用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103965195 A (43)申请公布日 2014.08.06 C N 1 0 3 9 6 5 1 9 5 A (21)申请号 201310042505.X (22)申请日 2013.02.01 C07D 487/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请。

2、人中国科学院广州生物医药与健康研 究院 地址 510663 广东省广州市广州科学城开源 大道190号 (72)发明人丁克 高明山 冯玉冰 李伟华 (74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人郑彤 万志香 (54) 发明名称 用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物 及其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种具有式（）结构特征的用 于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其 药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子， 该类化合物可以有效抑制盘状结构域受体的活 性，并可应用于制备预防和治疗炎症，肝纤维化， 肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化的 药物。 (51)I。

3、nt.Cl. 权利要求书2页 说明书21页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书21页 (10)申请公布号 CN 103965195 A CN 103965195 A 1/2页 2 1.具有式（）结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上 可接受的盐或立体异构体或其前药分子： R 1 任选自： 1）H； 2）卤素； 3）C 1 C 5 烷基； R 2 任选自： 1）H； 2）卤素； 3）C 1 C 5 烷基； 4）C 1 C 5 含氟烷基； 5）C 1 C 5 烷氧基； R 3 ，R 4 任选自： 1）H； 2）C1C3烷基； 3。

4、）C3C6环烷基； 或R 3 和R 4 通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。 2.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上 可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述R 1 选自： 1）H； 2）甲基，乙基； 3）Cl。 3.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上 可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述R 2 选自： 1）H； 2）Cl； 3）三氟甲基； 4）甲基； 5）甲氧基。 4.根据权利要求1-3任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者 其药学上可接受的盐或立体异构体。

5、或其前药分子，其特征在于，其中NR 3 R 4 基团选自： 权 利 要 求 书CN 103965195 A 2/2页 3 5.根据权利要求1所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学上 可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自： 4-甲基-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑 1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺、 4-乙基-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑 1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4氯-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯。

6、基）-3-(吡唑1,5-a 嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧 啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代 乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧 啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺（7-4144）、 4-甲基-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基）-5-（三 氟甲基）苯基）苯甲酰胺、 N-(3-氯-5-（4-甲基哌嗪-。

7、1-取代）甲基）苯基)-4-甲基-3-(吡唑1,5-a嘧 啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 4-甲基-N-（3-（哌嗪-1-取代甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基) 苯甲酰胺、 4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰 胺、4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基) 苯甲酰胺、 4-甲基-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基）苯 基）苯甲酰胺、 4-甲基-N-（3-（二甲氨基甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基)苯 甲酰胺。

8、、 4-甲基-N-（3-甲基-5-（甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-3-（吡唑1，5-a嘧 啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺、 N-（3-甲氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-4-甲基-3-吡唑1，5-a 嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺。 6.权利要求1-5任一项所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学 上可接受的盐或其前药分子在制备预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤 瘢痕或动脉粥样硬化的药物中的应用。 7.一种用于预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬 化的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的用于盘状结构域。

9、受体小分 子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子以及药学上可接受的载体或赋形 剂。 权 利 要 求 书CN 103965195 A 1/21页 4 用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物及其应用 技术领域 0001 本发明属于化学医药领域，特别是涉及一种用于盘状结构域受体小分子抑制剂的 化合物及其应用。 背景技术 0002 盘状结构域受体（discoidin domain receptors，DDRs）是跨膜受体酪氨酸蛋白激 酶的一个亚家族，包括DDR1和DDR2两个亚型，在酪氨酸激酶区域，这两个亚型有89%的同 源性。盘状结构域受体与其它受体酪氨酸激酶在结构上有显著的不同，在其细胞。

10、外有两个 盘状结构。DDR1主要在肺、肾、结肠和脑的上皮细胞中表达，而DDR2主要在肾、皮肤、肺、心 脏和结缔组织的纤维原细胞、成肌纤维细胞、平滑肌细胞等间质细胞中表达。很多证据表明 盘状结构域受体的异常表达与多种疾病进程相关，如炎症，肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、 皮肤瘢痕和动脉粥样硬化。 0003 炎症的发生与盘状结构域受体有关。在免疫细胞中，发现有DDR1 （FASEBJ.2001,15,2724-2747.）表达。用脂多糖或白介素-1刺激单核细胞和中性粒细 胞，都有DDR1a和DDR1b表达。向白血病细胞中转染DD1b，会引起MIP1-，MCP-1等细胞因 子的表达上调。进行小鼠炎症模。

