静置后分离出固体， 即 得 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑。。
5、 2. 根据权利要求 1 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑 并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述二茂铁基乙酸的合成步骤包括 ： 取 0.006 0.013mol 的乙酰基二茂铁、 0.08 0.12mol 的吗啉、 0.04 0.07mol 的硫磺和 0.0008 0.0012mol 的 Na2S， 混合均匀后在 120 140回流反应 5 8h ； 反应完毕后冷 却， 加入 8 12mL 乙醇和 22 25mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温至 120 140， 回流 3 4.5h ； 反应完毕后冷却， 用盐。
6、酸调混合物 pH 值至 7 8， 过滤后调节滤液 pH 值为 1 2， 分离得到二茂铁基乙酸。 3. 根据权利要求 1 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三 唑的制备步骤包括 ： 向干燥的反应容器中加入 A mol 羧酸， B mol 对称二氨基硫脲和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C (1 1.2) ： 1 ： (1 1.2)， 室温下研磨至原料完全反应， 静置后得 到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶液， 至得到。
7、的混合液的 pH 值呈中性， 然后将混合液抽 滤， 将滤饼重结晶， 即得 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑。 4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种制备3-取代-6-二茂铁基亚甲基-1,2,4-三 唑并3.4-b-1,3,4-噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述步骤2)中的微波照射为350400W 下每隔 30s 照射一次。 5. 根据权利要求 4 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 2) 微波反应结束后冷至室温。 6. 根据权利要求 4 所述的一种制备 。
8、3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 2) 中用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 值 为 7。 7. 根据权利要求 4 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 2) 中分离为， 将反应体系静置后过 滤、 水洗、 干燥再重结晶。 8. 根据权利要求 7 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4-噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述步骤2)重结晶所用溶剂为8。
9、0的乙醇水 溶液或 DMF 和无水乙醇按体积比为 (2 5):1 的混合液。 9. 根据权利要求 1 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑 并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述制备的 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲 基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的结构式为 ： 权 利 要 求 书 CN 104231004 A 2 2/2 页 3 其中 R 基包括 -H、 芳基或 C1 C10 烷基。 10. 根据权利要求 1、 2、 3 或 9 所述的一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 。
10、三 唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法， 其特征在于 ： 所述的取代基 R 基包括苯基、 对甲基苯 基、 邻甲基苯基、 3- 甲基苯基、 对甲氧基苯基、 间甲氧基苯基、 4- 氟苯基、 2- 氟苯基、 对氨基 苯基、 间氨基苯基、 邻氨基苯基、 邻氯苯基、 2,4- 二氯苯基、 4- 硝基苯基、 3,5- 二硝基苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 间溴苯基、 4- 羟基苯基、 -H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊 基、 正己基、 庚基、 辛基、 壬基、 苯氧亚甲基、 4- 氯苯氧亚甲基、 2- 氯苯氧亚甲基、 2,4- 二氯 苯氧亚甲基、 3， 5- 二氯苯氧亚甲基。