11、型研究发现，老年鼠的膝关节中DDR2和MMP13表达上调。 在风湿性关节炎的大鼠模型研究中，发现其滑膜细胞中DDR2表达上调。 0004 对多种人体组织中DDRs的表达进行分析，结果显示成人的肾中DDRs的mRNA的表 达水平很高。为研究DDRs在肾病中的作用，将肾大部切除引起纤维化，研究显示DDR1表达 上调（Oncogene.1995,10,609-618.）。在DDR1敲除的小鼠实验中，使用血管紧张素和一 氧化氮合成酶抑制剂，可以引起高血压，但与对照组比较，其纤维化和炎症反应很少，这些 数据表明DDR1在肾的纤维化过程中起关键的作用。 0005 当用各种有毒试剂引起肝组织损伤时，肝星形细。

12、胞从静止转向活化状态，细胞转 化为高度增殖性的成肌纤维细胞，并分泌大量的I型胶原。进一步的研究显示星形细胞中 的DDR2表达上调（Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.2004,1,98-105.），并且DDR2 表达的激增是在胶原合成增加之前，表明DDR2是在维持了肝细胞的纤维化。一个相关的研 究发现DDR2不仅在肝的间质细胞中表达上调，而且在上皮细胞中高度表达，表明DDR2有广 泛的肝组织破坏功能。 0006 在自发性肺纤维化的病人中，DDR1的表达水平偏高，并且DDR1b只在疾病发展过 程中表达。将胶原或使DDR1活化的抗体加到肺泡细胞中，可以增强细胞。

13、因子MCP-1的表达 （Am.J.Respir.Crit.Care.Med.2006,174,420-427.），显示DDR1与肺纤维化的紧密相关。 0007 皮肤瘢痕疙瘩是由胶原基质的过多沉积而形成。大鼠皮肤移植实验中，在胎儿 期时，皮肤修复过程中DDR1表达上调，并且不形成瘢痕。然而在胎儿期后面的阶段中， DDR1的表达下调了，瘢痕也同时会形成（Plast.Reconstr.Surg.2001,107,769-776.）。 在基因敲除的小鼠实验中，DDR2在皮肤修复过程中的作用与DDR1同等重要（EMBO Rep.2001,2,446-452.）。 说 明 书CN 103965195 A 。

14、2/21页 5 0008 当血管受伤时，其胶原组织会重构。高胆固醇饮食的非人类灵长类动物的动脉 粥样硬化组织中，纤维帽中的平滑肌细胞高表达DDRs。在DDR1缺乏的小鼠中胶原积累 远没有野生型的小鼠严重。同时，基因敲除的小鼠平滑肌细胞的增值，迁移和MMP2产出 比野生型的动物要少（Am.J.Pathol.2004,164,1575-1585.）。反之，DDR1或DDR2的过度 表达引起MMP1和MMP2的表达。另外，体外拉长血管平滑肌细胞可以导致DDR2表达上调 （Hypertension.2005,46,614-621）。 0009 综上所述，盘状结构域受体的异常表达与多种疾病相关。因此盘状。

15、结构域受体是 潜在的药物靶点，发展盘状结构域受体小分子抑制剂可以在炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺 纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化等疾病的治疗领域发挥作用。而事实上，目前临床上还没 有盘状结构域受体抑制剂用于上述疾病的治疗。因此，开发盘状结构域受体小分子抑制剂 用于治疗上述疾病，具有重大的意义。 发明内容 0010 基于此，本发明的目的是提供一种用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物。 0011 具体的技术方案如下： 0012 具有式（）结构特征的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其药学 上可接受的盐或立体异构体或其前药分子： 0013 0014 R 1 任选自： 0015 1）H； 00。