11、、 4- 氟苯氧亚甲基、 4- 溴苯氧亚甲基、 4- 碘苯氧亚甲基、 4- 甲氧基苯氧亚甲基、 2- 硝基苯氧亚甲基、 - 萘氧亚甲基或 - 萘氧亚甲基。 权 利 要 求 书 CN 104231004 A 3 1/10 页 4 一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 特别涉及一种制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲 基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的方法。 背景技术 0002 均三唑和噻二唑是两种不同类型的五元杂环化合物， 都具有良好的生物活性， 在。
12、 医药和农药领域应用广泛 . 如用于抗菌、 杀虫、 除草、 调节植物生长等。将这两类杂环稠合 可得的均三唑并噻二唑类化合物， 该类化合物除保留原有的一些生物活性以外， 还表现出 了消炎、 驱虫、 抗微生物， 防止水稻白叶枯病、 柑橘溃疡病和番茄青枯病等活性。 0003 根据文献报道， 均三唑并噻二唑类化合物的合成方法一般是由三氯氧磷作为催化 剂和溶剂， 回流 7 小时以上， 得到目标产物。此方法反应时间长， 而且催化剂三氯氧磷价格 昂贵， 不易获得。 也有文献报道使用三氯氧磷为催化剂和溶剂， 微波合成均三唑并噻二唑类 化合物， 但是三氯氧磷价格昂贵， 污染程度高， 毒性大。 发明内容 0004。
13、 本发明的目的在于克服以上现有技术中的问题， 提供一种反应时间短、 催化剂易 得、 毒性低的制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑的 方法。 0005 为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案 ： 包括以下步骤 ： 0006 1) 于干燥的反应容器中加入 A mmol 的二茂铁基乙酸， B mmol 的 3- 取代 -4- 氨 基 -5- 巯基 -1,2,4- 三唑， C mmol 对甲基苯磺酸和 D mL 的 DMF， 搅拌使其溶解， 其中 A ： B ： C ： D (1 1.2) ： 1:(0.1 0.15) ： (4 7) ；。
14、 0007 2) 微波下反应 3 5min 后冷却， 用碱性溶液调反应体系为中性， 静置后分离出固 体， 即得 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑。 0008 所述二茂铁基乙酸的合成步骤包括 ： 取 0.006 0.013mol 的乙酰基二茂铁、 0.08 0.12mol 的吗啉、 0.04 0.07mol 的硫磺和 0.0008 0.0012mol 的 Na2S， 混合均匀 后在 120 140回流反应 5 8h ； 反应完毕后冷却， 加入 8 12mL 乙醇和 22 25mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温至 120 。
15、140， 回流 3 4.5h ； 反应完毕后冷却， 用盐 酸调混合物 pH 值至 7 8， 过滤后调节滤液 pH 值为 1 2， 分离得到二茂铁基乙酸。 0009 所述 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑的制备步骤包括 ： 向干燥的反应容 器中加入A mol羧酸， B mol对称二氨基硫脲和C mol五氯化磷， 其中A ： B ： C(11.2) ： 1 ： (1 1.2)， 室温下研磨至原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶 液， 至得到的混合液的 pH 值呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得 3- 取代 -4- 氨 基 -5-。
16、 巯基 -1,2,4- 氮三唑。 0010 所述步骤 2) 中的微波照射为 350 400W 下每隔 30s 照射一次。 说 明 书 CN 104231004 A 4 2/10 页 5 0011 所述步骤 2) 微波反应结束后冷至室温。 0012 所述步骤 2) 中用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 值为 7。 0013 所述步骤 2) 中分离为， 将反应体系静置后过滤、 水洗、 干燥再重结晶。 0014 所述步骤 2) 重结晶所用溶剂为 80的乙醇水溶液或 DMF 和无水乙醇按体积比为 (2 5):1 的混合液。 0015 所述制备的 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.。