16、16 2）卤素； 0017 3）C 1 C 5 烷基； 0018 R 2 任选自： 0019 1）H； 0020 2）卤素； 0021 3）C 1 C 5 烷基； 0022 4）C 1 C 5 含氟烷基； 0023 5）C 1 C 5 烷氧基； 0024 R 3 ，R 4 任选自： 0025 1）H； 0026 2）C1C3烷基； 0027 3）C3C6环烷基； 0028 或R 3 和R 4 通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。 0029 在其中一些实施例中，所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其 说 明 书CN 103965195 A 3/21页 6 药学上。

17、可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中所述R 1 选自： 0030 1）H； 0031 2）甲基，乙基； 0032 3）Cl。 0033 在其中一些实施例中，所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其 药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中所述R 2 选自： 0034 1）H； 0035 2）Cl； 0036 3）三氟甲基； 0037 4）甲基； 0038 5）甲氧基。 0039 在其中一些实施例中，所述的用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或者其 药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其中所述NR 3 R 4 基团选自： 0040 0041 在其中一些实施例中，所述用。

18、于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物选自： 0042 4-甲基-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑 1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺、 0043 4-乙基-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑 1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 0044 4氯-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑 1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 0045 N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a 嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰。

19、胺、 0046 4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取 代乙炔基)苯甲酰胺、 0047 4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a 嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺（7-4144）、 0048 4-甲基-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲 基）-5-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺、 0049 N-(3-氯-5-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基)-4-甲基-3-(吡唑1,5-a 嘧啶-6-取代乙炔基)苯甲酰胺、 0050 4-甲基-N-（3-（哌嗪-1-取代甲基。

20、）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙 炔基)苯甲酰胺、 0051 4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基)苯 甲酰胺、4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔 基)苯甲酰胺、 0052 4-甲基-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基） 说 明 书CN 103965195 A 4/21页 7 苯基）苯甲酰胺、 0053 4-甲基-N-（3-（二甲氨基甲基）苯基）-3-(吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基) 苯甲酰胺、 0054 4-甲基-N-（3-甲基-5-。

21、（甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-3-（吡唑1，5-a 嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺、 0055 N-（3-甲氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-4-甲基-3-吡唑1， 5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺。 0056 本发明的另一目的是提供上述化合物的应用。 0057 具体的技术方案如下： 0058 上述用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或其前 药分子在制备预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样硬化 的药物中的应用。 0059 本发明的另一目的是提供一种药物组合物。 0060 具体的技术方案如下： 0061 一种用于预防和治。

22、疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕或动脉粥样 硬化的药物组合物，包括上述用于盘状结构域受体小分子抑制剂的化合物或其药学上可接 受的盐或其前药分子以及药学上可接受的载体或赋形剂。 0062 本发明的优点是： 0063 本发明涉及具有式（）结构特征的小分子化合物，该类化合物可以有效抑制盘状 结构域受体的活性。并且，其对盘状结构域受体的抑制作用具有选择性，可以避免对其它靶 点作用导致的毒副作用。 具体实施方式 0064 本发明所述化学物中，当任何变量（例如R 1 、R 2 等）在任何组分中出现超过一次，则 其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种 。

23、组合使化合物稳定。 0065 本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪 烃基。例如，“C 1 -C 5 烷基“中”C 1 -C 5 “的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个 碳原子的基团。例如，“C 1 -C 5 烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异 丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包 括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。 0066 正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。 0067 除非另有定义，烷基、环烷。

24、基、取代基可为未被取代的或取代的，例如，（C 1 C 6 ）烷基 可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的 取代基取代。 0068 本发明包括式（）化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构 体。 0069 本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机或有机酸反应 形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴 说 明 书CN 103965195 A 5/21页 8 酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬 脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸。

25、、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、 苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二 磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。 0070 Berg等，“Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19”更详细描述了上 文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。 0071 除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示 的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合 物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所。

26、用的数目， 且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式（）的定义下允许有多取代基的化合物 上。 0072 方案 0073 如方案A中所示式（I）中化合物可以由3-碘-4-三氟甲基苯甲酸甲酯为起始原 料通过4步反应合成。 0074 方案A 0075 0076 服用方式 0077 根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受 体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、 0078 腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。 0079 药物代谢物及前药 0080 本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为 本。