17、4-b-1,3,4- 噻二唑 的结构式为 ： 0016 0017 其中 R 基包括 -H、 芳基或 C1 C10 烷基。 0018 所述的取代基 R 基包括苯基、 对甲基苯基、 邻甲基苯基、 3- 甲基苯基、 对甲氧基苯 基、 间甲氧基苯基、 4- 氟苯基、 2- 氟苯基、 对氨基苯基、 间氨基苯基、 邻氨基苯基、 邻氯苯基、 2,4- 二氯苯基、 4- 硝基苯基、 3,5- 二硝基苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 间溴苯基、 4- 羟基苯 基、 -H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、 正己基、 庚基、 辛基、 壬基、 苯氧亚甲基、 4- 氯苯氧亚甲基、 2- 氯苯氧亚甲。
18、基、 2,4- 二氯苯氧亚甲基、 3， 5- 二氯苯氧亚甲基、 4- 氟苯 氧亚甲基、 4- 溴苯氧亚甲基、 4- 碘苯氧亚甲基、 4- 甲氧基苯氧亚甲基、 2- 硝基苯氧亚甲基、 - 萘氧亚甲基或 - 萘氧亚甲基。 0019 与现有技术相比， 本发明的有益效果在于 ： 0020 本发明以二茂铁基乙酸、 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 三唑原料， 以毒 性小且可回收的对甲基苯磺酸为催化剂， 毒性小且廉价易得的 DMF 为溶剂， 成本低的重 结晶溶剂， 采用微波法制备出一系列的 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4-噻二唑。 。
19、本发明用微波法合成了一系列尚未见文献报道的含二茂铁基的均 三唑并噻二唑类化合物， 反应时间 3 5min， 效率极高， 产率达到 86。本发明方法操作简 单， 反应时间短， 反应条件温和， 设备要求低， 且后处理简单， 绿色、 经济、 高效、 产率高、 毒性 小。 具体实施方式 0021 本发明以二茂铁基乙酸、 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 三唑原料， 对甲基 苯磺酸为催化剂， DMF 为溶剂， 采用微波法制备出一系列的 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲 基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑。其反应方程式如式 (1) 所示。 0022 说 明 。
20、书 CN 104231004 A 5 3/10 页 6 0023 其中 Fc 为 0024 取代基-R基包括-H、 芳基或C1C10烷基， 具体包括苯基、 4-氯苯基、 2,4-二氯苯 基、 对硝基苯基、 3,5- 二硝基苯基、 4- 氟苯基、 2- 氟苯基、 邻氯苯基、 对溴苯基、 邻溴苯基、 间 溴苯基、 对甲基苯基、 邻甲基苯基、 间甲基苯基、 对氨基苯基、 间氨基苯基、 邻氨基苯基、 对甲 氧基苯基、 间甲氧基苯基、 2,4- 二氯苯氧亚甲基、 3， 5- 二氯苯氧亚甲基、 苯氧亚甲基、 4- 氟 苯氧亚甲基、 4- 溴苯氧亚甲基、 4- 碘苯氧亚甲基、 4- 甲氧基苯氧亚甲基、 2-。
21、 氯苯氧亚甲基、 2- 硝基苯氧亚甲基、 -H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、 正己基、 庚基、 辛基、 壬 基、 - 萘氧亚甲基、 - 萘氧亚甲基。 0025 本发明具体制备步骤是 ： 0026 1)于干燥的反应容器中加入A mmol二茂铁基乙酸， B mmol3-取代-4-氨基-5-巯 基-1,2,4-三唑， C mmol对甲基苯磺酸和D mL的DMF， 搅拌使其溶解， 其中A ： B ： C ： D(1 1.2) ： 1:(0.1 0.15) ： (4 7) ； 0027 2)350 400W 微波下每隔 30s 照射一次进行反应， 反应 3 5min 后冷却至。
22、室温， 用碱性溶液碳酸钾和氢氧化钾调反应体系为中性， 静置后过滤、 水洗、 干燥， 即得粗产品， 再 用80的乙醇水溶液， 或DMF和无水乙醇按体积比为(25):1的混合液， 对粗产品进行重 结晶， 即得 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑。 0028 其中， 二茂铁基乙酸的制备步骤为 ： 向配有机械搅拌器和球形冷凝管的 500mL 三 口烧瓶中加入 0.006 0.013mol 乙酰基二茂铁， 0.08 0.12mol 吗啉， 0.04 0.07mol 硫 磺和 0.0008 0.0012mol 的 Na2S 9H2O， 油浴升温至 。
23、120 140， 回流 5 8h， TLC 监测。 反应完毕， 将混合物冷却至室温， 再向其中加入 8 12mL 乙醇和 22 25mL 的 2mol/L 氢氧 化钠水溶液， 搅拌升温至 120 140 ( 同之前的油浴温度 )， 回流 3 4.5h， TLC 监测。反 应完毕， 冷却， 用盐酸调 pH 值至 7 8 之间， 过滤除杂， 再将滤液用盐酸调 pH 值为 1 2， 放 置过夜， 过滤， 水洗， 得棕黄色固体， 即二茂铁基乙酸。 0029 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑的制备步骤包括 ： 向干燥的反应容器 中加入 A mol 羧酸， B mol 对称二。
24、氨基硫脲和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C (1 1.2) ： 1 ： (1 1.2)， 室温下研磨至原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶 液， 至得到的混合液的 pH 值呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得 3- 取代 -4- 氨 基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑。 0030 下面将结合本发明较佳的实施例对本发明做进一步详细说明。 说 明 书 CN 104231004 A 6 4/10 页 7 0031 实施例 1 0032 一、 制备二茂铁基乙酸和 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑 0033 二茂。
25、铁基乙酸的制备 ： 向配有机械搅拌器和球形冷凝管的 500mL 三口烧瓶中加入 0.01mol 乙酰基二茂铁， 0.1mol 吗啉， 0.05mol 硫磺和 0.001mol 的 Na2S9H2O， 油浴升温至 128， 回流7h， TLC监测。 反应完毕， 将混合物冷却至室温， 再向其中加入10mL乙醇和25mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温， 回流 4h， TLC 监测。反应完毕， 冷却， 用盐酸调 pH 值 至 7 8 之间， 过滤除杂， 再将滤液用盐酸调 pH 值为 1， 放置过夜， 过滤， 水洗， 得棕黄色固 体， 即二茂铁基乙酸， 产率为 79， 熔点为 137 1。
26、39。 0034 3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-氮三唑的制备 ： 向干燥的反应容器中加入A mol 的苯甲酸， B mol 对称二氨基硫脲和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C 1 ： 1 ： 1， 室温下研磨至 原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶液， 至得到的混合液的 pH 值 呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-氮三唑。 0035 二、 制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑 0036 1) 取二茂铁基乙酸 1mmol 和 。
27、3- 苯基 -4- 氨基 -3- 巯基 -1,2,4- 氮三唑 1mmol， 加 入到干燥的 250mL 单口烧瓶中， 然后加入对甲基苯磺酸 0.1mmol， 再向其中加入 5mL 的 DMF， 玻璃棒搅拌使其溶解。 0037 2) 将圆底烧瓶置于微波反应釜中， 350W 下每隔 30s 照射一次， 照射时长为 3min。 照射完毕， 冷却。 0038 3) 将其倒入盛有碎冰的烧杯中， 用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 7， 放置过夜， 过滤， 水洗， 干燥， 即得 3- 苯基 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑粗产 品， 使用溶剂为 DMF 和无水乙醇。
28、按体积比为 2:1 的混合溶剂， 对粗产品进行重结晶， 即得棕 色固体， 产率为 81， 熔点为 243 244。 0039 IR(KBr)(cm-1):3094,2946,1606,488,690 ； 1H NMR:7.40-8.30(m,5H ,Ar-H),4.15(s,5H,C5H5),4.20(s,2H,C5H4),4.25(s,2H,C5H4),2.21(s,2H,CH2) ； 13C NMR:150.1,162.0,168.6(C- 均 三 唑 并 噻 二 唑 环 ),120.3,130.0,136.0( 茂 环 -C),126.5,130.0,131.0( 苯 环 -C),32.。
29、5(CH2)。 元 素 分 析 C20H16N4SFe，理 论 值 ( ):C,60.00 ； H,4.00 ； N,14.00。实验值 :C,60.21 ； H,4.19 ； N,14。 0040 实施例 2 0041 一、 制备二茂铁基乙酸和 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑 0042 二茂铁基乙酸的制备 ： 向配有机械搅拌器和球形冷凝管的 500mL 三口烧瓶中加入 0.006mol 乙酰基二茂铁， 0.09mol 吗啉， 0.04mol 硫磺和 0.0009mol 的 Na2S9H2O， 油浴升 温至 140， 回流 5h， TLC 监测。反应完毕， 将混。