27、申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求 中。 0081 以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范 围。 说 明 书CN 103965195 A 6/21页 9 0082 实施例1 0083 4-甲基-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑 1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4090） 0084 （4-Methyl-N-（3-（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl） phenyl）-3-（pyrazolo1,5-apy。

28、rimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0085 0086 步骤1.3-乙炔基-4-甲基-苯甲酸甲酯（Methyl3-ethynyl-4-methylbenzoate） 0087 0088 将3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（27.61g，100mmol）溶于乙酸乙酯（300mL）中，加入Pd （PPh 3 ） 2 Cl 2 （0.70g,1mmol）,CuI（0.19g,1mmol），和三乙胺（30.4g,300mmol）。氩气置换3次， 室温下搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析。得白色固体（20.9g，85.0%）。 将上述产物（19.7g，80mmol）溶于。

29、甲醇（300mL），搅拌下加入碳酸钾（16.6g，120mmol），室温 搅拌5min。将反应液倒入水中，滤除固体，柱层析。得白色固体（12.5g，90.0%）。 0089 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）7.93（d,J=1.2Hz,1H）,7.85 （dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H）,7.44（d,J=8.4Hz,1H）,4.49（s,1H）,3.84（s,3H）,2.44（s,3H）. 0090 LC-MS（ESI）:m/z175M+H + ;173M-H - . 0091 步骤2.4-甲基-3-（吡唑1，5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸甲酯 0092 （Me。

30、thyl4-methyl-3-（pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzoate） 0093 0094 将3-乙炔基-4-甲基-苯甲酸甲酯（10.45g，60mmol）溶于NMP（120mL），加入6-溴 说 明 书CN 103965195 A 7/21页 10 吡唑1，5-a嘧啶（11.88g，60mmol），N，N-二异丙基乙基胺（7.76g，180mmol），Pd（PPh 3 ） 2 Cl 2 （0.42g,0.6mmol）,CuI（0.12g,0.6mmol）,氩气置换3次。80搅拌过夜后，将反应 液导入H 2 O（1L）中，滤出固体，柱层析，得白。

31、色固体（14.0g，80.0%）。 0095 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）9.56（s,1H）,8.70（s,1H）,8.32（s,1H）,8.08 （s,1H）,7.89（d,J=7.6Hz,1H）,7.50（d,J=8.0Hz,1H）,6.82（s,1H）,3.86（s,3H）,2.56 （s,3H）. 0096 LC-MS（ESI）:m/z292M+H + . 0097 步骤3.4-甲基-3-（吡唑1，5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸 （4-Methyl-3-（py razolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzoic acid） 00。

32、98 0099 将4-甲基-3-（吡唑1，5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸甲酯（11.65g，40mmol） 溶于甲醇（120mL）中，加入NaOH（3.2g，80mmol），60下搅拌过夜。冷却至0，加入5%HCl 调节pH到4。滤出析出的固体，水洗，重结晶得到灰白色固体（10.1g，91.0%）。 0100 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）13.08（br s,1H）,9.57（s,1H）,8.71（s,1H）,8.32 （s,1H）,8.08（s,1H）,7.89（d,J=8.0Hz,1H）,7.49（d,J=8.0Hz,1H）,6.83（s,1H）,2.57 （s,。

33、3H）. 0101 LC-MS（ESI）:m/z278M+H + ;276M-H - . 0102 步骤4.4-甲基-N-（3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡 唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4090） 0103 （4-Methyl-N-（3-（4-methylpiperazin-1-yl）methyl）-5-（trifluoromethyl） phenyl）-3-（pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0104 0105 将4-甲基-3-（吡唑1，5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酸（0.。

34、28g，1mmol）悬浮 于CH 2 Cl 2 （3mL）中，加入3-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）-5-（三氟甲基）苯胺（0.273g， 1mmol），N，N-二异丙基乙基胺（0.39g，3mmol）和PyBOP（0.62g，1.2mmol），室温搅拌过夜。 CH 2 Cl 2 （5100mL）萃取，无水Na 2 SO 4 干燥，过滤，旋去溶剂。柱层析，重结晶，得白色固体 （0.21g，40.0%）。 0106 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.58（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.73 （d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.0Hz。