30、合物冷却至室温， 再向其中加入 8mL 乙醇和 24mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温， 回流 4.5h， TLC 监测。反应完毕， 冷却， 用盐酸 调 pH 值至 7 8 之间， 过滤除杂， 再将滤液用盐酸调 pH 值为 2， 放置过夜， 过滤， 水洗， 得棕 黄色固体， 即二茂铁基乙酸。 0043 3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-氮三唑的制备 ： 向干燥的反应容器中加入A mol 的 4- 硝基苯甲酸， B mol 对称二氨基硫脲和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C 1.1 ： 1 ： 1.2， 室 温下研磨至原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 。
31、再向粗产物中加入碱性溶液， 至得到的混合 液的pH值呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得3-(4-硝基苯基)-4-氨基-5-巯 说 明 书 CN 104231004 A 7 5/10 页 8 基 -1,2,4- 氮三唑。 0044 二、 制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑 0045 1) 称取二茂铁基乙酸 1.1mmol 和 3-(4- 硝基苯基 )-4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 三 唑 1mmol， 加入到干燥的 250mL 单口烧瓶中， 然后加入对甲基苯磺酸 0.11mmol， 再向其中加 入 4mL。
32、 的 DMF， 玻璃棒搅拌使其溶解。 0046 2) 将圆底烧瓶置于微波反应釜中， 400W 下每隔 30s 照射一次， 照射时长为 4min。 照射完毕， 冷却。 0047 3) 将其倒入盛有碎冰的烧杯中， 用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 7， 放置过夜， 过滤， 水洗， 干燥， 即得 3-(4- 硝基苯基 )-6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻 二唑粗产品， 使用溶剂为 DMF 和无水乙醇按体积比为 3:1 的混合溶剂， 对粗产品进行重结 晶， 即得棕色固体， 产率为 84， 熔点为 256 257。 0048 IR(KBr)(cm-1):3090,29。
33、32,1600,493,695 ； 1H NMR:8.00-8.30(m,4H ,Ar-H),4.15(s,5H,C5H5),4.18(s,2H,C5H4),4.25(s,2H,C5H4),2.20(s,2H,CH2) ； 13C NMR:151.5,160.0,167.8(C- 均 三 唑 并 噻 二 唑 环 ),121.5,131.5,136.0( 茂 环 -C),124.5,127.0,136.8,148.0( 苯环 -C),32.0(CH2)。元素分析 C20H15N5O2SFe， 理论值 ( ):C,53.93 ； H,3.37 ； N,15.73。实验值 :C,53.73 ； H,。
34、3.51 ； N,15.91。 0049 实施例 3 0050 一、 制备二茂铁基乙酸和 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑 0051 二茂铁基乙酸的制备 ： 向配有机械搅拌器和球形冷凝管的 500mL 三口烧瓶中加入 0.008mol 乙酰基二茂铁， 0.12mol 吗啉， 0.06mol 硫磺和 0.0008mol 的 Na2S 9H2O， 油浴升温 至 120， 回流 6h， TLC 监测。反应完毕， 将混合物冷却至室温， 再向其中加入 11mL 乙醇和 23mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温， 回流 3.5h， TLC 监测。反应完毕， 冷却。
35、， 用盐酸 调 pH 值至 7 8 之间， 过滤除杂， 再将滤液用盐酸调 pH 值为 1， 放置过夜， 过滤， 水洗， 得棕 黄色固体， 即二茂铁基乙酸。 0052 3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-氮三唑的制备 ： 向干燥的反应容器中加入A mol 的 4- 氯苯甲酸， B mol 对称二氨基硫脲和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C 1.2 ： 1 ： 1.1， 室 温下研磨至原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶液， 至得到的混合 液的 pH 值呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得 3-(4- 氯苯基 )-4- 氨基 -5- 巯 。