35、,1H）,8.21（d,J=6.4Hz,2H）,8.02（s,1H）,7.97 （dd,J=7.6,1.2Hz,1H）,7.55（d,J=8.4Hz, 1H）,7.36（s,1H）,6.85（d,J=2.0Hz,1H）,3.54 （s,2H）,2.59（s,3H）,2.40（br s,4H）,2.34（br s,4H）,2.15（s,3H）. 说 明 书CN 103965195 A 10 8/21页 11 0107 LC-MS（ESI）:m/z533M+H + ;531M-H - . 0108 实施例2 0109 4-甲基-N-（3-（吗啉甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑1,5-a嘧。

36、啶-6-取 代乙炔基）苯甲酰胺（7-4086） 0110 （4-Methyl-N-（3-（morpholinomethyl）-5-（trifluoromethyl） phenyl）-3-（pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0111 0112 合成方法如实施例1。 0113 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.59（s,1H）,9.59（dd,J=2.0,0.8Hz,1H）,8.73 （d,J=2.0Hz,1H）,8.35（d,J=2.4Hz,1H）,8.22（d,J=2.0Hz,1H）,8.20（s,1H）,8.04 （。

37、s,1H）,7.98（dd,J=8.0,1.6Hz,1H）,7.56（d,J=8.0Hz,1H）,7.38（s,1H）,6.85 （dd,J=2.0,0.4Hz,1H）,3.60（t,J=4.4Hz,4H）,3.56（s,2H）,2.60（s,3H）,2.40 （t,J=4.4Hz,4H）. 0114 LC-MS（ESI）:m/z520M+H + ;518M-H - . 0115 实施例3 0116 4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）-5-（三氟甲基）苯基）-3-（吡唑1,5-a 嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4144） 0117 （4-Methyl-N-（3-（piperidi。

38、n-1-ylmethyl）-5-（trifluoromethyl） phenyl）-3-（pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0118 0119 合成方法如实施例1。 0120 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.58（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.72 （d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.22（d,J=1.2Hz,1H）,8.19 （s,1H）,8.01（s,1H）,7.97（dd,J=8.0,1.6Hz,1H）,7.55（d,J=8.0Hz,1H）,7.3。

39、5 （s,1H）,6.85（d,J=2.0Hz,1H）,3.51（s,2H）,2.59（s,3H）,2.35（brs,4H）,1.52 （quint,J=4.2Hz,4H）,1.42-1.38（m,2H）. 0121 LC-MS（ESI）:m/z518M+H + ;516M-H - . 0122 实施例4 0123 4-甲基-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲 基）-5-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺（7-4088）（4-Methyl-3- 0124 （pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）-N-（3-（pyrrolidin-。

40、1-ylmethyl）-5 说 明 书CN 103965195 A 11 9/21页 12 -（trifluoromethyl）phenyl）benzamide） 0125 0126 合成方法如实施例1。 0127 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.58（s,1H）,9.58（s,1H）,8.72（s,1H）,8.34 （s,1H）,8.22（s,1H）,8.19（s,1H）,8.04（s,1H）,7.97（d,J=7.2Hz,1H）,7.55 （d,J=8.0Hz,1H）,7.36（s,1H）,6.85（s,1H）,3.67（s,2H）,2.59（s,3H）,2.47（。

41、br s,4H）,1.72（br s,4H）. 0128 LC-MS（ESI）:m/z504M+H + ;502M-H - . 0129 实施例5 0130 N-（3-氯-5-（4-甲基哌嗪-1-取代）甲基）苯基）-4-甲基-3-（吡唑1,5-a 嘧啶-6-取代乙炔基）苯甲酰胺（7-4112） 0131 （N-（3-chloro-5-（4-methylpipe razin-1-yl）methyl）phenyl）-4-methyl-3-（ pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0132 0133 合成方法如实施例1。 0134 1 H NMR。

42、（400MHz,DMSO-d 6 ）10.44（s,1H）,9.58（d,J=0.8Hz,1H）,8.72 （d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.18（s,1H）,7.95-7.92（m,2H）,7.66（s,1H）,7.53 （d,J=8.4Hz,1H）,7.07（s,1H）,6.84（d,J=1.6Hz,1H）,3.44（s,2H）,2.59（s,3H）,2.38 （br s,4H）,2.33（br s,4H）,2.15（s,3H）. 0135 LC-MS（ESI）:m/z499（100%）,501（32%）M+H + ;497（100%）,499（32%。

43、）M-H - . 0136 实施例6 0137 4-甲基-N-（3-（哌嗪-1-取代甲基）苯基）-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙 炔基）苯甲酰胺（7-4037） 0138 （4-Methyl-N-（3-（4-methylpiperazin-1-yl）methyl） phenyl）-3-（pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0139 0140 合成方法如实施例1。 说 明 书CN 103965195 A 12 10/21页 13 0141 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.29（s,1H）,9.58（d,J=1.。

44、2Hz,1H）,8.73 （d,J=1.6Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.19（s,1H）,7.96（d,J=8.0Hz,1H）,7.74-7.72 （m,2H）,7.53（d,J=8.0Hz,1H）,7.29（t,J=8.0Hz,1H）,7.03（d,J=7.6Hz,1H）,6.85 （d,J=1.6Hz,1H）,3.44（s,2H）,2.59（s,3H）,2.37（br s,4H）,2.33（br s,4H）,2.15 （s,3H）. 0142 LC-MS（ESI）:m/z465M+H + ;463M-H - . 0143 实施例7 0144 4-甲基-N-（3-（。

45、吗啉甲基）苯基）-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）苯 甲酰胺（7-4 059） 0145 （4-Methyl-N-（3-（morpholinomethyl）phenyl）-3-（pyrazolo1,5-a pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0146 0147 合成方法如实施例1。 0148 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.30（s,1H）,9.58（d,J=1.2Hz,1H）,8.73 （d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.0Hz,1H）,8.19（d,J=1.6Hz,1H）,7.96 （dd,J=7.6Hz,1.。

46、6Hz,1H）,7.74-7.72（m,2H）,7.53（d,J=8.4Hz,1H）,7.30 （t,J=8.4Hz,1H）,7.05（d,J=7.6Hz,1H）,6.85（d,J=1.6Hz,1H）,3.58（t,J=4.4Hz,4H）,3.45 （s,2H）,2.59（s,3H）,2.37（t,J=4.4Hz,4H）. 0149 LC-MS（ESI）:m/z452M+H + ;450M-H - . 0150 实施例8 0151 4-甲基-N-（3-（哌啶-1-取代甲基）苯基）-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙 炔基）苯甲酰胺（7-4062） 0152 （4-Methyl-N-（3-（p。

47、iperidin-1-ylmethyl）phenyl）-3-（pyrazolo1,5-a pyrimidin-6-ylethynyl）benzamide） 0153 0154 合成方法如实施例1。 0155 1 H NMR（400MHz,DMSO-d 6 ）10.28（s,1H）,9.58（dd,J=2.0Hz,0.8Hz,1H）,8.73 （d,J=2.0Hz,1H）,8.34（d,J=2.4Hz,1H）,8.19（d,J=1.6Hz,1H）,7.96 （dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H）,7.73-7.71（m,2H）,7.53（d,J=8.0Hz,1H）,7.28 （t,J=8.0。

48、Hz,1H）,7.03（d,J=7.6Hz,1H）,6.85（d,J=1.6Hz,1H）,3.41（s,2H）,2.59 （s,3H）,2.33（s,4H）,1.50（quint,J=5.2Hz,4H）,1.40-1.39（m,2H）. 说 明 书CN 103965195 A 13 11/21页 14 0156 LC-MS（ESI）:m/z450M+H + ;448M-H - . 0157 实施例9 0158 4-甲基-3-（吡唑1,5-a嘧啶-6-取代乙炔基）-N-（3-（吡咯烷-1-取代甲基） 苯基）苯甲酰胺（7-4138） 0159 （4-Methyl-3-（pyrazolo1,5-apyrimidin-6-ylethynyl）-N-（3-（pyrrolidin-1 -ylmethyl）phenyl）benzamide。