36、基 -1,2,4- 氮三唑。 0053 二、 制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑 0054 1) 称取二茂铁基乙酸 1.2mmol 和 3-(4- 氯苯基 )-4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 三唑 1mmol， 加入到干燥的 250mL 单口烧瓶中， 然后加入对甲基苯磺酸 0.12mmol， 再向其中加入 6mL 的 DMF， 玻璃棒搅拌使其溶解。 0055 2) 将圆底烧瓶置于微波反应釜中， 380W 下每隔 30s 照射一次， 照射时长为 3min。 照射完毕， 冷却。 0056 3) 将其倒入盛有碎冰的烧杯中， 用。
37、碳酸钾和氢氧化钾调 pH 7， 放置过夜， 过滤， 水洗， 干燥， 即得 3-(4- 氯苯基 )-6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二 唑粗产品， 使用溶剂为 DMF 和无水乙醇按体积比为 5:1 的混合溶剂， 对粗产品进行重结晶， 即得棕色固体， 产率为 85， 熔点为 249。 说 明 书 CN 104231004 A 8 6/10 页 9 0057 IR(KBr)(cm-1):3096,2910,1605,486,680 ； 1H NMR:7.58-8.10(m,4H ,Ar-H),4.15(s,5H,C5H5),4.20(s,2H,C5H4),4。
38、.25(s,2H,C5H4),2.18(s,2H,CH2) ； 13C NMR:151.6,162.0,167.5(C- 均 三 唑 并 噻 二 唑 环 ),121.0,131.5,136.0( 茂 环 -C),128.8,129.0,129.1,134.5( 苯环 -C),32.0(CH2)。元素分析 C20H15N4FeSCl， 理论值 ( ):C,55.24 ； H,3.45 ； N,12.89。实验值 :C,55.05 ； H,3.28 ； N,13.04。 0058 实施例 4 0059 一、 制备二茂铁基乙酸和 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑 006。
39、0 二茂铁基乙酸的制备 ： 向配有机械搅拌器和球形冷凝管的 500mL 三口烧瓶中加入 0.013mol 乙酰基二茂铁， 0.11mol 吗啉， 0.07mol 硫磺和 0.0011mol 的 Na2S9H2O， 油浴升 温至 130， 回流 8h， TLC 监测。反应完毕， 将混合物冷却至室温， 再向其中加入 9mL 乙醇和 22mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温， 回流 3h， TLC 监测。反应完毕， 冷却， 用盐酸调 pH 值至 7 8 之间， 过滤除杂， 再将滤液用盐酸调 pH 值为 1， 放置过夜， 过滤， 水洗， 得棕黄 色固体， 即二茂铁基乙酸。 0061 3-。
40、取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-氮三唑的制备 ： 向干燥的反应容器中加入A mol 的 2,4- 二氯苯甲酸， B mol 对称二氨基硫脲和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C 1.1 ： 1 ： 1.1， 室温下研磨至原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶液， 至得到的 混合液的 pH 值呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得 3-(2,4- 二氯苯基 )-4- 氨 基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑。 0062 二、 制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑 0063 1)。
41、称取二茂铁基乙酸1.2mmol和3-(2,4-二氯苯基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三 唑 1mmol， 加入到干燥的 250mL 单口烧瓶中， 然后加入对甲基苯磺酸 0.12mmol， 再向其中加 入 7mL 的 DMF， 玻璃棒搅拌使其溶解。 0064 2) 将圆底烧瓶置于微波反应釜中， 370W 下每隔 30s 照射一次， 照射时长为 4min。 照射完毕， 冷却。 0065 3) 将其倒入盛有碎冰的烧杯中， 用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 7， 放置过 夜， 过滤， 水洗， 干燥， 即得 3-(2,4- 二氯苯基 )-6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,。
42、4-噻二唑粗产品， 使用溶剂为DMF和无水乙醇按体积比为4:1的混合溶剂， 对 粗产品进行重结晶， 即得棕色固体， 产率为 82， 熔点为 269 271。 0066 IR(KBr)(cm-1):3100,2944,1606,485,690 ； 1H NMR:7.70-8.02(m,3H, Ar-H),4.15(s,5H,C5H5),4.20(s,2H,C5H4),4.28(s,2H,C5H4),2.18(s,2H,CH2) ； 13C NMR:151.2,161.5,167.5(C- 均三唑并噻二唑环 ),121.4,130.5,136.5( 茂环 -C),127.6, 130.4,131.。
43、0,133.5,136.8,135.8( 苯环 -C),32.5(CH2)。元素分析 C20H14N4FeSCl2， 理论值 ( ):C,51.17 ； H,2.99 ； N,11.94。实验值 :C,51.31 ； H,3.12 ； N,12.08。 0067 实施例 5 0068 一、 制备二茂铁基乙酸和 3- 取代 -4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 氮三唑 0069 二茂铁基乙酸的制备 ： 向配有机械搅拌器和球形冷凝管的 500mL 三口烧瓶中加入 0.012mol 乙酰基二茂铁， 0.08mol 吗啉， 0.05mol 硫磺和 0.0012mol 的 Na2S 9H2O， 油。
44、浴升温 至 135， 回流 6.5h， TLC 监测。反应完毕， 将混合物冷却至室温， 再向其中加入 12mL 乙醇 和 25mL 的 2mol/L 氢氧化钠水溶液， 搅拌升温， 回流 4h， TLC 监测。反应完毕， 冷却， 用盐酸 说 明 书 CN 104231004 A 9 7/10 页 10 调 pH 值至 7 8 之间， 过滤除杂， 再将滤液用盐酸调 pH 值为 1， 放置过夜， 过滤， 水洗， 得棕 黄色固体， 即二茂铁基乙酸。 0070 3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-氮三唑的制备 ： 向干燥的反应容器中加入A mol 的 3- 甲基苯甲酸， B mol 对称二氨基硫脲。
45、和 C mol 五氯化磷， 其中 A ： B ： C 1.2 ： 1 ： 1.2， 室 温下研磨至原料完全反应， 静置后得到粗产物 ； 再向粗产物中加入碱性溶液， 至得到的混合 液的pH值呈中性， 然后将混合液抽滤， 将滤饼重结晶， 即得3-(3-甲基苯基)-4-氨基-5-巯 基 -1,2,4- 氮三唑。 0071 二、 制备 3- 取代 -6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻二唑 0072 1) 称取二茂铁基乙酸 1.1mmol 和 3-(3- 甲基苯基 )-4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 三 唑 1mmol， 加入到干燥的 250mL 单口烧。
46、瓶中， 然后加入对甲基苯磺酸 0.14mmol， 再向其中加 入 5mL 的 DMF， 玻璃棒搅拌使其溶解。 0073 2)将圆底烧瓶置于微波反应釜中， 360W下每隔30s照射一次， 照射时长为3.5min。 照射完毕， 冷却。 0074 3) 将其倒入盛有碎冰的烧杯中， 用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 7， 放置过夜， 过滤， 水洗， 干燥， 即得 3-(3- 甲基苯基 )-6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻 二唑粗产品， 使用溶剂为 DMF 和无水乙醇按体积比为 2:1 的混合溶剂， 对粗产品进行重结 晶， 即得棕色固体， 产率为 85， 熔点为 19。
47、5 196。 0075 IR(KBr)(cm-1):3090,2968,2920,1600,485,690 ； 1H NMR:7.20-8.10(m,4 H,Ar-H),4.15(s,5H,C5H5),4.18(s,2H,C5H4),4.20(s,2H,C5H4),2.20(s,2H,CH2) ； 13C NMR:151.2,162.0,167.5(C-均三唑并噻二唑环),121.2,130.5,136.0(茂环-C),124.8,12 9.0,129.3,130.5,131.4,137.5( 苯环 -C),32.0(CH2),21.5(CH3)。元素分析 C21H18N4SFe， 理 论值 。
48、( ):C,60.87 ； H,4.35 ； N,13.53。实验值 :C,60.76 ； H,4.23 ； N,13.71。 0076 实施例 6 0077 1) 称取二茂铁基乙酸 1.2mmol 和 3-(4- 羟基苯基 )-4- 氨基 -5- 巯基 -1,2,4- 三 唑 1mmol， 加入到干燥的 250mL 单口烧瓶中， 然后加入对甲基苯磺酸 0.15mmol， 再向其中加 入 7mL 的 DMF， 玻璃棒搅拌使其溶解。 0078 2)将圆底烧瓶置于微波反应釜中， 390W下每隔30s照射一次， 照射时长为4.5min。 照射完毕， 冷却。 0079 3) 将其倒入盛有碎冰的烧杯中， 用碳酸钾和氢氧化钾调 pH 7， 放置过夜， 过滤， 水洗， 干燥， 即得 3-(4- 羟基苯基 )-6- 二茂铁基亚甲基 -1,2,4- 三唑并 3.4-b-1,3,4- 噻 二唑粗产品， 使用溶剂为 DMF 和无水乙醇按体积比为 3:1 的混合溶剂， 对粗产品进行重结 晶， 。